Системный склероз

1.

СИСТЕМНЫЙ
СКЛЕРОЗ
Кафедра факультетской терапии КГМУ
Профессор Л.Н.Елисеева
2010
Лекция

2. “Системная склеродермия – загадка нашего поколения, драматичная и неожиданная при проявлении, уникальная и мистическая в своих

клинических проявлениях,
прогрессирующая и упорно
сопротивляющаяся лечению,
приводящая в отчаяние и пациентов и
врачей ...”
английский ревматолог
Е. Байотерс

3. термин “склеродермия” объединяет

заболевания
склеродермической группы:
от
системной
и
очаговой
склеродермии
до индуцированных форм и
псевдосклеродермии

4. Этапы учения о склеродермии

• I - «дерматологический» введено
представление об ограниченной и
генерализованной склеродермии
• II - «терапевтический» 2я половина ХХ в
концепция Клемперера о коллагенозах
• III «патогенетический»
• IV «экологический»

5. Склеродермическая группа болезней характеризуется нарушением фиброзообразования – фундаментального биологического процесса,

направленного на
заживление повреждений
КЛАССИФИКАЦИЯ
1. ССД
2. Ограниченная склеродермия
3. Диффузный эозинофильный фасциит, эозинофильный
миалгический синдром
4. Склеродерма Бушке
5. Локализованный системный (мультифокальный) фиброз
6. Индуцированная склеродермия (химическая, лекарственная,
вибрационная, метаболическая, наследственная, иммунологическая,
паранеопластическая)
7.Псевдосклеродермия (метаболическая, наследственная,
склеромикседема) (порфирия, фенилкетонурия, прогерия,
амилоидоз, синдромы Вернера и Ротмунда, склеромикседема и др.).

6. Этиология ССД сложна и недостаточно изучена Патогенез мультифакториальный

взаимодействие неблагоприятных
экзо- и эндогенных факторов с
генетической
предрасположенностью
• инфекция (вирусной и др.),
• охлаждение,
• вибрация,
• травмы,
• стресс,
• эндокринные сдвиги

7. ПАТОГЕНЕЗ ССД

Внешне-средовые воздействия
Генетические факторы
Т-клетки
Эндотелий
Фибробласты
активация
- Повреждение, дисфункция
- Микроциркуляторный каскад
•микроангиопатия
- Гиперпродукция коллагена
-Клеточно-матриксные
взаимодействия
•фиброз

8. Патогенез ССД

• триггерное действие
химических агентов
(промышленных, бытовых,
алиментарных) и лекарственных
средств, (индуцированная
склеродермия)
• генетические механизмы
(предетерминированность к ССД)
хромосомная нестабильность
• сочетание HLA с ССД:
HLA: А9, В8, В35, DR1, DR3, DR5, DR11,
DR52, С4А

9. Патогенез ССД

• АЦА сочетаются с маркерами HLA
DR1, DR4 лимитированным
поражением кожи, легочной
гипертензией и хроническим
течением
• АТА – с DR3, DR5, DQ7, диффузным
поражением кожи, фиброзом легких и
быстропрогрессирующим течением
ССД
• Антитела к РНП чаще встречаются
при подостром течении и
перекрестных формах ССД.

10. Патогенез ССД

Основа - нарушения
иммунитета, фиброзообразования и
МЦ,
• клеточный уровень
(иммунокомпетентные клетки–
фибробласты–эндотелий–клетки крови)
• рецепторно-лигандные системы
(молекулы адгезии, факторы роста,
интерлейкины и др.)

11. Изменение метаболизма соединительной ткани

• повышение коллагено- и
фиброзообразования определяют
нозологическую специфику
заболевания.
• выявлена фенотипически устойчивая
гиперактивность фибробластов
• структурные и функциональные
аномалии клеточных мембран и
рецепции (=системная мембранная
патология)
• ССД - уникальная природная модель
генерализованного фиброза

12. Системный склероз

• Распространенность -15 чел на 100000
• Клиническая картина- феномен Рейно,
уплотнение и утолщение кожи,
вовлечение легких, сердца, почек и
желудочно-кишечного тракта
• Высокая летальность (поражение легких)

13. Классификация ССД

1)
2)
3)
1)
2)
3)
E.Le Roy
Диффузный системный склроз
Лимитированный системный склроз
Перекрестный (overlap) синдром
A.Barnett:
Склеродактилия
Проксимальная склеродермия
Диффузная склеродермия

14. КЛАССИФИКАЦИЯ ССД (Гусева Н.Г.)

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ
Диффузная
Лимитированная
- CREST - синдром
Overlap-синдром: ССД-РА, ССД-ДМ/ПМ
Висцеральная
Ювенильная
ТЕЧЕНИЕ
Острое, быстро прогрессирующее
Подострое, умеренно прогрессирующее
Хронические, медленно прогрессирующее
СТАДИИ
I - начальная
II - генерализованная
III - поздняя (терминальная
CREST-синдром (С–кальциноз, R–синдром Рейно, Е–эзофагит,
S–склеродактилия, Т–телеангиоэктазии)

15. Выделено 3 стадии ССД:

• I (начальная): синдром Рейно, суставной
синдром, плотный отек, редко – висцериты;
II (генерализованная): индурация,
контрактуры, поливисцеральная патология
(легкие, сердце, желудочно-кишечный тракт,
реже – почки), сосудисто-трофические
нарушения (синдром Рейно, изъязвления);
III (терминальная): далеко зашедшие
периферические и висцеральные
поражения, часто – недостаточность органов
(сердца, легких, ЖКТ, почек).

16. Диффузная и лимитированная формы системного склероза

Диффузная:
• Распространенное поражение
кожи
• Одновременное (в течение
года) развитие феномена Рейно
• Раннее и частое поражение
внутренних органов
(интерстициальное
заболевание легких)
• Антитопоизомеразные
антитела (Sсl-70)
• Деструкция капилляров
• Плохой прогноз
Лимитированная
Длительно феномен Рейно
до вовлечения кожи
Ограниченное поражение
кожи (кисти, лицо, стопы)
Кальциноз
Телеангиэктазии
Позднее развитие легочной
гипертензии
Антицентромерные антитела
(АЦА)
Дилатация капилляров
Относительно
доброкачественное течение

17. Локальные форма склеродермии

Пазини

18. Вариант классификации ССД (2004)

I. Диффузная. Поражение кожи проксимально от локтевых/коленных
суставов;
вовлечение кожи туловища
II. Промежуточная. Поражение кожи проксимально от пястнофаланговых/
плюснефаланговых суставов, но дистально от локтевых/коленных
суставов; кожа туловища не вовлечена
III. Дигитальная. Только склеродактилия: удовлетворяет малым
критериям АРА, не включает больных без поражения кожи
IV.Склеродермия без склеродермии. Склеродермический тип
капилляроскопических изменений или дигитальные рубчики и
висцеральная патология; отсутствие АЦА; отсутствие телеангиэктазий
V. Недифференцированное заболевание соединительной ткани. Черты
ССД;
отсутствие АЦА; отсутствие телеангиэктазий
VI. "СRЕSТ" -кальциноз, феномен Рейно,склеродактилия, (отсутствие
поражения кожи) телеангиэктазий (часто антицентромерные антитела,
хроническое течение)
Iа и IIа с СRЕSТ.
Ib и IIb без СRЕSТ

19. Ранняя системная склеродермия (Н.Г.Гусева, 2007)

• Период активного формирования клинического
симптомокомплекса, дифференцированного по
клинической форме и варианту течения
• Характеризуется высокой иммунологической
активностью и активными фибропластическими
процессами
• Позволяет прогнозировать неблагоприятное течение
ССД с ранним развитием висцеральной патологии и
высокой летальностью
• Наиболее перспективна для повышения
эффективности современной патогенетической
терапии

20. РАННИЕ СИМПТОМЫ ДИАГНОЗА

типичные для ССД антинуклеарные АТ
типичные для склеродермии структурные
или функциональные изменения
феномен Рейно в анамнезе, спонтанно или
от воздействия холода
микроскопические изменения капилляров
на ногтевой выемке
нарушение газообмена в легких и/или
рестриктивные нарушения вентилляции
расстройство подвижности пищевода
“CREST” – СИНДРОМ

21. Пре-склеродерма: может развиться системная склеродермия

• Пре-склеродерма.
• Синдром Рейно +:
• + ССД-специфические аутоАТ
(антицентромерные, анти- Sсl -70)
• + ССД-изменения капилляроскопической
картины
• + дагитальные рубчики
• + висцеральная патология (нарушение
моторики
• пищевода, базальный легочный фиброз, др.)

22. Специфичные для системного склероза аутоантитела

Направлены на узкий спектр ядерных аутоантигенов
(«эксклюзивный» набор мишеней - растворимых
ядерных белков)
Профиль аутоантител имеет фенотипические
ассоциации - серологические маркеры
специфичных симптомокомплексов
Уровень антител коррелирует с тяжестью и
активностью процесса
Имеют диагностическое и прогностическое значение
Играют роль в патогенезе определенных форм
болезни

23. нарушения клеточного и гуморального иммунитета

• специфические антинуклеарные и
антинуклеолярные аутоантитела –
антицентромерные (АЦА),
антитопоизомеразных (АТА)/ анти-СКЛ-70
РНК-антитела
• антинейтрофильные цитоплазматические
(АНЦА)
• антиэндотелиальные антитела
• антитела к различным компонентам
соединительной ткани

24. антинуклеарные антитела (JFT на клетках Hep-2 положительные в > 95%)

антинуклеарные антитела
(JFT на клетках Hep-2 положительные в > 95%)
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
анти-DNS-топоизомераза
анти-Centromer
анти-Fibrillarin
анти-Th (To)
анти-RNS I,II,III
анти-Pm Scl
анти-Ul-nRNP
анти-Ku

25. «склеродерма», «шагреневая кожа», «человек-мумия» (l`homme momie)

«…Передо мною лежало
живое человеческое
существо, но что это
было такое?…»
«Живые мощи» И.С.Тургенев

26.

27.

28.

29. ССД = системный склероз

прогрессирующее полисиндромное
заболевание с изменениями:
•кожи,
•опорно-двигательного аппарата,
•внутренних органов (легкие, сердце, ЖКТ,
почки) и распространенные вазоспастические
нарушения
( синдром Рейно) .
В основе заболевания - поражение
соединительной ткани с преобладанием
фиброза и сосудистые изменения облитерирующая микроангиопатия.

30. СКЛЕРОДЕРМИЯ (СИСТЕМНЫЙ СКЛЕРОЗ ) ПРОГРЕССИВНЫЙ СИСТЕМНЫЙ СКЛЕРОЗ

Большой критерий:
• Склеродермоподобные изменения
кожи,
проксимально от основных суставов
пальцев
Малые критерии:
• Склеродактилия
• Ямочкообразные рубцы (или потеря
вещества мягких тканей кончиков
пальцев кистей/стоп)
• Двусторонний
базальный
фиброз

31. Клиника ССД

32. Поражение кожи, мышц, скелета

33. Трофические нарушения

34. Индекс тяжести системной склеродермии (по Меdsger е.а.)

Оцениваемые системы
Общее состояние
Феномен Рейно
Кожный счет
Расстояние «Пальцы-ладонь»
Проксимальная мышечная слабость
Желудочно-кишечный тракт
Легкие
Сердце
Почки
Количественная оценка степени выраженности проявлений со
стороны каждой системы
- норма
- слабовыраженные отклонения
- умеренные нарушения
- выраженные или тяжелые нарушения
- конечная стадия болезни

35. Индекс тяжести системного склероза. Оцениваемые параметры по системам (1)

Общее состояние- потеря веса или гематрокрит
нет изменений
потеря веса от 5 до 9.9 кг или гематокрит от 33 - 36,9
- " - 10-14,9 кг
29-32,9
- " - 15-19,0 кг
25-28,9
- " - 20 + кг < 25
Кожа- кожный счет
О - нет уплотнения кожи
1-14 баллов
Ладонно-пальцевой индекс
15-19 баллов
0-<1см
30-39 баллов
1 -1,0-1,9 мм
40+
2 - 2,0-3,9 мм
Феномен Рейно
3 - 4,0-4,9 мм
0 - не требует лечения
4 - 5,0 +
1 - требует применения вазодилататоров
2 - дигитальные рубчики
3 - дигитальные язвы
4 - дигитальная гангрена

36. Индекс тяжести системного склероза. Оцениваемые параметры по системам (2)

Проксимальная мышечная слабость
О-нет 1-слабая 2-выраженная 3-тяжелая 4-не может ходить
Желудочно-кишечный тракт
1- нужна антирефлюксная терапия или нарушена ф-ция тонкого
кишечника
2 - высокие дозы ИПП или АБ для подавления избыточного роста
бактерий
3 - синдром малабсорбции или эпизоды псевдообструкции
4 - необходимо парентеральное питание
Легкие — Жизненная емкость легких и/или DLСО. фиброз легких на Rg,
легочная гипертензия
1 - ЖЕЛ и/или DLСО 70-80% от ожидаемого или фиброз на Rg
2 - ЖЕЛ и/или DLСО 50-69% от ожидаемого
3 - ЖЕЛ и/или DLСО < 50% от ожидаемого
4 - необходима оксигенотерапия

37. Индекс тяжести системного склероза. Оцениваемые параметры по системам (3)

Сердце - ЭКГ и ЭХО-КГ(фракция изгнания, ФИ)
• нарушения проводимости или ФИ ЛЖ 45-49%
• аритмия, или увеличение ПЖ и ЛЖ, ФИ 40-44%
• ФИ < 40%
• CН или аритмия, требующая терапии
Почки - креатинин или протеинурия
1 - креатинин 1,3-1,6 или протеинурия 2+
2 - креатинин 1,7-2,9 или протеинурия 3-4+
3 - креатинин 3,0 и выше
4 - требуется гемодиализ

38. ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ ПРИ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ

Формы поражения кожи
• лимитированная (склеродермия) - поражение кожи дистальных
отделов конечностей
• диффузная (склеродермия) - поражение кожи проксимальное
локтевых и коленных сгибов, включая грудную клетку и живот
• промежуточная (склеродермия) - поражение кожи предплечий и
голеней
Стадии поражения кожи
• Плотный отек
• Индурация
• Атрофия
Плотный отек
симметричный безболезненный отек преимущественно в области
кистей («сосискообразные пальцы»)
носит постоянный характер
эволюционирует в стадию индурации (при диффузной ССД от
нескольких недель до нескольких месяцев; при лимитированной
ССД от нескольких месяцев до 15-20 лет)

39. Индурация

• Стадия выраженных клинических изменений
(меняется внешний облик больного: маскообразность лица,
склеродактилия и др., появляется характерный блеск кожи;
трофические нарушения -усиленное выпадение волос,
значительное похудание и др.; формируются контрактуры)
Атрофия
Кожа истончается, становится сухой, морщинистой,
теряет эластичность,
по внешнему виду напоминает папиросную бумагу;
увеличивается количество телеангиоэктазий;
наблюдается при хроническом течении ССД

40. Особенности поражения кожи при различных клинических формах ССД

Диффузная ССД: диффузное поражение
Лимитированная ССД: лимитированное поражение
Перекрестная форма ССД: поражение кожи, характерное для
«перекрещивающихся» заболеваний (например, эритема над суставами, «рука
механика» и др.)
Висцеральная ССД: отсутствие характерных изменений или незначительные
изменения кожи (небольшой отек или припухлость пальцев рук, черты
маскообразное™ лица, ригидность или атрофия кожи, единичные телеангиоэктазий)
Ювенильная ССД: возможно очаговое распространенное поражение кожи с
нарушением пигментации; иногда - по типу гемиформы , реже - по типу "удара
саблей".
Другие изменения кожи при ССД
Гиперпиаментация: очаговая, диффузная; иногда с очагами депигментации
(пойкилодермия)
Телеангиоэктазий: дилатация капиллярных петель и венул; локализуются на
лице, шеи, конечностях, слизистых оболочках губ, языка, твердого неба; имеют
диагностическое значение при ССД без характерного поражения кожи
Язвы: дигитальные; в области проксимальных межфаланговых суставов,
локтевых сгибах, ушных раковинах
Кальциноз: часто при хроническом длительном течении ССД; локализуется в
подушечках пальцев и периартикулярных тканях, а также в местах
травматического воздействия

41. Методы оценки кожных изменений при ССД

Физикальное
обследование
Эластичнось кожи
Биопсия
ротовая апертура,
сгибание/разгибание пальцев;
сжатие кистей; кожная
температура; отпечатки ладоней и
др.
эластометр, кутометр, дурометр и
др.
патологические изменения
Ультрасонография/ высокочастотная
рентгенография
ультрасонография;
рентгенография мягких тканей
Кожный счет
оригинальный/модифицированны

42. Модифицированный счет Rodnan С.Р.

При пальпации определяется толщина кожной складки в 17 анатомических областях тела;
выявляемая степень индурации градуирована по 0-3 балльной шкале,
0 - отсутствие изменений,
1 - незначительное уплотнение кожи (кожа легко собирается в складку),
2 - умеренное уплотнение кожи (кожа с трудом собирается в складку),
3 - выраженное уплотнение кожи («доскообразная»).
Сумма выявленных показателей составляет общий «кожный» счет. Диапазон счета может
варьировать от 0 (когда нет уплотнения кожи) до 51 балла (максимальный балл во всех 17
областях).
Модифицированный счет Rodnan С.Р.
Схематично области оценки включают:
правые и левые пальцы кистей (=2)
тыльная поверхность кистей (=2)
предплечья (=2)
плечи (=2)
бедра (=2)
голени (=2)
cтопы (=2)
лицо(=1)
передняя поверхность грудной клетки (=1)
живот (=1)
(Всего =17 областей)

43. Индекс активности системного склероза

Показатель
Кожный счет > 14
Склередема
Дельта-кожи *
Дигиталыный некроз
Сосудистая Дельта*
Артрит
DLСО < 80%
Дельта Сердце - легкие*
СОЭ > 30 mm/1 час
Гипокомплементемия
Баллы
1.0
0.5
2.0
0.5
0.5
0.5
0.5
2.0
1.5
1.0
Максимальный общий индекс активности =10
• *Изменилось ли состояние за последний месяц? (кожа,
феномен Рейно, легкие и сердце) -оценивается больным

44. Остеолиз ногтевых фаланг

45. остеолиз

46.

47. остеолиз

48. остеолиз

49. Кальциноз (с.Тибьерже-Вайссенбаха)

50. Поражение легких при системном склерозе (СС)

Встречается чаще, чем при других СЗСТ*
Самая частая причина смерти больных СС**
Характерные клинические симптомокомплексы ***
- Фиброзирующий альвеолит (~ 60-80%)
- Артериальная легочная гипертензия (10-15%)
(Дискордантность пневмофиброза и легочной сосудистой
патологии)
Актуальность выявления - новые терапевтические
подходы

51. Фиброзирующий альвеолит (J.Sсаdding,1964)

• Диффузное или очаговое острое или хроническое
негнойное воспаление с исходом в фиброз,
развивающееся в интерстиции респираторных
отделов легкого: альвеол, альвеолярных ходов и
респираторных бронхиол.
Синонимы:
Идиопатический фиброзирующий альвеолит
Идиопатический легочный фиброз
Криптогенный фиброзирующий альвеолит
Рекомендуемый термин- Обычная интерстициальная
пневмония (2002)

52. Идиопатические Интерстициальные Пневмонии (ИИП)

Гистологический диагноз
1. Обычная интерстициальная :
пневмония
2. Альвеолярная макрофагальная
пневмония
3. Респираторный бронхиолит
4. Организующаяся пневмония
5. Диффузное альвеолярное
повреждение
6. Неспецифическая
интерстициальная пневмония
7. Лимфоцитарная
интерстициальная пневмония
Клинический диагноз
1. Идиопатический фиброзирующий
альвеолит (синонимы: идиопатический
легочный фиброз, криптогенный
фиброзирующий альвеолит)
2. Десквамативная интерстициальная
пневмония легких
3. Респираторный бронхиолит
интерстициальное заболевание
4. Криптогенная организующаяся
пневмония*
5. Острая интерстициальная пневмония
6. Неспецифическая интерстициальная
пневмония
7. Лимфоцитарная интерстициальная
пневмония

53. Изменения при фиброзирующем альвеолите по данным компьютерной томографии легких

Симптом «матового стекла»:
клеточная инфильтрация
минимальное утолщение альвеолярных
стенок и интерстиция
частичное заполнение альвеол клетками,
жидкостью, аморфным материалом
При симптоме матового стекла терапия
стероидами сопровождалась улучшением
данных КТ

54. Диагностика поражения легких при системном склерозе

Диспноэ:
• функциональный класс МУНА
Функциональные тесты:
• Форсированная жизненная емкость легких (РУА)
• Диффузия газов (DLСО)
• Отношение DLСО/ VА (<80% от нормы)
Рентгенография легких
• Билатеральный базальный фиброз
Компьютерная томография высокого разрешения (КТ)
• Матовое стекло
• Фиброз
• Или полуколичественная оценка
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ)
• Общий и дифференцированный подсчет клеток
• Сурфактантные белки
Торакоскопическая биопсия легких
• Определение гистологического типа (прогноз)
Выдыхаемый оксид азота (чувствительный маркер легочного воспаления)

55. Поражение легких и сердца

•Интерстициальный
фиброз
•Легочная гипертензия
•Плеврит
•Миокардиопатия
(нарушения ритма и
проводимости, перикардит
адгезивный и экссудативный,
ХСН, эндокардит,
миокардиофиброз, миокардит)

56. ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ ССД

Патогенез
• Мелкие артерии и артериолы
• Нарушения микроциркуляции
• Ишемия -реперфузия
• Очаговый фиброз
• Атеросклероз
• Артериальная гипертензия (в т.ч. при склеродермическом
почечном кризе)
Частота поражения сердца
• Перикардит - 80%
• Поражение миокарда: миокардит (менее 15%), диастолическая
дисфункция (40%), нарушения ритма и проводимости (до 90%)
• Поражение эндокарда (редко)
• Поражение правых отделов (легочная гипертензия

57. Клинические признаки поражения сердца при ССД

Жалобы
Одышка
Сердцебиения
Ощущение «перебоев»
Стенокардия
Отеки, увеличение печени
Анамнез (возраст, факторы риска КВЗ, сопутствующие заболевания)
Методы диагностики поражения сердца при ССД
ЭКГ/ХМ ЭКГ/нагрузочная ЭКГ:
нарушения ритма
нарушения проводимости
автономная дисфункция
ишемические изменения
Методы диагностики поражения сердца при ССД
ЭхоКГ.
перикардит
поражение миокарда (нарушение систолической и диастолической функции,
локальные нарушения сократимости, локальные увеличения плотности
миокарда)
поражение клапанов
легочная гипертензия

58. Желудочковые нарушения ритма – возможная причина смерти

Факторы, увеличивающие риск внезапной смерти
Электролитный дисбаланс
•Миокардиальный фиброз
•Дисфункция левого желудочка
•Чрезмерная нейрогуморальная
активация, прежде всего гиперпродукция
альдостерона
Бета-блокаторы усиливают с-дром Рейно
Ramires FJ; Mansur A; Coelho O // Am J Cardiol 2000 May 15;85(10):1207-11

59. Методы диагностики поражения сердца при ССД

• ЭхоКГ (стресс-тест с применением тканевого
Допплеровского исследования): Выявление
нарушений локальной сократимости Сцинтиграфия
миокарда:
• выявление зон фиброза или нарушения циркуляции
(фармакологические пробы)
• Магнитнорезонансная томография перфузия
миокарда и сократимость
• Коронароангиография
• (исключение поражений сосудов среднего калибра атеросклероза)
• Мультиспиральная компьютерная томография
• («коронарный кальций»)

60. нарушение микроциркуляции с пролиферацией и деструкцией эндотелия,

утолщение стенки и сужением просвета
микрососудов, вазоспазмом, агрегацией
форменных элементов, стазом,
деформацией и редукцией капиллярной
сети (облитерирующая микроангиопатия)

61. Функциональные, серологические и морфологические признаки поражения сосудов при ССД

Снижение эндотелий-зависимой вазодилятации и
базального кровотока, повышенная
чувствительность к симпатическим стимулам;
Повышение в крови содержания антигена фактора
фон Виллебранда, молекул адгезии,
тромбомодулина, эндотелина, снижение
содержания МО, активности ангиотензинпревращающего фермента
Гиперплазия и фиброз интимы артериол,
утолщение стенок сосудов, сужение и облитерация
просвета сосудов, деструкция капилляров,
периваскулярная мононуклеарная инфильтрация

62. Гемореологические нарушения при ССД

Склонность к вазоспазму и структурные изменения
сосудов приводят к вторичной активации тромбоцитов,
которые продуцируют мощные вазоконстрикторы серотонин и тромбоксан
Повышение концентрации фибриногена,
иммуноглобулинов и других макромолекул приводит к
развитию гипервязкого синдрома
При ССД повыщена скорость образования
эритроцитарных агрегатов, которые отличаются высокой
гидродинамической прочностью, и усугубляют нарушения
микроциркуляции
Наблюдается ассоциация выраженности
микрореологических нарушений с капилляроскопическими
изменениями

63. Клинические признаки поражения сосудов при ССД

Феномен Рейно: внезапно развивающиеся, преходящие
эпизоды ишемии и цианоза пальцев кистей/стоп под
воздействием холода или эмоционального стресса,
выявляется практически у 100% больных
Дигитальные язвы: появляются на подушечках пальцев
вследствие хронической ишемии
Изьязвления кожи в участках, подвергающихся
механическим воздействиям: над локтевыми суставами,
в области лодыжек и пяток
Гангрена пальцев: ишемические некрозы дистальных
фаланг пальцев кистей/стоп с их последующей
самоампутацией
Дигитальные рубчики: представляют точечные
втянутые участки кожи на подушечках пальцев
Телангиэктазии: расширенные капилляры и венулы,
появляются на коже и слизистых

64. Поражение сосудов при ССД

• лежит в основе таких осложнений болезни как:
• Легочная гипертензия (гиперплазия интимы и
медии с формированием изменений типа
«луковичной шелухи»)
• Острая склеродермическая почка (отек интимы,
интенсивная пролиферация клеток интимы,
фибриноидный некроз междольковых и
дугообразных артерий)
• Полимиозит (постепенно развивающиеся
инфаркты скелетных мышц вследствие
склеродермической васкулопатии)

65. Стадии поражения периферических сосудов при ССД

1 - ранняя (феномен Рейно, требующий
приема вазодилятаторов)
2 - умеренная (наличие дигитальных
рубчиков)
3 - выраженная (наличие дигитальных язв)
4 - конечная (наличие гангрены пальцев)

66. Функциональная диагностика поражений кожной микроциркуляции

Лазер Допплер флоуметрия - оценка кожного
кровотока; применение провокационных тестов
выявляет повышенный вазоспазм и снижение
вазодилятационного потенциала.
Термография - косвенная оценка кровотока по
уровню температуры кожи; время
восстановления исходной температуры кожи
после охлаждения и градиент {° вдоль
указательного пальца отражают выраженность
поражения сосудов

67. Функциональная диагностика поражений дигитальных артерий

Плетизмография - измерение давления крови в
пальцевой артерии; снижение давления на 70% и
больше, после локального охлаждения, указывает
на вторичный характер ФР (чувствительность 97%);
для ССД характерно снижение давления до 0 при
30°С (специфичность 100%).
Цветное Допплер УЗ-сканирование –
визуализация и измерение диаметра дигитальной
артерии, оценка скорости кровотока; позволяет
дифференцировать первичный и вторичный ФР

68. Капилляроскопическая диагностика структурных изменений капилляров при ССД

• Широкопольная капилляроскопия ногтевого ложа (КНЛ)
выявляет характерные структурные изменения капилляров на
ранних стадиях ССД (чувствительность 100%) и КНЛ-признаки
склеродермической микроангиопатии:
• Дилятция капилляров - увеличение диаметра капилляров
• Редукция капилляров - уменьшение числа капилляров
• Аваскулярные участки - локальное отсутствие двух и более
капилляров, которое приводит к формированию бессосудистых
участков разной величины
• Геморрагии -точечные экстравазаты, направленные от
верхушки капилляров к ногтевой пластинке, отражают
интенсивность деструкции капилляров
• Кустовидные капилляры - разветвленные капиллярные петли,
отражают интенсивность неоангиогенеза

69. Поражение ЖКТ

Пищевод
Желудок и ДПК
Тонкий кишечник
Толстый кишечник

70. Исторические данные

Поражения почек при склеродемии
Исторические данные
Auspitz (1863) – первое описание поражения
почек, отрицал взаимосвязь поражения кожи и
почек при склеродермии
Masugi (1938) и Tallbott (1939) – описание
гиперплазии интимы и фибриноидной
дегенарации междольковых почечных артерий
у больных склеродермией
Moore, Sheehan (1952) – первое клиническое и
морфологическое описание развития ОПН у
больных системной склеродемией

71. Патогенез склеродермической нефропатии I

Активированные клетки иммунной системы, эндотелий и фибробласты
являются источником синтеза цитокинов и ростовых факторов, паракринно
или аутокринно влияющих на другие клетки, что в свою очередь приводит к
усиленной выработке коллагенов I, III, IV, V, VI типов и склерозированию.

72. Варианты поражения почек при системной склеродермии

Острая склеродермическая нефропатия
Хроническая склеродермическая
нефропатия

73. Острая склеродермическая нефропатия (синонимы – истинная склеродермическая почка, склеродермический почечный криз)

Характеристики:
Частота – 5-15% (Steen V.D., 1990)
Встречается в течение первых 5 лет после установления
диагноза склеродермии (в 5-10% случаев - без предшествующего
анамнеза) (Steen V.D., 1994)
Без назначения антигипертензивной терапии (ИАПФ) –
летальный исход в течение 1-3 месяцев (Cannon P.J., 1974; Traub
Y.M., 1983)
Злокачественная артериальная гипертензия, приводящая к
прогрессирующей почечной недостаточности (головные боли,
ангиоретинопатия, энцефалопатия, сердечная недостаточность)
Возможно развитие склеродермического почечного криза при
отсутствии гипертензии (Гусева Н.Г., 1993; Helfrich D., 1989)
Гемолитическая анемия с тромбоцитопенией

74. Поражение почек при острой склеродермической нефропатии

Характеристики:
Олигурия
Быстронарастающий (в течение 1-3 мес.)
уровень креатинина
Снижение уровня клубочковой фильтрации
Протеинурия чаще донефротического
уровня (суточная экскреция белка с мочой
менее 3 г)
Микрогематурия
Увеличение активности ренина плазмы

75. Поражение почек при острой склеродермической нефропатии

Предикторы:
Четко верифицированные отсутствуют
Наиболее часто встречается в течение первых 5 лет
после начала заболевания
Прогрессирующее поражение кожи на протяжении
нескольких месяцев
Быстропрогрессирующая почечная недостаточность
(основные доступные маркеры: уровень креатинина и
клубочковой фильтрации)

76. Морфологическая диагностика I

Характеристики:
Пролиферация клеток интимы междолевых и дуговых артерий в
корковом слое почек.
Накопление мукоидной субстанции, состоящей из
гликопротеинов и мукополисахаридов с десквамацией эндотелия с
отложением фибриновых депозитов.

77. Морфологическая диагностика II

Характеристики:
В развернутой стадии - увеличение толщины интимы за счет
склеротических изменений с последующей тканевой ишемией.
В конечной стадии – адвентициальный и периадвентициальный
фиброз с исходом в фибриноидный некроз
Примечание: интересно, что такие же изменения могут
обнаруживаются и без клинически выраженной гипертензии!
(Kovalchik M.T. et al., 1988)

78. Ведение больных с подозрением на острую склеродермическую нефропатию

Нормальное АД
АД > 140-160/90-100 мм Hg
Контроль функции
почек (креатинин, КФ)
Норма
Динамический
контроль 1
раз в 3-6 мес.
ВОССТАНОВЛЕНИЕ
ФУНКЦИИ ПОЧЕК
Трансплантация почки
Без контроля
функции почек
АД > 160/100 мм Hg
+
+/- протеинурия
+/- ретинопатия
+/- гемолитич. анемия
Снижение
ИАПФ
Госпитализация и
активная терапия в
специализированном
отделении
Ухудшение функции
почек
Временный гемодиализ

79. Хроническая склеродермическая нефропатия

•Субклиническая
•Умеренная
•Выраженная
Субклиническая – диагностируется при наличии незначительных и
нестойких изменений в моче (следовая протеинурия,
преходящие изменения мочевого осадка)
Умеренно выраженная – небольшие, но стойкие изменения в моче
(протеинурия, изменение мочевого осадка) в сочетании с нарушениями
функции почек
Выраженная – мочевой синдром + артериальная гипертензия

80. Редкие варианты поражения почек при ССД

Развернутый нефротический синдром
Амилоидоз (казуистические случаи)

81. Диагностические признаки ССД (Н. Г. Гусева, 1993, 1997) Основные признаки

• 1. Склеродермическое поражение кожи,
проходящее последовательно стадии
«плотного» отека, индурации и атрофии с
преимущественной локализацией на лице
(маскообразность) и в области кистей
(склеродактилия), возможно тотальное
поражение. Обычно кожный синдром сочетается
с пигментацией.
• 2. Синдром Рейно.
• 3. Суставно-мышечный синдром с развитием
стойких контрактур, в основе которого ревматоидноподобный артрит,
периартикулярные изменения и

82. Основные признаки (2)

• 4. Остеолиз ногтевых, а иногда средних и
основных фаланг пальцев рук, реже - ног, что
проявляется укорочением и деформацией
пальцев.
• 5. Синдром Тибьержа-Вейссенбаха —
отложение солей кальция преимущественно в
области пальцев рук и периартикулярно вокруг
локтевых, плечевых и тазобедренных
суставов, в подкожной клетчатке, иногда по
ходу фасций и сухожилий мышц.
6. Поражение пищеварительного тракта
(склеродермический эзофагит с дисфагией,
дилатация пищевода, гастрит, дуоденит,
нарушение моторики кишечника вплоть до
кишечной непроходимости, развитие с-дрома

83. Основные признаки (3)

• 7. Поражение сердца по типу первичного
крупноочагового кардиосклероза.
• 8. Поражение легких по типу базального
пневмосклероза, кистозного легкого (на Rg«медовые соты»).
• 9. Истинная склеродермическая почка,
диагностируется клинически на основании
внезапного повышения артериального давления
и развития острой почечной недостаточности.
• 10. Наличие специфических антинуклеарных АТ
(aHra-Scl-70 и антицентромерные антитела)
• Капилляроскопические признаки (по данным
широкопольной капиляроскопии).

84. Дополнительные (малые) признаки

• 1. Периферические: гиперпигментация кожи,
телеангиэктазии, трофические нарушения,
синдром Шегрена, полиартралгии,
полимиалгии, полимиозит.
• 2. Висцеральные: полисерозит (чаще
адгезивный), хроническая нефропатия,
полиневрит, тригеминит.
• 3. Общие: потеря массы (более 10 кг).
• 4. Лабораторные: увеличение СОЭ (более 20
мм/ч), гиперпротеинемия (более 85 г/л),
гипергаммаглобулинемия (более 23%,),
антитела к ДНК или АНФ, РФ.

85. Диагноз ССД

• Наличие любых трех основных признаков или
одного из основных, если им является
склеродермическое поражение кожи, остеолиз
ногтевых фаланг или характерное поражение
пищеварительного тракта, в сочетании с тремя
и более вспомогательными признаками
достаточно для достоверного диагноза ССД.
• При меньшем числе симптомов ставят лишь
«вероятный» диагноз

86. Поражение нервной системы

• Полиневритический синдром
• Тригиминальная сенсорная
невропатия
Поражение почек
• Другие проявления
Синдром Шегрена
Поражение щитовидной железы
Первичный билиарный цирроз

87. “токсический масляный синдром” и “эозинофильный миальгический синдром”

• 80-е годы Испания – «старое» растительное
масло с высоким содержанием олеоанилина
(структуно подобен липопротеинам, может
катализировать
пероксидацию
с
образованием
комплексов,
имеющих
пероксидазную
и
цитотоксическую
активность.
• 90-е годы эозинофильный миалгический
синдром
связывают
с
широким
использованием препаратов, содержащих
L-триптофан
• Медикаменты
и
пищевые
добавки
-

88. склеродермоподобные состояния

• экзогенные триггерные механизмы
(химические, промышленные, алиментарные,
медикаментозные и др.)
• отличаются от ССД локализацией,
ограниченностью фиброза; прогноз различен
• склередема Бушке
• диффузный эозинофильный фасциит
• мультифокальный фиброз
(идиотипическая и индуцированная
формы)

89. Склеродерма Бушке

прогрессирующее индуративное симметричное поражение кожи
и подкожной клетчатки в области лица, шеи с последующим
распространением на плечевой пояс и туловище
преимущественная локализация процесса в глубоких слоях
дермы и подкожной клетчатки
морфологически преобладают отложения мукополисахаридов
(гиперпродукция ГАГ), очаги лимфоидной инфильтрации, фиброз
поражение внутренних органов и с-м Рейно отсутствуют
иногда умеренная эозинофилия, повышение СОЭ, ЦИК,
Гипергаммаглобулинемия
относительно доброкачественное течение
предшествует (в 1/2 наблюдений) инфекция верхних
дыхательных путей и др

90. склеродермия Бушке уплотнение и фиброз кожи спины, живота, поясничной области,могут поражаться кости запястья, тазовые кости

отличие, нет висцеритов и синдрома Рейно.
наследственные геморрагические
телеангиэктазии, болезнь РандюОслера-Вебера.
при ССД позднее появление телеангиэктазий,
редкое развитие геморрагии, отсутствие
симптомов у родственников

91. Дифференциальная диагностика

• синдром Вернера
(наследственная общая кожная атрофия)
• ОБЩЕЕ тонкая напряженная кожа,
заостренность носа, застывшая мимика,
множественные телеангиэктазии,
ограничение подвижности суставов с
изъязвлением кожи над костными
выступами
• ОТЛИЧИЕ снижение интеллекта,
карликовый рост, инсулино-зависимый
диабет, отсутствие висцеритов, начало в
раннем возрасте у нескольких членов
семьи (аутосомно-рецессивное
наследование)

92. ПРОГЕРИЯ

Прогерия = Болезнь
Гетчинсона-Гилфорда

93. Диагностические признаки ДЭФ (диффузный эозинофильный фасциит)

Основные
Связь с предшествующим физическим перенапряжением
Острое начало с уплотнения тканей преимущественно в области
предплечий и голеней и ограничения движений
Развитие сгибательных контрактур
Поражение кожи по типу "апельсиновой корки"
Эозинофилия в периферической крови
Клеточная инфильтрация фасции с преобладанием макрофагов и
лимфоцитов, примесью эозинофилов
Положительное действие кортикостероидов и относительно
благоприятный прогноз
Дополнительные признаки
Артралгии и/или миалгии
Гиперпигментация кожи
Синдром запястного канала
Гипергаммаглобулинемия
Увеличение СОЭ

94. Локальный системный склероз фиброз (Graham J.,1981)

Большой "висцеральный" склероз "поверхностный" склероз
Ретроперитонеальный
Дюпюитрена
эндокардиальный
медиастинальный
легочный
перикардиальный
эндомиокардиальный
эндоваскулярный
периваскулярный
склерозирующий холангит
Малый
контрактура
струма Риделя псевдоопухоль орбит
болезнь Пирони
келоид

95. Линейная склеродермия

96. Бляшечная

97. Кератодермия ладоней. Контрактура Дюпюитрена

98. Пазини

99. Индуцированная склеродермия

• химическая, лекарственная (кремниевая пыль,
хлорвинил, органические растворители, блеомицин и др.)
длительная экспозиция силициевой пыли (в шахтах,
камнеразработках..), хлорвиниловые
производные, трихлорэтилен, органические
растворители, эпоксидная смола
• вибрационная (ассоциированная с вибрационной
болезнью)
• иммунологическая (хроническая реакция
отторжения трансплантата)
• паранеопластическая

100. блеомицин-индуцированная склеродермия силикон и парафин (“адъювантная болезнь”)

101. хлорвиниловая склеродермия

• “Экспозиция риска” 1 - 3 года; частота – 0,5 - 3%.
• Клиника: акросклероз, СР и остеолиз (+часто
ангиосаркома печени и портального фиброза)
• Эволюция: а) прекращение контакта =
уменьшение/ исчезновением склеродермоподобных
изменений, б) прогрессирование заболевания
• Профилактика: изменение технологии очистки,
контроль концентрации хлорвинила снижают
заболеваемость.
• Сходные HLA-антигены при ССД и
хлорвиниловом синдроме

102. Особенности химической склеродермии

• периферические симптомы
(поражение кожи, акральных отделов
конечностей), сосудистой
патологией, суставно-мышечным
синдромом
• изменения внутренних
органов (чаще – легких, реже –
пищевода, сердца, почек)
• периферической
нервной
системы

103. опухоль-ассоциированная (паранеопластическая склеродермия)

• I вариант периартикулярные ткани, индурация,
фиброзы, контрактуры, артралгии, миооссалгии;
(висцеральные и сосудистые проявления
отсутствуют; морфологически - пролиферация
фибробластов)
• II вариант аналогичен ССД, но торпиден к
лечению,
быстро
прогрессируют
периферические проявлений ССД и опухолевого
процесса, молодой возраст больных (35–43
года).
• III вариант сходен с ССД, общие симптомы:
слабость,
маскообразность
черт
из-за
похудания,
полиартралгии,
миалгии,

104. Паранеопластическая склеродермия

1. Преимущественное поражение
периартикулярных тканей, фиброзиты.
• прогрессирующие контрактуры, миоссалгии;
морфологически -пролиферация фибробластов.
• 2. Идентична ССД, торпидна к лечению.
• Прогрессирование периферических проявлений
ССД и опухолевого процесса (чаще
лимфопролиферативного).
• Неблагоприятный прогноз

105. Больная Г.34 лет (24.08.1955) Жалобы: зябкость рук и ног, гиперпигментация участков кожи, одышка, изжога, головные боли.

• Март 1992г-слабость, утомляемость,
забкость конечностей, субфебрильная t
• Август1992г - с-r левой молочной железы
(R-терапия, мастэктомия, химиотерапия) +
одышка, посинение и побеление ногтевых
фаланг, амимичность лица.
• Диагностирована ССД с поражением
легких, суставов, с-м Рейно (НПВС,
сосудистые препараты).
• К 2002 году «кисетный шов», затруднения
глотания, гиперпигментация кожи (до
бронзового цвета)
• В 2003 году мастэктомия справа (с-r),
приступы головных болей, затруднение
глотания. Купренил 500мг/сутки
• Tbc, вен, Боткина – отрицает.
Аллергологический анамнез не отягощен.

106. Клинический случай

107. Результаты обследований

МОР отр
Фибриноген 3,53 г/л
АЧТВ 28,9 (№ 25-35)
МНО 1,41
Глюкоза 5,5
АЛТ 8 u/l АСТ 21 u/l
СРБ < 5,0 мг/л
Общий белок 75 г/л
Билирубин пр. 2,5 umol /l
Серомукоид 0,31
Л 5,9х106/л
Эр 4,25х1012/л
Нв 126 Ht 0,352
СОЭ 19 мм/час
моча без особенностей
Маркеры вирусных
гепатитов отриц
Калькулезный
холецистит (УЗИ)
Состояние средней тяжести лицо
амимично, рот в виде «кисетного
шва», уплотнение кожи кистей, t
кистей и стоп.
Кожа туловища смуглая, участки
гиперпигментации
На коже грудной клетки
послеоперационные рубцы,
молочные железы отсутвуют.
Легкие – перкуторно –легочный
звук, аускультативно –
везикулярное дыхание с жестким
оттенком
Границы сердца не изменены
На аорте короткий систолический
шум, АД 140/80
Остальные данные – без
особенностей

108. Поражение легких и сердца

• Легочный рисунок усилен с
обеих сторон, тяжисто
деформирован. Слева купол
диафрагмы расположен на
уровне 4 ребра. Плевродиафрагмальные спайки. Справа
над диафрагмой плевральные
спайки. Корни уплотнены,
расширены.
Интерстициальный фиброз
Легочная гипертензия
Плеврит
Ритм синусовый чсс 67 в 1 мин.
Отклонение Эл. Оси влево.
Неполная блокада передней
ветки левой ножки п.Гиса.
Признаки гипертрофии обоих
желудочков. Очаговые
изменения задней стенки.
Миокардиопатия (нарушения
ритма и проводимости,
перикардит адгезивный и
экссудативный, ХСН,
эндокардит, миокардиофиброз,
миокардит)

109. Поражение ЖКТ

R-скопия пищевода – пищевод
расширен на всем протяжении,
контуры неровные, складки
слизистой прослеживаются в
кардиальном отделе. Стенки
пищевода после прохождения
бария не смыкаются.
Пищевод
Желудок и ДПК
Тонкий кишечник
Толстый кишечник

110. Клинический случай

111. Диагноз

• Вторичная системная склеродермия 1 ст активности
с поражением кожи (гиперпигментация, «кисетный
шов»), пищевода (атония), легких (пневмофиброз),
сердца (миокардио-склероз, дистрофия, Н1 II ФК),
суставов (полиартралгии), сосудов (синдром Рейно
в/ и н/ конечностей).
• Оперативное лечения рака левой (1992) и правой
(2003) молочной железы с двухсторонней
мастэктомией, рентген-терапией и химиотерапией.
Хр. Фарингит. Калькулезный холецистит

112. Лечение сосудистых поражений при ССД

Вазодилятаторы
• Блокаторы кальциевых каналов (БКК)
• Нифедипин (ретард, XI.) - 30-90 мг/день
• Амлодипин - 5-10 мг/день
• Исрадипин - 2,5-5,0 мг/день
• Фелодипин -10 мг/день
• Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
• Антагонисты АТ-1 рецепторов ангиотензина-П
• Симпатолитики (празозин)
Антиагреганты
• Пентоксифиллин 600-1200 мг/день
• Плавике 75 мг/день

113. Лечение сосудистых поражений при ССД

• Вазоактивные препараты других групп
• Ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил)
• Ингибиторы обратного захвата серотонина
(флуоксетин)
• Простагландин 12 (илопрост, трепростенил
эпопростенол)
• Простагландин Е1 (алпростадил)
• Антагонисты рецепторов эндотелина-1
(бозентан)
• Препараты гинко билоба (танакан)

114. ЛЕЧЕНИЕ

Антифиброзная терапия
Сосудистые препараты
Противовоспалительная терапия
Коррекция поражений ЖКТ
Симптоматическая терапия
ЛФК, ФТЛ,
санаторно-курортное лечение

115. Лечение острой склеродермической нефропатии

Ранняя диагностика улучшает прогноз
Лечение должно начинаться своевременно (до
прогрессирующего нарушения функции почек)
Обязательная госпитализация
Контроль АД
Ингибиторы АПФ (при нарушениях функции почек
предпочтительней фозиноприл или моноприл)
БМКК нифедипинового ряда
D-пеницилламин – 300-900-1200 мг в течение 2
мес. с последующим медленным снижением до
поддерживающих доз
При прогрессировании нарушения функции почек –
гемодиализ и/или трансплантация

116. Антифиброзная терапия

• ПЕНИЦИЛЛАМИН 125-500 мг ч/з д
• Побочные эффекты: диспепсия,
протеинурия, гиперчувствительность,
лейкопения, тромбоцитопения,
аутоиммунные реакции и др. –
снижение дозы.
• ? ВЕРОШПИРОН ?
• ? КОЛХИЦИН ?

117. Глюкокортикостероиды, НПВС Цитостатики

Простагландины
Профилактика поражения ЖКТ
Психотерапевтическое лечение
Реабилитация
ФТЛ, ЛФК, санаторное лечение

118. Сосудистые средства:

• Антагонисты ионов Са
• Ингибиторы АПФ (АРА)
• Трентал (пентоксифиллин)
• Простагландины (вазопрост,
алпростан)
Протекция поражений - ЖКТр
•Прокинетики (метоклопрамид)
•Омепразол
•Фамотидин

119. Лечение хронической склеродермической нефропатии

1. D-пеницилламин – 300-900-1200 мг в течение 2 мес. с
последующим медленным снижением до поддерживающих доз.
2. Глюкокортикоиды – преимущественно назначаются на ранних
стадиях, при подостром течении.
3. Цитостатические средства (преимущественно
циклофосфамид) при обнаружении антинейтрофильных,
антимиелопероксидазных АТ.
4. Антигипертензивные и вазоактивные препараты:
а) ИАПФ
б) БМКК нифедипинового ряда
в) Дезагреганты, антикоагулянты – по покааниям
г) Простагландин Е1 (илопрост)

120. Побочные действия D-пеницилламина

– Нефротоксический эффект – проявляется быстро
нарастающей симптоматикой НС, что требует
отмены препарата!
– Кожные высыпания
– Мочевой синдром
– Лихорадка
– Диспептические явления
– Лейко- и тромбоцитопения
– Миастения

121.

Спасибо за внимание
«Живые мощи» И.С.Тургенев