Амилоидоз почек. Диагностика, принципы лечения

1. АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК: ДИАГНОСТИКА, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Профессор Л.Н.ЕЛИСЕЕВА
Зав.кафедрой факультетской терапии КГМУ

2. АМИЛОИДОЗ

группа заболеваний, с отложением в
тканях патологического
фибриллярного белка - амилоида
Широко распространен в природе

3. FSF - наследственная лихорадка у китайских шар-пеев

Амилоид в органах старых собак, уток, хомяков,
мышей, норок, оленей, морских свинок
приступы необъяснимой лихорадки с t 39,4 - 41,7С (редко выше).
Начало - 18 месяцев жизни (или позже),
Лихорадки урежается с возрастом.
Приступ лихорадки 24-36 часов заканчиваются без лечения.
~ у 53% собак одновременно синдром отека скакательных суставов
Приступ лихорадки сопровождается:
- Опухание суставов (воспаление подкожной клетчатки) с/без артритом
- Поражаются скакательные суставы
- Иногда болезненное опухание морды.
- Боль в животе, нежелание двигаться, выгнутая спина, слабая рвота или
диарея, частое поверхностное дыхание.
• Аномально высокий уровень цитокина интерлейкин-6 (IL-6)
Интерлейкин-6 управляет иммунным ответом (проявляющимся
лихорадкой), запускает продукцию протеинов острой фазы
предшествует амилоидозу АА.

4. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ АМИЛОИДОЗА

• XVII век Bonett сообщил о больном
с абсцессом печени и громадной
селезенкой, содержащей множество
белых камней (саговая селезенка)
• 1842 г Карл Рокитанский описал
«сальную» или «холестериновую»
болезнь у больных туберкулезом,
сифилисом, риккетсиозами.
• 1854г Рудольф Вирхов ввел
термин "амилоид" (от греческого
"amylon" - крахмал)
• 1856г -Wilks, 1886г - Wild первичный
амилоидоз
ВИРХОВ, РУДОЛЬФ
ЛЮДВИГ КАРЛ
(1821–1902)
немецкий патологоанатом,
антрополог, археолог и
политический деятель

5. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ АМИЛОИДОЗА (2)

• 1865 М.М.Руднев и Кюне впервые
применили термин «амилоид»
• 1922 Bennhold - окраска амилоида Конго
красным,
• 1927 Диври описал зеленое свечение
амилоида в поляризационном свете
• 1928 Waldenstrom
рекомендовал
биопсию тканей
• 1929 Lubarsch первичный амилоидоз
• 1931-1952 Magnus-Levy
предположил участие миеломных
(плазматических) клеток без опухолевой
метаплазии
• 1959 Аlan S.Cohen
описал
фибриллярную структуру амилоида
Аlan S.Cohen

6. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ АМИЛОИДОЗА (3)

•60-е годы ХХ в- третий этап
•1966 – открыт Р-компонент
амилоида
•Сalkins E, Cohen A – эл.
микроскопия фибриллярная
структура амилоида,
•уточнение природы амилоидных
фибрилл
Е.М.Тареев
И.Е.Тареева

7.

АМИЛОИДОЗ - системное заболевание,
с внеклеточным выпадением в
тканях амилоида (сложного белковополисахаридного комплекса),
вызывающего нарушение функций
органов.
Фибриллярный белок амилоида имеет
свойства, аналогичные
иммуноглобулинам, или антигенное
сродство с сывороточным белком предшественником.

8. Амилоид не удаляется из организма

Амилоидоз = дефект механизма
расщепления протеинов острой фазы
или неспособность их элиминировать
Амилоидный белок откладывается в
тканях вокруг коллагеновых волокон
(периколлагеновый амилоидоз), на
базальных мембранах или вокруг
ретикулярных волокон
(периретикулярный амилоидоз)
Амилоид не удаляется из организма

9.

Теории патогенеза амилоидоза
Иммунологическая: амилоид - продукт
реакции антиген-антитело (не объясняет
идиопатический, семейный и старческий
амилоидоз).
Клеточного локального синтеза - амилоид продукт секреции РЭС = «мезенхимальная
болезнь». Объясняет образование белков
амилоидного вещества, но не раскрывает
молекулярный механизм синтеза аномального
белка клетками РЭС, и механизмы
генетического , первичного и старческого амилоидозов).
Мутационная - ? Универсальна ? для всех
известных форм амилоидоза

10.

общие свойства амилоида способность окрашиваться Конгокрасным и двойное
лучепреломление в поляризованном
свете, обусловленные кросс-бетаскладчатой структурой амилоидной
фибриллы

11. Классификация и номенклатура амилоидоза Подкомитет по номенклатуре ВОЗ. Номенклатура амилоида и амилоидоза Бюлл. ВОЗ.- 1993.-

V. 71.-№1.-С. 88-90
Белок
амилоида
Белок-предшественник
Клиническая форма амилоидоза
АА
SAA
Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том
иисле при периодической болезни, синдроме Макла - Уэллса (и других
аутовоспалительных процессах
AL
Ламбда-, каппа-легкие
цепи иммуноглобулинов
Амилоидоз при плазмоциторных дискразиях ~ идиопатический, при миеломной
болезни и болезни Вольденстрема
Транстиретин
Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и другие варианты
амилоидоза, системный старческий амилоидоз
Бета2-микро глобулин
Диализный амилоидоз
Гелсолин
Финская семейная амилоидная полиневропатия
AAрoAl
Аполипопротеин А1
Амилоидная полиневропатия (III тип, по van Alien,1956)
AFib
Фибриноген А-альфа
Амилоидная нефропатия
А-бета
Бета-белок
Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с
амилоидозом (голландский тип)
APrPScr
Прионовый белок
Болезнь Крейтцфельдта - Якоба, болезнь Герстманна - Штраусслера - Шейнкера
AANF
Предсердный
натрийуретический фактор
Изолированный амилоидоз предсердий
AIAPP
Амилин
Изолированный амилоидоз панкреатических островков при сахарном диабете
типа 2, инсулиноме
АСal
Прокальцитонин
Медуллярный рак щитовидной железы с амилоидозом
ACys
Цистатин С
Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (исландский тип)
ATTR
А-бета2-М
А-Gel

12. Клиническая классификация амилоидоза

1. Первичный амилоидоз (AL)
• возникающий без явной причины (идиопатический)
• ассоциированный с множественной миеломой
• макроглобулинемией Вольденстрема
2. Вторичный амилоидоз (AA)
• при хронических инфекциях
• при РА, ЮРА, АС, БШ, Чарг-Стросс, ССД, смешЗСТ
• при онкологических заболеваниях
3. Семейный (наследственный) амилоидоз
• при периодической болезни (сефарды, евреи, курды, армяне)
АА
• синдром Макла – Уэллса Muckle-Wells) – нефропатия,
крапивница, глухота (АА)
• аутосомно-доминантные формы при которых в Транстиретине
изменены аминокислоты (метионин на валин в 30 положении
TTR Met30 и др)

13. Наследственный амилоидоз

A. Нейропатический
• - сенсорно/моторная полинейропатия н/конечностей, автономной нейропатией с
чередованием запоров и поносов, поражением стекловидного тела и зрачка
(португальский, японский, шведский, итальянский, греческий, турецкий) АTTR
Met30
• - с поражением верхних конечностей (карпальный синдром: типы Швейцария,
США-Индиана, Германия-Мэриленд ATTR His58, Ala 58, Tyr 77
Б. Нефропатический
• - периодическая болезнь
• - лихорадка и боли в животе у шведов и сицилийцев
• - сочетание сыпи, глухоты и поражения почек
• - поражение почек в сочетании с АГ
В. Кардиомиопатический
• - датский - прогрессирующая ХСН и аритмии (Met 111)
• - мексиканско-американский - СССУ, остановка предсердий
Г. Смешанный
• - финский: дистрофия роговицы и поражение ЧМ нервов
• - мозговые геморрагические инсульты, церебральные ангиопатии со
спонтанными кровоизлияниями (Исландия –CysGlu 68) (Дания - протеин)
4. Старческий амилоидоз
5. Локальный амилоидоз

14.

клиническая классификация амилоидоза (Серов В.В. 1998)
системные формы
АА-, AL-, ATTR-, А-бета2-М (диализный)
локальные формы
старческий и нестарческий
эндокринные:
- амилоидоз островков
поджелудочной железы (AIAPP)
= диабет II типа,
- амилоидоз в эндокринных
опухолях
-
Неэндокринные:
предсердный (AANF)
церебральный амилоидоз
(А ) болезнь Альцгеймера
амилоидные опухоли кожи,
назофарингеальной области,
мочевого пузыря
другие редкие виды

15. Типы амилоида и соответствующие формы амилоидоза

Типы амилоида
Обозначен
ие
Белокпредшественник
Амилоид
эндокринного
происхождения
AE
AEL
AEP
Кальцитонин и
инсулин
глюкагон
Амилоид при
старческом
амилоидозе
AS ASc
ASb
Неизвестно
Амилоид у
больных,
находящихся на
диализе
АН
Бета2микроглобулин
Амилоид К
АК
Кератин
Амилоид при
локальном
амилоидозе
AL
Неизвестно
Вид амилоидоза
Опухоли APUD-системы,
выделяющие гормоны или
псевдогормоны
Старческий амилоидоз,
старческая деменция,
болезнь Альцгеймера
Амилоидоз больных,
длительно находящихся на
диализе
Кожный: пятна, папулы,
лихенификация
Локальный амилоидоз кожи

16. Клиническая картина амилоидоза определяется поражением основных органов-мишеней

Основные органы-мишени
AL-амилоидоз: сердце, желудочно-кишечный тракт, почки.
АА-амилоидоз: почки, печень, селезенка, кишечник.
Семейный амилоидоз (ATTR): периферическая нервная
система (сенсорно-моторная невропатия и нарушение
вегетативных функций) сердце, желудочно-кишечный тракт,
почки.
Системный старческий (ATTR) сходен с AL-амилоидозом
основные органы-мишени сердце, сосуды, сочетается с
атеросклерозом отличается меньшей тяжестью поражения.
Диализный амилоидоз: кости, периартикулярные ткани
(переломы), синдром карпального канала.
Поражение почек: AL-, АА-, AApoAl- и некоторых других
вариантах амилоидоза.

17. Наследственный АМ. Всем формам свойственно:

возникновение преимущественно в раннем детстве;
хроническое течение с обострениями и ремиссиями;
стереотипность приступов и их доброкачественность (после приступов болей
изменения в органах исчезают);
единство лабораторных показателей;
безуспешность лечения:
развитие амилоидоза с преимущественным поражением почек;
характерная динамика поражения почек с последовательной сменой стадий
(преклинической, протеинурической, нефротической, уремической).
4 типа болезни: абдоминальный, торакальный, суставной, лихорадочный.
Больных ошибочно оперируют по поводу аппендицита, холецистита,
панкреатита и т. д. Гистологически (после операций и биопсий) - расширенные
капилляры с пролиферацией адвентиции, лейко-лимфоцитарная
инфильтрация стромы, выпот с большим содержанием фибрина, спайки.
Состояние больных хорошее до развития амилоидоза почек.
В основе заболевания - нарушение метаболизма катехоламинов - у больных
семейной средиземноморской лихорадкой вне приступа и во время него
повышен уровень до-фамин-Р-гидроксилазы, а в перитонеальной жидкости
снижена концентрация ингибитора С5а-фраг-мента комплемента, являющегося
фактором хемотаксиса нейтрофилов, что также может играть роль в
возникновении воспаления во время приступа периодической болезни.

18. Вторичный амилоидоз

• возникает на фоне хронических длительно
текущих воспалительных заболеваний (РА,
туберкулез, остеомиелит, НЯК, ЛГМ,
некоторых опухолях и т. д.)
• Клиника: поражение почек до ХПН,
надпочечники, печень, селезенка, ЖКТ.
• Выделяют нефропатический,
эпинефропатический, печеночный и
смешанный варианты вторичного
амилоидоза.

19. Принципы диагностики амилоидоза

AL-амилоидоз:
- определение моноклональных легких цепей, чаще типа ламбда-VI, в
сыворотке крови и моче методом иммунофиксации;
- при их отсутствии - в костном мозге клональной популяции
плазматических клеток, содержащих ламбда-легкие цепи
(иммуногистохимия / иммунофлюоресценция);
- биопсия (аспирация подкожной жировой клетчатки, почки, кишечника)
с окраской Конго красным и типировонием амилоида с помощью
антисывороток к легким, цепям Ig.
АА-амилоидоз:
- связь с предрасполагающим заболеванием;
- преимущественное вовлечение почек;
- биопсия (слизистой оболочки кишки, почки, печени) с окраской конго
красным, тинкториальные особенности АА-амилоида (исчезновение
конгофилии при добавлении щелочного гуанидина);
- типирование с антисыворотками к SAA.

20. Основные синдромы при AL-амилоидозе

СИНДРОМЫ
Частота %
Нефротический
32
ХПН
57
ЗСН
23
Ортостатическая гипотензия
14
Карпального канала
24
Невропатия периферическая
17
Мальабсорбции
4
Kyle R.A., Greipp P.R. Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory features in 229 cases
//Mayo Clin. Proc- 1983.- V. 58.- P. 665-683

21. Частота клинических проявлений AL -амилоидоза

Синдромы (локализация)
Протеинурия (поражение почек)
Гепатолиенальный синдром
Поражение сердца
Дисфункция вегетативной НС:
Гипотензия ортростаза
Моторная диарея
Внутрипеченочный холестаз
Кожный геморрагический синдром
Макроглоссия
пестрота симптомов
Частота %
100
88,3
82
65
65
35
54
41,2
41,2

22. почки и амилоидоз

AL-, АА-, AFib-, AApoAl- и др. вариантs
В клубочках амилоид в мезангии > вдоль
базальной мембраны > в стенках крупных
сосудов, > строме пирамид > капсуле почки.
Полного параллелизма между клиническими
проявлениями, протеинурией и массивностью
отложений амилоида в клубочках нет.
Особенность амилоидной нефропатии - НС
и большие/нормальные почки при ХПН
Больные обращаются из-за отеков, слабости, ХПН, АГ, осложнений
(диарея, тромбозы почечных вен с болевым синдромом и анурией).
Протеинурия - при всех формах амилоидоза (особенно вторичного),
гипопротеинемии (гипоальбуминемия), отеки.
Диспротеинемия, СОЭ острофазовые пробы.
Гиперлипидемия (ОХС, Р-липопротеиды, ТГ).
В осадке мочи - цилиндры, эритроциты, лейкоциты.

23. Условные стадии АМ почек

• 1. Доклиническая (латентная, бессимптомная) – (3-5 и более лет) амилоид присутствует в интермедиарной зоне и по ходу прямых
сосудов пирамидок развивается отек и очаги склероза. Преобладают
проявления основного заболевания (например, гнойного процесса в
легких, туберкулеза, ревматоидного артрита и т. д.).
• 2. Протеинурическая (альбуминурическая) стадия – (10-13 лет)
амилоид появляется в мезангии, петлях капилляров, пирамидах и
корковом веществе гломерул, в сосудах. Развиваются склероз и
атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены и
плотны, матово-серо-розового цвета. Протеинурия выражена
умеренно или преходящая, затем - стойкая (стадия перемежающейся
протеинурии). Выделяют периоды селективной и неселективной
протеинурии.
• 3. Нефротическая (отечная, отечно-гипотоническая) стадия – (до
6 лет) амилоидно-липоидный нефроз - амилоид во всех отделах
нефрона. Имеются склероз и АМ мозгового слоя, но корковый слой без
выраженных склеротических изменений. Почки увеличены, плотные
(большая сальная почка). Клинически - классический НС: массивная
протеинурия (более 3-5 г/сутки), гипопротеинемия, гипоальбуминемия,
гиперхолестеринемия, липидурия, отеки до анасарки. В мочевом
осадке гиалиновые, затем зернистые цилиндры. Возможны микро- и
макрогематурия, лейкоцитурия без признаков пиелонефрита.

24. Амилоидоз сердца

Поражение легких у 50% больных: одышка, кровохарканье,
геморрагическии инфаркты, рецидивирующие пневмонии,
легочная недостаточность, фиброзирующий альвеолит и
альвеолярно - капиллярный блок

25.

Амилоидоз печени - часто.
увеличение и уплотнение печени,
край ровный, безболезнный.
Нередко - портальная гипертензия, асцит.
Редко боль в правом подреберье, диспепсия,
спленомегалия, желтуха, геморрагический синдром.
Лабораторные исследования: диспротеинемия,
гипербилирубинемия,
активность ЩФ, трансаминаз
Диагностика - пункционная биопсия печени.
Осложнения: печеночная недостаточность (в 7 %)
Амилоидоз тонкой кишки чаще при вторичном (АА).
!! при синдроме энтеральной недостаточности у лиц,
страдающих остеомиелитом, бронхоэктатической
болезнью, РА.
Амилоидоз кишки часто сочетается с признаками
амилоидоза почек, печени, селезенки, надпочечников.

26. Амилоидоз кожи

25% больных - поражение кожи. Типичны
параорбитальные подконъюнктивальные
кровоизлияния, петехии, при малейшем напряжении.
Плотные отеки на пальцах рук и др.участков >
атрофия мягких тканей (симулирует ССД, РА).
Уплотнения, болезненность, атрофия мышц (мышцы,
полирадикулиты, полинейропатии…)

27. ЛЕЧЕНИЕ АМИЛОИДОЗА

• Специфического нет ( ? Этиология, ? Патогенез).
• Рекомендации по режиму и питанию = как при
хроническом гломерулонефрите.
• Для прогноза значимы: активность заболевания,
адекватность терапии.
• В начальных стадиях - 4-амино-хинолиновые
средства (делагил по 0,25 г 1 раз в день длительно
под контролем анализов крови, окулист).
Целесообразность ГКС и ЦСТ окончательно не
решена.
• Эффективность Колхицина доказана при
периодической болезни.
• Симптоматическая терапия. ДМСО ??
• Гемодиализ и трансплантация почек изучается.
• АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ ??
Ограничение белка до 60-80 г/сутки, особенно продуктов, богатых казеином (сыр,
молоко). Увеличение продуктов, богатых крахмалом (картофель, рис, кукуруза).

28.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: М.С.Г. 59 лет,
жалобы: выраженная слабость, отеки всего тела, одышка при малейшей физической
нагрузке, головокружение, уменьшение количества мочи.
анамнез: в конце 2 беременности АГ, отечность н/конечностей. Экстренное
родоразрешение (кесарево сечение). Отеки регрессировали, АД не помнит. Не
обследовалась.
Стойкая АГ ~ 15 лет (160/100). Не обследовалась. Регулярно не лечилась. С 2006 г – одышка,
отечность н/конечностей.ОХС 14,4 ммоль/л, СОЭ – 54 мм/час, Hb–135г/л, фибриноген
5.7г/л, ОБ сыв 64г/л > 45 г/л, протеинурия 0,66г/л > 1,65г/л
Д-з: хронический пиелонефрит.АБ, статины,гипотензивные - без эффекта.
Повторное обследование ККП:+ ВПС: двустворчатый АК (умеренный стеноз и
недостаточность АК). ГБ II стадия. Риск III (три) ст. ХСН Iст, III ФК . Данных за ДБСТ не
выявлено. По УЗИ подковообразная почка. ОБ - 51,3г/л, ОХС 16,3ммоль/л, мочевая к-та
427мкмоль/л, ПУ 2.2г/л, СПУ 3,0г.
Пункционная нефробиопсия (10.06): 15 клубочков, в 6 - очаговое расширение
стенок капилляров за счет накопления конго-позитивного вещества, конгофилия стенок
артериол и очаговые отложения в интерстиции вдоль базальной мембраны канальцев.
При ИФ: IgA, IgG, IgM – отр.; лямбда- и каппа- легкие цепи +++; С3, С1q, фибриноген+.
Заключение: амилоидоз клубочков, артериол, канальцев. Лямбда и каппа цепи
иммуноглобулинов - требуется уточнение иммуногистохимическим методом. В
динамике: сохранялась активность НС, кортизола в утренние часы, тяжелая
гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, АД 115-105/60
Диагноз: первичный системный
амилоидоз с поражением почек, надпочечников.
Нефротический синдром. Хроническая надпочечниковая недостаточность.
Амилоидогенная полинейропатия н/конечностей. Тяжелые электролитные нарушения.
Аномалия развития мочевой системы: подковообразная почка. ВПС: двустворчатый АК
(умеренный стеноз и недостаточность АК). ХСН- 1 ст. Хронический вирусный гепатит «В»
с минимальной степенью активности.

29. Лечение: ко-ренитек, пентоксифиллин, преднизолон 60мг/с со снижением дозы, ЦФ (3,4г), цефтриаксон, KCl, глюконат Са, церукал,

верошпирон,
альфакальцидол.
Уменьшились отеки, снизился вес (-5кг), АД 115-105/60-70 , K, Na норма, Са
~ нижняя граница. По м/ жит-ва ЦФ в/м 2 раза в неделю (200мг),
преднизолон до 4,5 табл./сутки, белковых препаратов.
Самостоятельно прекратила лечение
Повторная госпитализация в ККБ
• белок крови 34 г/л – 34 г/л, альбумин 9,3 г/л, общий холестерин 18,64
– 15,38 ммоль/л, азотовыделительная функция почек - креатинин
крови 76 мкмоль/л, мочевина 7,1 ммоль/л, клубочковая фильтрация
22 мл/мин., в общем анализе мочи – лейкоциты мочи – 6-8-10 в п/з,
протеинурия 2,64 г/л – 7,84 г/л, суточная потеря белка 4,5 г,
фибриноген крови 7,95 мг/дл.
• УЗИ - свободная жидкость в брюшной полости, плевральных
полостях (слева 102 мм, справа – 94 мм); диффузные изменения
поджелудочной железы, паренхимы почек,
• ЭХОКС - двусторонний гидроторакс, гипертрофии ЛЖ, кальциноза
клапанов со стенозом АК и недостаточностью, гидроперикард;
• R графия гр.клетки - двусторонний гидроторакс.

30.

Несмотря на лечение – смерть на фоне полиорганной недостаточности
Основной диагноз:
Первичный системный амилоидоз с преимущественным поражением
почек, надпочечников. Нефротический синдром. ХПН-0.
Осложнения основного заболевания
Хроническая надпочечниковая недостаточность.
Полиорганная недостаточность. Острая сердечно-сосудистая
недостаточность. Отек легких.
Сопутствующий:
Аномалия развития мочевой системы: подковообразнвая почка.
Врожденный порок сердца: двустворчатый аортальный клапан
(умеренный стеноз и недостаточность АК). ХСН I ст. (III ФК по NYHA).
Хронический вирусный гепатит «В» (НвsAg+) с минимальной степенью
активности.
Хроническая приобретенная цитомегаловирусная инфекция, латентное
течение. Приобретенная герпетическая инфекция, латентное течение

31.

ПРОБЛЕМЫ АМИЛОИДОЗА ЖДУТ РАЗРЕШЕНИЯ

32. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ