Влияние антибиотиков на микрофлору

1. Влияние антибиотиков на микрофлору: смотрим шире, чем ААД

Наталья Валерьевна Бакулина
д.м.н., профессор кафедры терапии и клинической
фармакологии
Северо-Западный государственный медицинский
университет им. И.И. Мечникова
Материал предназначен для медицинских работников

2. Вопросы к освещению

Кому и за что сказать «Спасибо»
От истории к сегодняшним реалиям
потребления
Антибиотики – друзья или враги?
Антибиотикоассоциированные поражения
печени (ААПП)
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея
(ААД)
Клостридиальная болезнь

3.

Александр Флеминг
Sir Alexander Fleming
1881—1955 гг..
В 1928 г. открыл пенициллин, разрушающий Staphylococcus aureus

4.

Нобелевская премия по физиологии или
медицине, 1945 г.
«За открытие пенициллина и его целебного воздействия при
различных инфекционных болезнях»
Александр Флеминг
Эрнст Борис Чейн
Хоуард Уолтер Флори

5.

Чем лечим?
-лактамы
макролиды
гликопептиды
оксазолидиноны
фторхинолоны
тетрациклины
нитроимидазолы
ко-тримоксазол
антимикотики
глицилциклины
аминогликозиды

6.

Количество новых антибиотиков
зарегистрированных в РФ
Имипенем/циластатин (Тиенам) 1985 г
Пиперациллин/тазобактам 1993 г.
Меропенем (Меронем) 1996 г.
Линезолид (Зивокс) 2000 г.
Эртапенем (Инванз) 2002 г.
Даптомицин (Кубицин) 2003 г.
Тигециклин (Тигацил) 2005 г.
Дорипенем (Дорипрекс) 2007 г.
Даптомицин (Зинфоро) 2014 г.
Тедизолид (Сивекстро) 2016 г.
Antibiotic Development May Not Be Bad Business for Drugmakers J Antimicrob
Chemother 2013

7. Производство антибиотиков в США

~50 Kg
1950’s
>
6
10
Tons
Сегодня
Селективное давление на микрофлору
Ross Davidson PhD FCCM D(ABMM) Director, Bacteriology Div of Infectious Diseases QE II Health Sciences Centre Dept’s of Medicine & Pathology
Associate Professor Dalhousie University, 22.10.2015

8. Ежедневное потребление антибиотиков амбулаторно в 20 европейских странах (средние данные 1999-2008 гг.)

max: Греция 34,6 DDD
min: Нидерланды 10,3 DDD
DDD - defined daily dose
на 1000 жителей
Data obtained from the ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption) project (now ESAC-Net)

9. Динамика использования антибиотиков в животноводстве Дания (средние данные 2000-2008 гг.)

(Data obtained from DANMAP 2008 http://www.danmap.org/).
тетрациклин
24 000 кг (в 2000 г.)
38 200 кг (в 2007 г)
Потребление антибиотиков
в год
30 206 кг в ветеринарии
1 662 кг среди людей
Hu Y, Yang X, Lu N, Zhu B. The abundance of antibiotic resistance genes in human guts has correlation to the consumption of antibiotics in animal. Gut
Microbes. 2014;5(2):245-249.

10. Соотношение времени между стартом нового АБ и резистентностью

?
NDM-1
KPCs
OXA
Trivedi K. K. Commonly Used Antibiotic Classes and Development of Resistance. 2014 the Alliance for the Prudent Use of Antibiotics (APUA) – 2014
Spellberg B, Bartlett JG, Gilbert DN. The future of antibiotics and resistance. N Engl J Med 368(4):299-302. -2013

11.

No ESСAPE (2009)
Побег невозможен (нет выхода)
Enterococcus spp.
Staphylococcus spp.
Klebsiella spp.
Acinetobacter spp.
Pseudomonas spp.
Enterobacter spp.
2004
BAD BUGS, NО DRUGS
2010
BAD BUGS, NEED DRUGS
2011
IDSA PUBLIC POLICY
Infectious Diseases Society of America

12.

ДЕКЛАРАЦИЯ
по борьбе с антимикробной
резистентностью
Действия:
Мониторинг резистентности и эпидемиологический надзор
Во всем мире должно быть прекращено применение
антибиотиков в качестве стимуляторов роста в
животноводстве
Рациональное применение АП является основным
мероприятием по снижению резистентности
принята на Всемирном Дне Резистентности
(16 сентября 2000 года, Торонто, Онтарио, Канада)

13. Меры по распространению АБ резистентности

• FDA обратилась к фармпроизводителям с
просьбой поддержать на добровольной
основе план по ограничению применения
антибиотиков
• 25 компаний прекратили маркировать
антибиотики, применяемые для лечения
человека, как подходящие для использования
при откорме мясного скота и птицы
Remedium 31.03.2014

14. Вопросы к освещению

Кому и за что сказать «Спасибо»
От истории к сегодняшним реалиям
потребления
Антибиотики – друзья или враги?
Антибиотикоассоциированные поражения
печени (ААПП)
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея
(ААД)
Клостридиальная болезнь

15. Человек – микроорганизм - антибиотик

• Инфекции в эволюции - фактор естественного отбора
• Изобретение антибиотиков - снижение смертности от инфекций и
увеличении продолжительности жизни
• Мишень действия АБ – микроорганизм: «хороший» или «плохой»
• АБ – мощное биологическое оружие, приводящее к серьезным
нарушениям биоценоза на микро- и макроэкологическом уровне
• Нет новых мишеней для АБ, проблема инноваций синтеза, растет
резистентность
Яковлев С.В, 2016 г.
Личный архив Захаровой Н.В.

16. Побочные действия антибиотиков

инсулинорезистентность
Гепатотоксичность
Идиосинкратические реакции
СД 2 тип
метаболический синдром
Дисбиоз
локусов
организма
параллельный
ущерб
ААД
Нежелательные
пробиотик
явления
C. difficileассоциированная
болезнь
Halmos T, Suba I. Orv Hetil. Physiological patterns of intestinal microbiota. The role of dysbacteriosis in obesity, insulin resistance, diabetes and metabolic
syndrome 2016 Jan 3; 157(1):13-22.
Björnsson ES. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(2):224.
Abeles SR,. Microbial diversity in individuals and their household contacts following typical antibiotic courses. Microbiome. 2016 Jul 30;4(1):39

17. Вопросы к освещению

Кому и за что сказать «Спасибо»
От истории к сегодняшним реалиям
потребления
Антибиотики – друзья или враги?
Антибиотикоассоциированные поражения
печени (ААПП)
«Параллельный» ущерб
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея
(ААД)
Клостридиальная болезнь

18. Топ-10 в лекарственно-индуцированном поражении печени проспективное наблюдение n=899 DILIN

терапевтические классы
МНН препарата
Chalasani N, Bonkovsky H, Fontana R, et al. Features and Outcomes of 899 Patients with Drug-induced Liver Injury: The DILIN Prospective Study.
Gastroenterology. 2015;148(7):1340-1352.e7

19. Топ-5 в лекарственно-индуцированном поражении печени реальная клиническая практика

Вопросы к освещению
Кому и за что сказать «Спасибо»
От истории к сегодняшним реалиям потребления
Антибиотики – друзья или враги?
Антибиотикоассоциированные поражения печени
(ААПП)
«Параллельный» ущерб
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД)
Клостридиальная болезнь

20. №1 в лекарственно-индуцированном поражении печени – амоксициллин/клавуланат (реальная клиническая практика)

Побочные действия АМП
ИЗМЕНЕНИЕ БИОЦЕНОЗА, РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
АБ
Микробиом
экосистема
человека
Параллельный
ущерб:
формирование
резистентности
бактерий
Дисбиозы локусов
окружающей
стреды
Макробиом
Дисбиозы
локусов
организма
АБ
АБ
Горизонтальный
перенос генов
резистентности
Захарова, Н.В., Симаненков В.И. Эффективность и безопасность пробиотической терапии // Врач. – Том 1. - 2014. – С.813.

21. Вопросы к освещению

Параллельный ущерб
формирование резистентности микробиоты
Обследованы 32 здоровые женщины 21-22 года
японки на европейской диете не получавшие АБ в течение месяца
Выводы: у каждого обследованного выявлено 7-17 генов резистентности к АБ
OHASHI Y., FUJISAWA T. Detection of antibiotic resistance genes in the feces of young adult Japanese. Biosci Microbiota Food Health. 2017;
36(4): 151–154.

22.

75%
противомикробных средств в
мире назначаются
нерационально
WHO 1996-2004
Action Programme on Essential Drug

23. Параллельный ущерб формирование резистентности микробиоты

Пациентка Л., 36 лет
ОНМК (атеротромбоз)
Атеросклероз сосудов шеи, г/м,
Планируется реконструктивная
сосудистая операция
Информированное согласие пациентки на обсуждение истории болезни в профессиональном сообществе получено

24.

Пациентка Л., 36 лет
Лихорадка
Лейкоцитоз СОЭ 50 мм/ч
Лечение:
Цефтриаксон+Амикацин
Меропенем+Ванкомицин
Какие АМП назначить еще?
Может быть сначала
Диагноз????
Информированное согласие пациентки на обсуждение истории болезни в профессиональном сообществе получено

25. Пациентка Л., 36 лет

Гранулематозный
аортоартериит:
Болезнь Такаясу
АБ
ГК
Информированное согласие пациентки на обсуждение истории болезни в профессиональном сообществе получено

26.

Список бактерий,
против которых
ургентно нужны
новые препараты
2017, Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new
antibiotics//http://www.who.int/medicines/publications/global-priority-list-antibiotic-resistant-bacteria/en/

27. Пациентка Л., 36 лет

Вопросы к освещению
Кому и за что сказать «Спасибо»
От истории к сегодняшним реалиям потребления
Антибиотики – друзья или враги?
Антибиотикоассоциированные поражения печени
(ААПП)
«Параллельный» ущерб
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД)
Клостридиальная болезнь

28. Список бактерий, против которых ургентно нужны новые препараты

Реконструкция микробиоты на
основе метагеномного анализа
• Количество полностью просеквенированных геномов
в базе IMG
• Бактерии- 3062
• Археи – 121
• Эукариоты-124
• Вирусы – 2809
Ecker et al. BMC Microbiology 2005 5:19 doi:10.1186/1471-2180-5-19
National Institutes of Health (NIH) Human Microbiome Project and the European MetaHIT consortium (www.hmpdacc.org)

29. Вопросы к освещению

Микробиом кишечной биопленки
Таксоны
Proteobacteria
Firmicutes
Actinomicetes
Bacteroides
В биопленке около 7000 видов бактерий
Преимущественно – анаэробы: 99%
Поддаются рутинному культивированию только 1% бактерий
Присутствуют вирусы, археи, эукариоты, плазмиды
Dethlefsen L, McFall-Ngai M, Relman DA. An ecological and evolutionary perspective on
human-microbe mutualism and disease. Nature 2007;449:811–18.

30. Реконструкция микробиоты на основе метагеномного анализа

Таксоны микробиома человека
C Huttenhower et al. Nature 486, 207-214 (2012) doi:10.1038/nature11234

31. Микробиом кишечной биопленки

Филогенетическое распределение
таксонов
Кишечник
90%
Bacteroides (Гр-) + Firmicutes (Гр+)
метагеномное исследование - секвенирование генов, кодирующих 16S pPHK
Hübscher, J., Lüthy, L., Berger-Bächi, B. et al. BMC Genomics (2008) 9: 617.
National Institutes of Health (NIH) Human Microbiome Project and the European MetaHIT consortium (www.hmpdacc.org)

32.

Микробиота ЖКТ
Короткоцепочечные
жирные кислоты
Ацетат:Пропионат:Бутират
= 60:20:20
Guarner F., Sanders М, Eliakim R. at al. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017

33. Филогенетическое распределение таксонов

Микробы кишки добавляют в среднем 600 000
геном каждому человеческому организму
Человек имеет свою четкую картину
бактериальной композиции, обусловленную его
генотипом, первичной колонизацией при
рождении путем вертикальной передачи и
диетическими привычками
Guarner F., Sanders М, Eliakim R. at al. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017

34. Микробиота ЖКТ

Ведущие энтеротипы человека
(по преобладанию родов)
Одно из 10 ведущих
• энтеротип 1 – Bacteroides
открытий 2011 года
(по версии журнала Science)
• энтеротип 2 – Prevotella
• энтеротип 3 – Firmicutes (Ruminococcus & Faecalibacterium)
M Arumugam et al. Nature 2011. - V 473 / -N7346, doi:10.1038/nature09944 Meta-HIT
гипотеза непрерывного стабильного градиента
состава микробиоты кишечника человека
внебольничный энтеротип
нозокомиальный энтеротип
Jeffery, Ian B, Denise B Lynch, and Paul W O’Toole. “Composition and Temporal Stability of the Gut Microbiota in Older Persons.” The ISME Journal
10.1 (2016): 170–182.

35.

3 и 7 дней азитромицина или
амоксициллина
нарушение микробиоты 6 мес.
Abeles SR, Jones MB, Santiago-Rodriguez TM, Ly M, Klitgord N, Yooseph S, Nelson KE, Pride DT. Microbial diversity in individuals and their household
contacts following typical antibiotic courses. Microbiome. 2016 Jul 30;4(1):39.

36. Ведущие энтеротипы человека (по преобладанию родов)

Доказано
• После АБ изменяется плотность и состав микробиоты,
таксономическое соотношение родов
• Снижается индекс альфа-разнообразия – обедняется
качественный состав бактериального сообщества
• Нарушается кишечный гомеостаз
• После окончания АБТ - усиление роста сахаролитических
бактерий продолжается месяцы
Ferrer M, Martins dos Santos VA, Ott SJ, Moya A. Gut microbiota disturbance during antibiotic therapy: a multi-omic approach. Gut Microbes. 2014 Jan-Feb;
5(1):64-70
Dethlefsen L, Huse S, Sogin ML, Relman DA. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA
sequencing.PLoS Biol. 2008 Nov 18; 6(11):e280.

37.

Негативное влияние АБ
в зависимости от возраста человека
Langdon A, Crook N, Dantas G. The effects of antibiotics on the microbiome throughout development and alternative approaches for therapeutic
modulation. Genome Medicine. 2016;8:39.

38. Доказано

Вопросы к освещению
Кому и за что сказать «Спасибо»
От истории к сегодняшним реалиям потребления
Антибиотики – друзья или враги?
Антибиотикоассоциированные поражения печени
(ААПП)
«Параллельный» ущерб
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД)
Клостридиальная болезнь

39. Негативное влияние АБ в зависимости от возраста человека

ААД
неоформленный стул (БШ 5-7) в
сочетании с учащенной
дефекацией (по оценке пациента)
в течение двух или более
последовательных дней на фоне
или в течение 8 недель после
окончания приема
антибактериальных средств
European Society of Clinical Microbiology and Infectious diseases,
Guidance, 2009
Guidelines for CDI, American College of Gastroenterology, 2013

40. Вопросы к освещению

Почему возникает ААД?
Неинфекционные
причины
Инфекционные
причины
Синдром избыточного
бактериального роста (СИБР)
Дисбактериоз кишечника
Колонизация кишечника
токсигенными штаммами
Clostridiulm difficile с развитием C.
difficile-ассоциированный колит
Колонизация кишечника Klebsiella
oxytoca с развитием
сегментарного геморрагического
колита
Влияние АБ на моторику и
функцию ЖКТ (макролиды,
цефтриаксон)
+
Наличие в препарате
компонента с диарейным
эффектом (клавулановая
кислота)
Прямое токсическое действие на
слизистую оболочку кишечника
(хлорамфеникол, тетрациклин)
Захарова, Н. В. Антибиотик-ассоциированная диарея: патогенез, лечение // Врач. – Том 1. - 2013. – С.35-40.

41.

Вопросы к освещению
Кому и за что сказать «Спасибо»
От истории к сегодняшним реалиям потребления
Антибиотики – друзья или враги?
Антибиотикоассоциированные поражения печени
(ААПП)
«Параллельный» ущерб
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД)
Клостридиальная болезнь

42. Почему возникает ААД?

C. difficile-ассоциированный
колит: патогенез
Госпитализация
Контакт с инфицированным
персоналом/перенос персоналом
спор C. difficile
споры C. difficile
Колонизация тонкой
кишки
Антибиотики (однократно, курс)
Антисекреторные препараты
Химиотерапия
Цитостатики, системные глюкокортикоиды
ВЗК
Иммунодефицит
Приспособления для энтеральной поддержки
Нарушение
микробиоценоза
кишки
Переход в вегетативные
формы C. difficile
Колонизация или
клостридиальная инфекция
В модификации:Tamma et al Clostridium difficile Infection in Children, Journal of the
Pediatric Infectious Diseases Society, Vol. 1, No. 3, pp. 230–43, 2012

43. Вопросы к освещению

Фильм

44. C. difficile-ассоциированный колит: патогенез

Индекс риска развития
внебольничной C. difficileассоциированной диареи
Brown KA, Khanafer N, Daneman N, Fisman DN. Meta-Analysis of Antibiotics and the Risk of Community-Associated Clostridium difficile Infection. Antimicrobial
Agents and Chemotherapy. 2013;57(5):2326-2332

45. Фильм

Связь АБ с внебольничной
C. difficile-АД
Мета-анализ
30 184 больных C. difficile-АД
1.Клиндамицин (OR 20.43, 95% CI 8.50-49.09)
2.Фторхинолоны (OR 5.65, 95% CI 4.38-7.28)
3.Цефлоспорины (OR 4.47, 95% CI 1.60-12.50)
4.Пенициллин (OR 3.25, 95% CI 1.89-5.57)
5.Макролиды (OR 2.55, 95% CI 1.91-3.39)
6.Сульфониламиды/триметоприм (OR 1.84, 95% CI
1.48-2.29)
7.Тетрациклин (OR 0.91, 95% CI 0.57-1.45)
Deshpande A at al. Community-associated Clostridium difficile infection and antibiotics: a meta-analysis. J Antimicrob
Chemother. 2013 Sep;68(9):1951-61.

46. Индекс риска развития внебольничной C. difficile-ассоциированной диареи

Новые возможности в определении
патогена
Мультиплексная ПЦРреального времени

47. Связь АБ с внебольничной C. difficile-АД

ААД в многопрофильном стационаре
Частота ААД - 6,5%. Инфекция C.difficile - 51,5% случаев ААД
130 случаев ААД за 10 месяцев наблюдения
117 образцов стула собрано для исследования
ИФА: ГДГ +токсины C.difficile A/B
положительный в 67
ИФА: токсины C.difficile A/B
отрицательный в 50
ПЦР Real-time 50 образцов
Ген токсина В C.difficile
присутствует в 49 из 50
Не C.difficileассоциированный
колит
Делеция в гене tcdC (риботип 027)
все отрицательные
Ген бинарного токсина
все отрицательные
Zakharova N., Fil T. In-patients with Clostridium difficile associated diarrhea in Russia: identification of hypervirulent strain // P1641. 28 October, 2015;
Abstract (poster session) UEG Week 2015; https://uegw.congress-online.com/guest/AbstractView?ABSID=12007

48.

Профилактика ААД
Мета-анализ
26 РКИ включено 7957 пациентов
Пробиотики снизили риск развития
клостридиальной диареи на 60% (RR=0,395; 95%
ДИ, 0,294–0,531; P<0.001).
Пробиотики доказали пользу как у детей, так и у
взрослых (на 59,5% и 65,9% снижение), особенно
среди госпитализированных пациентов.
Lactobacillus, Saccharomyces и комбинированные
пробиотики снижают риск развития
клостридиальной диареи (на 63,7%, 58,5%, и 58,2%
соответственно)
Lau CS, Chamberlain RS. Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis.
International Journal of General Medicine. 2016;9:27-37.

49.

ААД: профилактика
Пробиотик
в течении всего курса
антибиотикотерапии!!!
Снижение риска ААД на 44%
Снижение клостридиальной диареи на 71%
European Study Group for Clostridium difficile – ESGCD: “Treatment guidance document for Clostridium difficile infection ”, 2009
Avadhani A, Miley H. Probiotics for prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated disease in
hospitalized adults-a meta-analysis. J Am Acad Nurse Pract. 2011
Videlock EJ, Cremonini F. Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Jun;

50. Профилактика ААД Мета-анализ

Наиболее значимые штаммы в пробиотиках
Молочно-кислые
бактерии (LAB)
Bifidobacterium
Другие бактерии
Грибы
L. acidophilus
B. adolescentis
Bacillus cereus
L. bulgaricus
B. animalis
B. coagulans
L. casei
B. bifidum
Bacillus subtilis
Saccharomyces cerevisiae
L. plantarum
B. breve
Propionibacterium
Saccharomyces spp.
L. rhamnosus GG
B. infantis
Escherichia coli, штамм
Nissle 1917
L. reuteri
B. longum
L. salivarius
B. thermophilus
Saccharomyces boulardii
Enterococcus faecium
Probiotics and prebiotics. Practice Guideline World Gastroenterology Organization, http://www.worldgastroenterology.org, 2017
Hill C, Guarner F, Reid G, et al. Expert consensus document: the International Scientific Association for Probiotics
and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 11:506–14.

51. ААД: профилактика

Пробиотики
БАД
лекарственный
препарат
штамм пробиотика должен быть
зарегистрирован в
международном депозитарии
штаммов согласно номенклатуре
ATCC, Американский Сборник Разновидностей Культур; CNCM,
Национальный Сборник Культур Микроорганизмов; NCIMB,
Национальный Сборник Индустриальных и Морских Бактерий.
функциональное
питание
пробиотик
Рекомендации для применения
пробиотиков должны связывать
специфические штаммы и дозы с
заявленными эффектами
ГОСТ Р 56139-2014 Продукты пищевые функциональные. Методы определения и подсчета пробиотических микроорганизмов, 2016-01-01
Guarner F., Sanders М, Eliakim R. at al. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017

52. Наиболее значимые штаммы в пробиотиках

Пробиотические микроорганизмы
в пищевых функциональных продуктах
Пробиотики
живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах,
оказывают положительное влияние на состояние здоровья хозяина (WGO, 2017)
Пробиотические микроорганизмы: живые непатогенные, нетоксигенные микроорганизмы,
поступающие в кишечник человека с пищей, благотворно воздействующие на организм человека и
нормализующие состав и биологическую активность микрофлоры пищеварительного тракта
Лактобациллы (Lactobacillus):
Гр+ неспорообразующие палочковидные бактерии c выраженным
полиморфизмом, факультативные анаэробы или микроаэрофилы, кислотолюбивые (рН 5,5-5,8 и менее),
температурные пределы культивирования 5°С-53°С, оптимум 30°С-40°С.
Бифидобактерии (Bifidobacterium):
Гр+ неспорообразующие бактерии, обладающие выраженным
полиморфизмом, анаэробы, но при высоких концентрациях СO2 толерантны к кислороду, неустойчивы в кислой среде,
температурные пределы культивирования 34°С- 41°С, оптимальная температура 36°С-38°С
Пропионовокислые бактерии (Propionibacterium):
Гр+ неспорообразующие плеоморфные
палочковидные бактерии, предпочитают строго анаэробные условия, но многие аэротолерантны, оптимальный рН
около 7,0, температурный̆ диапазон для роста - 25°С-46°С, оптимальная температура - 30°С-37°С
Streptococcus thermophilus:
Гр+ молочнокислые кокки, факультативные анаэробы, оптимальная
температура развития - 40°С-45°С
Бактерии рода Lactococcus:
Мезофильные Гр+ неспорообразующие молочнокислые кокки; факультативные
анаэробы, оптимальная температура для культивирования - 30°С-35°С
ГОСТ Р 56139-2014 Продукты пищевые функциональные. Методы определения и подсчета пробиотических микроорганизмов, 2016-01-01
Guarner F., Sanders М, Eliakim R. at al. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017

53. Пробиотики

Термин «пробиотик»
должен употребляться только в том
случае, если контролируемыми
исследованиями обоснован
штамм-специфичный
и
дозоспецифичный
положительный клинический эффект
Probiotics and prebiotics. Practice Guideline World Gastroenterology Organization, 2011. http://www.worldgastroenterology.org

54. Пробиотические микроорганизмы в пищевых функциональных продуктах

Профилактика ААД у взрослых
пробиотиками
E. faecium LAB
SF68
108 КОЕ 2
раза в день
IB
S. boulardii
S. cerevisiae
1 г или 4 ×
109 КОЕ
IB
L. rhamnosus GG
1010–1011 КОЕ
2 раза в день
III
S. boulardii
I
L. rhamnosus GG
I
L. reuteri DSM 17938
II
L. acidophilus CL 1285 L.
casei LBC80R L. rhamnosus
CLR2
I
IB
(Enterogermina штамм)
2 × 109 спор 3 IB
раза в день
L. acidophilus CL1285
L. casei
LBC80R
5 × 1010 КОЕ
1-2 раза в
день
Bacillus clausii
L. plantarum 299v
IB
Guarner F at al. World Gastroenterology Organisation Global
Guidelines: probiotics and prebiotics. J Clin Gastroenterol. 2012 Jul;46(6):468-81.
Clinical Guide to Probiotic Products. Available in the United
States. Dragana Skokovic-Sunjic BScPhm RPh NCMP. 2016
Edition http://usprobioticguide.com/#/

55.

Пробиотики, рекомендованные
для профилактики ААД
Guarner F., Sanders М, Eliakim R. at al. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017

56. Профилактика ААД у взрослых пробиотиками

Пробиотики для профилактики
C. difficile-АД
Guarner F., Sanders М, Eliakim R. at al. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017

57. Пробиотики, рекомендованные для профилактики ААД

и C. difficile-АД
ААД
C. difficile-АД
уровень доказательности
уровень доказательности
I
I
II
I
I
I
III
III
III
III
I
I
III
III
Глобальный Альянс по Пробиотикам. Клинические Рекомендации по Пробиотическим Пищевым Добавкам, 2017. http://www.probioticchart.ca/
Clinical Guide to Probiotic Products. Available in the United States. Dragana Skokovic-Sunjic BScPhm RPh NCMP. 2017 Edition http://usprobioticguide.com

58. Пробиотики для профилактики C. difficile-АД

Обзор исследований:
пробиотики в эрадикации
Метаанализ
30 РКИ 4515 пациентов
Выводы:
Добавление пробиотика повышает эффективность
тройной терапии
ITT на 12.2% (RR =1.122; 95% CI, 1.091–1.153; P<0.001)
PP and 14.1% (RR =1.141; 95% CI, 1.106–1.175; P<0.001)
Анализ в подгруппах:
•Lactobacillus (RR =1.142; 95% CI, 1.084–1.203; P<0.001)
•Saccharomyces (RR =1.088; 95% CI, 1.022–1.158; P=0.008)
•Симбиотики (RR =1.135; 95% CI, 1.088–1.185; P<0.001)
•Не получено достоверности для Bifidobacterium (RR =1.094; 95% CI,
0.992–1.207; P=0.073)
Lau CSM, Ward A, Chamberlain RS. Probiotics improve the efficacy of standard triple therapy in the eradication of Helicobacter pylori: a meta-analysis.
Infection and Drug Resistance. 2016;9:275-289.

59. Пробиотики, рекомендованные для профилактики ААД и C. difficile-АД

Глобальный Альянс по
пробиотикам
H. pylori: уровень доказательности I
❄ - Product requires refrigeration
Глобальный Альянс по Пробиотикам. Клинические Рекомендации по Пробиотическим Пищевым Добавкам, 2017
http://www.probioticchart.ca
http://usprobioticguide.com

60.

Ко-агрегация
H. pylori и лактобацилл
Scanning electron microscopy of co-aggregates of Lact. reuteri DSM17648 (blue) and H. pylori (red), a
×1,800 magnification; b ×11,000 magnification. Some images were colorized according to the bacillary or
spiral shape to facilitate viewing
Holz C, Busjahn A, Mehling H, et al. Significant Reduction in Helicobacter pylori Load in Humans with Non-viable Lactobacillus reuteri DSM17648: A
Pilot Study. Probiotics and Antimicrobial Proteins. 2015;7(2):91-100.

61. Глобальный Альянс по пробиотикам

Линекс® Форте
В капсуле не менее 2x109 КОЕ живых
лиофилизированных бактерий
в течение всего срока годности препарата
Lactobacillus acidophilus
Bifidobacterium animalis subsp. lactis
LA-5
ВВ-12
Секреция ацидоцина –
бактериоцина широкого
спектра (бактерии и грибы)
Синтез молочной, янтарной и
уксусной кислот
Секреция молочной кислоты
Рег. номер ЛП-001920
Инструкция по применению лекарственного препарата Линекс ® Форте, 2017

62.

Линекс ® Форте
LA-5 + BB-12
Представители нормальной микрофлоры кишечника
Статус «квалифицированной презумпции
безопасности» в Европе (Европейского агентства по
безопасности продуктов питания) QPS (Qualified Presumption of Safety)
Высокая способность к адгезии к слизистой
кишечника (даже во время диареи)3
Высокая антимикробная активность в отношении
многих патогенов4-7
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
статус GRAS GRAS Notice No. GRN 000049, 2002
De Vriese, Moller. Chr. Hansen Monograph, June 2003.
Juntunen M et al. Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8: 293-6
Jacobsen CN et al. Appl Environ Microbiol 1999; 65: 494956
Wang KY et al. Am J Clin Nutr 2004; 80: 737-41
Martins, F.S. et al. Arch. Microbiol. 2009, 191, 623–630
Collado M.C. et al. Lett. Appl. Microbiol. 2007, 45, 454–
460.
Рег. номер ЛП-001920

63. Линекс® Форте

Bifidobacterium animalis subsp.
lactis BB-12*
чувствительность штамма
E-Test system from AB Biodisk, Sweden
*пробиотический штамм
сравнивается с диким
штаммом
Обнаружена резистентность к тетрациклину (хромосомная – мутация гена tet(W)
– без возможности передачи другим бактериям)
Masco et al. 2006, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 58:85-94
Generally Recognized As Safe (GRAS) в США
Qualified Presumption of Safety (QPS) в Европе
ProEUHealth – PROSAFE (http://proeuhealth.vtt.fi/) and ACE-ART (http://www.aceart.net/asp/)

64. Линекс ® Форте LA-5 + BB-12

Lactobacillus acidophilus La-5*
чувствительность штамма
E-Test system from AB Biodisk, Sweden
*пробиотический штамм
сравнивается с диким
штаммом
Обнаружена резистентность к фторхинолонам (хромосомная – мутация гена
gyrA и parC) – без возможности передачи другим бактериям)
Danielsen et al. 2002, Poster ICAAC C1-19
ProEUHealth – PROSAFE (http://proeuhealth.vtt.fi/) and ACE-ART (http://www.aceart.net/asp/)

65. Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12*

Устойчивость Lactobacillus
к антибиотикам
(МИК к 16 антибиотикам)
Delgado S, Leite AMO, Ruas-Madiedo P, Mayo B. Probiotic and technological properties of Lactobacillus spp. strains from the human stomach in the
search for potential candidates against gastric microbial dysbiosis. Frontiers in Microbiology. 2014;5:766.

66. Lactobacillus acidophilus La-5*

Клиническая эффективность
ВВ-12 и LA-5 при ААД
Длительность диареи
5
Дни
4
Прием LA-5 и BB-12
приводит к сокращению
длительности ААД
в 2 раза
P=
0,009
3
2
1
0
Группа LA-5 + BB-12 (n=19)
Группа сранения* (n=26)
Адаптировано из Chatterjee et al. 2013
Группа LA-5+BB-12: n=176
*Группа плацебо: n=167
Chatterjee S. et al. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus
acidophilus LA-5® and Bifidobacterium BB-12® for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. JAPI 2013(61): 708-712

67. Устойчивость Lactobacillus к антибиотикам (МИК к 16 антибиотикам)

LA-5 и BВ-12 – снижение частоты
развития ААД в 2 раза при
эрадикационной терапии
Снижение риска диареи в 2 раза при
приеме LA-5 и BB-12
p<0.05
Снижение частоты тошноты/рвоты,
запоров более чем в 2 раза при
приеме LA-5 и BB-12
p<0.05
Sheu B.-Sh., Cheng H.-Ch. et al. Pretreatment with Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt can improve the efficacy
of quadruple therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy. Am J Clin Nutr 2006;83:864 –9

68. Клиническая эффективность ВВ-12 и LA-5 при ААД

Влияние LA-5 и BB-12 на
уровень эрадикации H. pylori
% Эрадикации
Уровень эрадикации H. pylori через 6
недель после окончания квадротерапии
LA-5
+
BB-12
90,9%
Применение LA-5 и
BB-12 в течение 4
недель до начала и
во время
квадротерапии
повышает уровень
эрадикации H. pylori
Sheu B.-C. et al. Pretreatment with Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt can improve the efficacy of quadruple
therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy. Am J Clin Nutr 2006;83:864 –9

69. LA-5 и BВ-12 – снижение частоты развития ААД в 2 раза при эрадикационной терапии

Линекс® Форте – современный
пробиотик
Состав:
– Lactobacillus acidophilus (LA-5)
– Bifidobacterium animalis subsp. lactis
(BB-12)
1 капсула – не менее
2x109 КОЕ живых
лиофилизированных
бактерий
Высокое содержание бактерий в
1 капсуле
Удобный прием – от 1 раза в день
Хорошо изученная комбинация
штаммов1
Работают во всех отделах
кишечника1
Не содержит лактозу
Можно использовать во время
беременности и кормлении
грудью после консультации
врача2
1.Ушкалова Е.А. и соавт. Линекс Форте в профилактике и лечении желудочно-кишечных заболеваний.
Терапевтический архив 2015, №12, с.1381-44
2.Инструкция по медицинскому применению Линекс® Форте
Рег. Номер: ЛП-001920

70. Влияние LA-5 и BB-12 на уровень эрадикации H. pylori

Особенности BB-12
статус GRAS
(Generally Regarded As Safe – общепризнан как безопасный)
разрешенный для использования в составе детских молочных смесей с рождения
Высокая
кислотоустойчивость1
(100% выживаемость даже при
значениях pH 2,0)
Эффективно подавляет адгезию
патогенных бактерий5
Bacillus cereus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens Type A,
Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa,
Salmonella enterica subsp enterica serovar Typhimurium, S. enterica
subsp. enterica serovar Typhi, Shigella flexneri, Shigella sonnei,
Campylobacter jejuni and Candida albicans
1.
Известный профиль
антибиотикорезистентности2
Высокая способность к
адгезии к слизистой
кишечника у взрослых и
детей, даже при
ротавирусной диарее3,4
De Vrese, Moller. Chr. Hansen Monograph, June 2003 Mattarelli P. et al. Discrepancy between declared and recovered bifidobacteria in a human probiotic. Annals of Microbiology 2002(52), 283–286.
2.
D’Aimmo MR et al. Antibiotic resestance of lactic bacteria and Bifidobacterium spp. Isolated from dairy and pharmaceutical products. Internat J Food Microbiology 2007(115):35-42
3.
Matsumoto M. et al. H+-ATPase activity in Bifidobacterium with special reference to acid tolerance. Int J Food Microbiol 2004, 93(1):109-113
4.
Kirjavainen P.V. et al. The ability of probiotic bacteria to bind to human intestinal mucus. FEMS Microbiol. Lett. 1998(167):185-189
5.
Martins et al., 2009; Collado, M.C. 2007

71. Линекс® Форте – современный пробиотик

B. animalis subsp. lactis (BB-12) у
детей, принимающих антибиотики,
способствует...
• Активации иммунологических
реакций организма детей при
вирусно-бактериальном
заболевании
• Защите кишечного
микробиоценоза от негативного
действия антибиотиков
НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ
RU.77.99.11.003.E.000701.02.16 от 15.02.2016
Целесообразно назначать с первого дня
антибиотикотерапии и продолжать в течение 2-3 недель
после ее окончания
Хавкин А.И., Кешишян Е.С. Вопросы детской диетологии №2, том 12, 2013, стр. 30-36

72.

Выбор пробиотика и схемы приема
Пробиотик
Схема приема
Линекс для детей®
капли
Дети с рождения:
1 доза (6 капель) в
день
Линекс® Форте
Дети с рождения до 2 лет: 1
капсула в день
Дети 2-12 лет: 1 капсула 1-2 раза
в день*
Дети старше 12 лет и взрослые:
1 капсула 1-3 раза в день*
*в зависимости от выраженности симптомов
Длительность
приема
28 дней
Не ограничена, индивидуальна
Прием с
антибиотиками
Через 3 часа после приема антибиотика
Количество курсов приема пробиотиков Линекс®
Форте и Линекс для детей ® капли не ограничено
Рег. Номер: ЛП-001920
1.
Инструкции по медицинскому применению Линекс® Форте. Листок-вкладыш «Линекс для детей® капли»
НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ
RU.77.99.11.003.E.000701.02.16 от 15.02.2016

73. B. animalis subsp. lactis (BB-12) у детей, принимающих антибиотики, способствует...

Пробиотики:
различные точки зрения, эволюция понимания
Пробиотики
бесполезны
вместе с
антибиотиками
0
Пробиотики
лучше
антибиотиков
Пробиотики вместе с
антибиотиками -
улучшенный
результат!!!

74. Линекс для детей® капли Разработан специально для детей

Вопросы к освещению
Кому и за что сказать «Спасибо»
Антибиотики – друзья или враги
Антибиотикоассоциированная диарея
(ААД)
этиология, патогенез, профилактика
Антибиотикоассоциированные поражения
Предупрежден –
значит
Вооружен!!!

75. Выбор пробиотика и схемы приема

Джошуа Ледерберг
Будущее человечества и
микроорганизмов … станет
противоборством нашего разума и
их генов
Нобелевская премия по физиологии и медицине (1958) совместно с Дж. Бидлом и Э.Тейтемом за исследования по генетике
микроорганизмов: «за фундаментальные исследования организации генетического материала у бактерий».

76. Пробиотики: различные точки зрения, эволюция понимания

ЗАО «Сандоз», 125315, Москва
Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3,
тел. +7(495)660-75-09, www.sandoz.ru
Подготовлено при поддержке компании «Сандоз»
RU1711732649