Гиперпролактинемия и восстановление репродуктивной функции у женщин

1. Гиперпролактинемия и восстановление репродуктивной функции у женщин

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ И
ВОССТАНОВЛЕНИЕ
РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У
ЖЕНЩИН
Выполнила: Рахметова Д
Группа: 730 ОВП
Астана 2017

2. Введение

По
статистике
в
Казахстане
бесплодие
встречается приблизительно у 15% супружеских
пар
При этом бесплодие женщин
становится в 40% причиной
бездетности, а бесплодие мужчин
– в 30-40%.
В 20 – 30% случаев причины
бесплодия совместные.

3.

У женщин наиболее распространенными
причинами бесплодия являются:
эндокринные заболевания (приблизительно 3040% случаев)
трубные факторы (20-60%).
последствия гинекологической патологии
в (15-30% )случаев.
идиопатическое бесплодие (5-10%) и
иммунологическое – 2-3%.

4. Клинический случай: Пациентка К. 23 года

Пациентка К. 23 лет обратилась на прием в КП ХГПЦ в связи с нарушением
менструального цикла (задержка месячных 3 недели), тесты на ХГЧ –
отрицательные.
Анамнез: Менструальная функция с 11,5 лет, регулярная в начале, месячные
безболезненные. Беременностей в анамнезе не было. Живет половой жизнью. В
перспективе планирует беременность.
Отмечает подобные нарушения цикла периодически в течение последних 2 лет.
Объективно: патологии не выявлено.
Последние mensis 7 недель назад, в срок, обычных характеристик.
При УЗИ: матка без особенностей, М- эхо не соответствует фазе цикла (тонкое,
пролиферативное).
Яичники с обеих сторон обычной эхоструктуры, фолликулярный аппарат
присутствует, доминантного фолликула нет.

5. Клинический случай: (продолжение)

Проведено исследование уровня половых гормонов:
Тттт
Вид гормона
Результат исследования
Норма
ЛГ
19 мМО/мл
Фолликулярная фаза: 2.4 - 12.6,
Овуляторная фаза: 14.0 - 95.6,
Лютеиновая фаза: 1.0 - 11.4
ФСГ
7,8 мМО/мл
Фолликулярная фаза: 0.2 - 1.5,
Овуляторная фаза: 0.8 - 3.0,
Лютеиновая фаза: 1.7 - 27.0
Эстрадиол
64,68 пг/мл
Фолликулярная фаза: 12.4-233.0,
Овуляторная фаза: 41.0-398.0,
Лютеиновая фаза: 22.3-341.0
Прогестерон
0,996 нг/мл
Фолликулярная фаза: 0.2 - 1.5,
Овуляторная фаза: 0.8 - 3.0,
Лютеиновая фаза: 1.7 - 27.0
Пролактин)
23,53 нг/мл
4,79-23,3
1,52 нмоль/л
0,3-1,67
Тестостерон общий
Свободный тестостерон
2,22%
0,297-5,62

6. Клинический случай: (продолжение)

Назначено лечение:
Циклодинон по 40 капель (или 1 таб.) 1
раз/сут утром курсом лечения на 3 месяца в
непрерывном режиме.
К концу 3 месяца лечения циклодиноном
наблюдалась нормализация mensis и их
характеристик. Контрольное определение
пролактина показало снижение его уровня до –
10,41 нг/мл.
Цикл стал двухфазным, через 6 месяцев от
начала лечения наступила беременность.

7. ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЛ У ЖЕНЩИН

Обеспечивает развитие молочных желез – маммогенез.
В период беременности совместно с другими гормонами
стимулирует развитие секреторного аппарата молочной
железы.
В амниотической жидкости : контролирует транспорт воды и
ионов через амнион и таким образом регулирует объем и
состав амниотической жидкости
В послеродовом периоде стимулирует образование молока в
молочных железах.
Поддерживает существование желтого тела и образование в
нем прогестерона (гормона материнства).
Наряду с гонадотропными гормонами синхронизирует
созревание фолликула и овуляцию.
7
Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин». Пособие для врачей - М. 2007; 1-57. (стр. 10)

8. ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ (ГПРЛ)

Патологическая ГПРЛ – устойчиво повышенное содержание
ПРЛ в сыворотке крови у женщин вне беременности и у
мужчин
ГПРЛ является биохимическим маркером гипоталамогипофизарной дисфункции и наиболее распространенной
нейроэндокринной патологией
Распространенность патологической ГПРЛ в популяции
составляет:
17 человек на 1000 населения
Чаще всего ГПРЛ встречается у женщин 25-40 лет, реже у
мужчин того же возраста
Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин». Пособие для врачей - М. 2007; 1-57 (стр. 3, 14)
Вакс В. В. «Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение // Consilium-Medicum, 2001, №11, Том 3 (стр. 1)
8

9. Повышение пролактина выявляется при:

Галакторее
Аменорее
Галакторее+аменорее у 75% женщин
Бесплодии
Гипоплазии гениталий 95%
Аденоме гипофиза
у 10% женщин и
у 99% мужчин
у 15% женщин
у 33% женщин и
у 15% мужчин
25%

10. Гиперпролактинемия

Физиологическая
У новорожденных девочек
У женщин в период
беременности и послеродовой
лактации
Сон
Прием белковой пищи
Медицинские манипуляции
Коитус у женщин
Гипогликемические состояния
Физические и эмоциональные
перегрузки
Патологическая
На фоне эндокринных заболеваний:
С-м Нельсона
С-м Цондека
С-м Ван-Вика
Б-нь Иценко-Кушинга
ИЗСД с частыми гипогликемиями
На фоне:
Внегипофизарных опухолей головного
мозга
Пролактинсекретирующих гипернефром
и бронхогенных раков
Герпес зостер
Цирроз печени
Ятрогенные: резерпин, амитриптилин,
церукал, мотилиум, эстрогены, а/б
группы макролидов, эглонил и
ранитидин, противосудорожные и
другие

11. Патологическая гиперпролактинемия у женщин

Стабильное повышение концентрации
пролактина в сыворотке крови при отсутствии
беременности или послеродовой лактации
Заболеваемость 0,5-17%, из них
у каждой 4-ой выявлена аденома гипофиза -
пролактинома
у каждой 3-ей - роды в анамнезе

12. Биологическое действие Пролактина

ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
ПРОЛАКТИНА У МУЖЧИН
Потенцирует действие ЛГ и ФСГ, направленное на восстановление и
поддержание сперматогенеза.
Увеличивает массу яичек и семенных канальцев.
Усиливает обменные процессы в яичке.
Участвует в процессе регуляции энергетического метаболизма в
сперматозоидах, влияет на подвижность сперматозоидов.
Потенциирует действие тестостерона на
предстательную железу.
Усиливает подвижность сперматозоидов и их
таксис к яйцеклеткам.

13. ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОЛАКТИНА У МУЖЧИН

Показания к определению уровня
ПРЛ в сыворотке крови
Нарушение менструальной функции у женщин
Бесплодие как у женщин, так и мужчин
Галакторея
Снижение либидо
Задержка полового развития у девочек
Любое образование гипоталамо-гипофизарной области,
выявленное при МРТ или КТ
Состояние после операции по поводу
любого образования гипоталамо-гипофизарной
области

14. Показания к определению уровня ПРЛ в сыворотке крови

Уровни пролактина и беременность
Нормальный уровень ПРЛ – 240-300мМЕ/л
Пролактинемия свыше 200 мкг/л
(2000мМЕ/л) указывает на наличие
пролактиномы
При ПРЛ 150мкг/л и выше показано
динамическое наблюдение
При беременности в норме уровень ПРЛ
достигает 4500-6500 мМЕ/л
При ГПРЭ во II триместре может достигать уровня
5250, а в III триместре – 6730 мМЕ/л

15. Уровни пролактина и беременность

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
При всех формах гиперпролактинемии основным методом
лечения является медикаментозный (фармакотерапия
агонистами дофаминовых рецепторов).
Хирургическое вмешательство и лучевая терапия в основном
применяются при рефрактерности или непереносимости
лечения агонистами дофамина.
В настоящее время существует 3 поколения агонистов
дофамина. В результате
совершенствования препаратов:
возросла их селективность,
удобство применения
значительно улучшилась переносимость.
16
Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин». Пособие для врачей - М. 2007; 1-57 (стр. 35-44)

16. ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ
СПОРЫНЬИ (ЭРГОЛИНОВЫЕ)
- бромокриптин
- каберголин
(Достинекс® )
ПРОИЗВОДНЫЕ
ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ
БЕНЗОГУАНОЛИНОВ
- хинаголид
(Норпролак)
17

17. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Специальный экстракт витекса священного BNO 1095
(Мастодинон и Циклодинон) – рекордная пролактин –
ингибирующая активность среди других экстрактов.
Самый низкий показатель IC50
VAC экстракта BNO =
наивысшая эффективность
связыва-ния с D2рецепторами
(Длина столбика показывает
количество экстракта, которое
необходимо добавить в пробирку с
клетками гипофиза, чтобы подавить
продукцию пролактина на 50%).
* Данные собраны компанией «CEREP SA» (г. Пуатье, Франция) по поручению компании «Bionorica SE»

18.

Режим назначения
Каберголина (достинекса) для лечения
гиперпролактинемии
Форма выпуска таблетки по 0,5 мг №8
1 этап - подбор оптимальной дозы
начальная доза - 1/2 таблетки (0,25 мг ) 2 раза в неделю;
“титровка” дозы – повышение недельной дозы на 1 таблетку с
интервалом 4 недели;
2 этап - поддержание терапевтической дозы
обычно 2 таблетки (1 мг) в неделю (от ½таблетки (0,25 мг) до
4 таблеток(2 мг))
1-Инструкция по медицинскому применению препарата Достинекс

19.

«Репродуктивная токсикология»
1996 год №4 Элизабет Роберт и соавторы
Цель исследования: выяснить репродуктивную
безопасность каберголина
С 1987 по 1994 годы в 37 клиниках 6 стран Европы и 2 стран
Америки проведена выборка и исследование 226
беременностей, наступивших на фоне приема каберголина
Продолжительность приема Достинекса от 7 до 144 дней с
начала беременности (из них 154 случая 16-60 дней)
Исходы беременностей показали, что частота самоабортов,
многоводия, многоплодия, аномалий развития плода,
соотношения мальчик/девочка на Каберголине не отличались
от среднестатистических показателей
Не выявлено тератогенного и эмбриотоксического влияния
каберголина

20.

Исход беременностей, наступивших на фоне лечения
Достинексом®
(результаты 12-летних наблюдений)
329 беременностей
258 (78%) роды
71 (22%) аборты
9 (2,7%)
(9,1%*)
спонтанные
по мед.показ-ям
31 (9,4%)
30
добровольные
* Соответствует средним популяционным показателям (10-15%).
Colao A et al., Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study // Clinical
23
Endocrinology (2008) 68, 66–71

21.

Дети, рожденные после лечения
Каберголином
!
258 детей
12-лет наблюдений
250 (97%) живые
4 (1,6%) – результат
не отслежен
4 (1,6%)
мертворожденные
45 (18%) – период гестации менее 37 нед
193 (77%) – период гестации более 37 нед
62% детей – с весом 3-4 кг

22. «Репродуктивная токсикология» 1996 год №4 Элизабет Роберт и соавторы

Клинические рекомендации по диагностике и
лечению гиперпролактинемии не претерпели
существенных изменений
до настоящего времени (май 2014), за исключением данных о
безопасности зачатия на фоне каберголина
и его приема на ранних сроках беременности.

23. Исход беременностей, наступивших на фоне лечения Достинексом® (результаты 12-летних наблюдений)

Схемы дозирования каберголина для
предотвращения СГЯ отличаются в разных
исследованиях:
Каберголин 0,5 мг/ сутки на протяжении 3-х недель , начиная с 1-го дня после oocyte
retrieval (Carriza et al., 2008 )
Каберголина 0,5 мг в сутки на протяжении 8 дней (Alvarez et al., 2007)
0,5 мг , одна таблетка на протяжении 2-х последующих дней, с повтором через 1
неделю, начиная с ХГЧ инъекции (Salah Edeen et al., 2009);
0,25 мг в сутки на протяжении 8 дней (Shaltout et al., 2009).
На сегодняшний день можно считать доказанным, что 8-дневное
использование каберголина обеспечивает профилактический эффект в
отношении проявлений р-СГЯ, тогда как увеличение продолжительности
применения каберголина более 8 дней, служит предотвращению и/или
ослаблению не только р-СГЯ, но и п-СГЯ (Busso et al.,).
S. Melmed et al J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2):273–288 Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocr
Society Clinical Practice Guideline
Максимальная суточная доза каберголина, назначаемого для профилактики
и лечения СГЯ, независимо от его использования, по сообщению всех применявших
этот препарат специалистов, составляет 0,5 мг
(Alvarez et al., 2007)

24. Дети, рожденные после лечения Каберголином

Профилактический эффект
каберголина в отношении риска и
прогрессирования СГЯ при ВРТ:
Каберголин снижает уровень заболеваемости СГЯ у женщин в
группе риска, особенно в случаях со средней тяжестью течения
синдрома.
Каберголин не влияет ни на процессы имплантации, ни на исход
беременности, ни на уровень преждевременных родов, ни на
развитие побочных эффектов
этот эффект объясняют способностью каберголина блокировать
взаимодействие VEGF с его специфическими рецепторами 2 типа
(VEGF-R2)
(Alvarez et al., 2007a).
блокада эффектов VEGF сопровождается уменьшением сосудистой
проницаемости, т.е. способствует устранению ключевого фактора в
патогенезе клинических проявлений СГЯ) )
(Alvarez et al., 2007a).
S. Melmed et al J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2):273–288 Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocr Society Clinical
Practice Guideline

25.

BNO 1095: Спектр действия значительно
шире, чем у синтетических ингибиторов ПЛ.

26. Схемы дозирования каберголина для предотвращения СГЯ отличаются в разных исследованиях:

Мастодинон/Циклодинон – сопоставимы с
бромокриптином при умеренной гипепролактинемии
(до 100) мМЕ/л)
Уровень пролактина [mIU/l]
Снижение уровня ПЛ под влиянием Циклодинона –сопоставимо с Бромокриптином
но:
12,5% женщин, принимавших БК- отмечали побочные эффекты, чего не отмечалось на
фоне приема BNO 1095
1200
Циклодинон
1000
Бромокриптин 2,5 мг/ 2 р.д.
800
600
400
200
0
До лечения
Через 3 месяца терапии
Kilicdag et. al. Fructus agni casti and bromocriptine for treatment of hyperprolactinemia and mastalgia. Int Journal
Gynecol and Obstetrics 85, 2004: 292-293
29

27. Профилактический эффект каберголина в отношении риска и прогрессирования СГЯ при ВРТ:

Мастодинон /Циклодинон при женском бесплодии
(данные плацебо-контролируемого исследования)
% наступления беременностей в течении 3-х месяцев.
3-х месячная терапия Мастодиноном ведет к увеличению частоты наступления
беременноcтей у женщин со вторичной аменореей и недостаточностью 2-й фазы МЦ
По сравнению с плацебо. При идиопатическом бесплодии – разница не достоверна.
®
Gerhard et al. Mastodynon
bei weiblicher Sterilität. Forschende Komplementärmedizin 1998, 6, 272-278

28. BNO 1095: Спектр действия значительно шире, чем у синтетических ингибиторов ПЛ.

In-vitro: BNO 1095 вытесняет радиоактивно
меченный эстрадиол из связи с рецепторами.
Иммунофлуоресцентная оценка
эстрогеновых рецепторов b в
клетках культуры рака молочной
железы линии MCF7
Мкг/мл или
nME2
Специальный экстракт Vitex Agnus Castus вымещает радиоактивно меченный эстрадиол
из препарата цитозольного эстрогена, приготовленного из эндометрия человека. Таким
образом, вещества, присутствующие в данном препарате, конкурируют с эстрадиолом за
активные центры (рецепторы) эстрогена
Витекс священный (Vitexagnus-castus) – Фармакология и клинические показания
W. Wuttke1, H. Jarry1, V. Christoffel2, B. Spengler2, and D. Seidlova-Wuttke1. ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ №2 (98)/2015

29.

% изменения трабекулярной плотности
большеберцовой кости
In-vivo: BNO 1095 проявляет эффекты, реализуемые через
β- эстрогеновые рецепторами (костный метаболизм)
BNO 1095 в меньшей степени, чем эстрадиол но достоверно
препятствует развитию остеопороза у овариэктомированных
животных.
Витекс священный (Vitexagnus-castus) – Фармакология и клинические показания
W. Wuttke1, H. Jarry1, V. Christoffel2, B. Spengler2, and D. Seidlova-Wuttke1. ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ №2 (98)/2015

30. Мастодинон /Циклодинон при женском бесплодии (данные плацебо-контролируемого исследования)

Выводы:
При ведении женщин с нарушениями цикла (ановуляция НЛФ,
аменорея), эндокринным бесплолдием следует
контролировать уровень пролактина.
При повышении уровня пролактина у женщин назначают
препараты для его снижения (каберголин, циклодинон).
Включение циклодинона в комплекс лечения женщин с
бесплодием, а также при проведении ВРТ позволит лучше
откоррегировать уровень пролактина, улучшить ответ
эндометрия.
Прием препарата циклодинон не оказывает
эмбриотоксического действия на плод и отрицательного
воздействия на беременность, наступившую на его фоне.

31.

Подарим нашим женщинам радость
любви и материнства!
Благодарю за внимание