Патология клетки. Нарушения функции клеточных рецепторов

1. Общая патология клетки (часть II)

Дисциплина: «Патофизиология»
Автор: Герасимова Людмила Ивановна,
к.м.н., доцент
: [email protected]
Общая патология клетки (часть II)
Нарушения функции клеточных рецепторов
2007
Copyright L. Gerasimova
1

2. Ключевые понятия темы

2007
Клеточные рецепторы, механизмы передачи
сигналов
Причины и последствия нарушения функции
клеточных рецепторов
Нарушения генетической программы клетки,
значение в патологии
Апоптоз – программируемая клеточная гибель
Сравнение некроза и апоптоза
Copyright L. Gerasimova
2

3.

Внеклеточные сигналы:
факторы
роста,
цитокины,
нейротрансмиттеры или
гормоны
БАВ
…
2007
Copyright L. Gerasimova
3

4. Механизмы влияний на клетку

2007
эндокринный
паракринный
нейрональный
контактный
Copyright L. Gerasimova
4

5.

Клетка получает информацию из внешней среды
с помощью рецепторов и изменяет свою
жизнедеятельность в зависимости от конкретных
условий:
выживание
Изменение
функции
Секреция
Пролиферация
деление
Дифференцировка
Апоптоз
дифференцировка
смерть
2007
Copyright L. Gerasimova
5

6. Принцип действия рецептора, встроенного в мембрану

Рецепторная часть
Коммуникаторная часть
Каталитическая
Внутриклеточные посредники
(вторичные мессенджеры):
цАМФ
цГМФ
G-белок
…
2007
Copyright L. Gerasimova
6

7. Механизмы нарушения рецепции клеток

Генетический дефект биосинтеза рецептора
Сахарный диабет
Несахарный диабет
Карликовость
Снижение чувствительности к андрогенам
Гирсутизм
…
Изменение свойств рецепторов (конформация, блок лигандами, в
т.ч. антителами, изменение окружения – ионный дисбаланс,
/ рН, модификация липидного слоя)
Сахарный диабет
Изменение чувствительности к катехоламинам при стрессе
Лекарственные препараты: миметики / блокаторы
Пострецепторные изменения ( / передача рецепторного
сигнала)
Действие токсинов (холерный вибрион усиливает образование цАМФ →
секреция воды → диарея)
Пермиссивное действие гормонов (глюкокортикоиды по отношению к
катехоламинам)
…
2007
Copyright L. Gerasimova
7

8. Последствия нарушения рецепторной функции клетки

Изменение жизнедеятельности клетки
(гипофункция / гиперфункция органа)
Атрофия
Гибель клетки путем апоптоза возникает
при стимуляции FAS-рецепторов ФНО- ,
недостатке действия цитокинов,
гормонов.
β-адренорецептор
Рецептор
к эпидермальному
фактору роста
2007
Copyright L. Gerasimova
Рецептор
к инсулину
8

9. Общая патология клетки (часть II)

Нарушения генетической программы клетки
2007
Copyright L. Gerasimova
9

10. Нарушения генетической программы клетки

Причины – мутации, возникающие спонтанно или под действием мутагенных
факторов.
физические факторы: ионизирующее и ультрафиолетовое излучения;
химические вещества: производные бензола, лекарственные вещества;
биологические факторы: вирусы.
Действие патогенных факторов
Мутации
Нарушение репликации, транскрипции,
трансляции, репарации ДНК
Экспрессия патогенного гена
Нарушение экспрессии
«нормального» гена
Расстройство клеточного цикла
Внедрение в геном фрагмента
чужеродной ДНК
Расстройство жизнедеятельности клетки
2007
Copyright L. Gerasimova
10

11. Расстройство жизнедеятельности клетки при изменении генетической программы

2007
Нарушения образования белка (структурного /
фермента) → моногенные болезни
Онкогенез (нарушение клеточного цикла,
экспрессия онкогенов, депрессия
антионкогенов …)
Апоптоз – программированная смерть клеток
Copyright L. Gerasimova
11

12. Апоптоз – генетически программируемая энергозависимая форма гибели клеток

2007
Copyright L. Gerasimova
12

13. Физиологическая роль апоптоза

2007
В период эмбриогенеза и гистогенеза устранение
клеточных популяций происходит путем апоптоза;
Во взрослом организме механизм апоптоза служит
для регуляции баланса между появляющимися и
гибнущими клетками (гемопоэтические клетки,
половые клетки);
Защитная роль апоптоза заключается в устранении
мутантных клеток, клеток пораженных вирусом.
Copyright L. Gerasimova
13

14. Физиологические регуляторы апоптоза

Цитокины
интерлейкины,
фактор некроза опухоли,
интерфероны,
колониестимулирующие
факторы,
ростовые факторы
…
Влияние регуляторов может быть
различным:
стимулирующим или
подавляющим.
Это зависит от типа клетки,
стадии её дифференцировки
и функционального состояния.
Гормоны
глюкокортикоиды,
половые,
гипофизарные гормоны
…
2007
Copyright L. Gerasimova
14

15.

2007
Copyright L. Gerasimova
15

16. Механизм апоптоза

Инициация
Программирование
Реализация
программы
Удаление
погибшей клетки
Агенты, инициирующие апоптоз
Трансмембранные
Внутриклеточные
«отрицательные» «положительные» Смешанные
Физикохимические
факторы
Вирусы
Гормоны,
проникающие
в клетку
Дефицит
Фактор некроза
Свободные Гепатотро
Гкс,
факторов роста,
опухоли,
+митоген–АГ радикалы,
пные,
альдостерон,
цитокинов,
молекула CD25L
+АГ–митоген ↑температура, нейротро тиреоидные,
гормонов
(Fas)
пные
…
…
…
…
Геном клетки
Программа апоптоза
2007
Copyright L. Gerasimova
16

17.

2007
Copyright L. Gerasimova
17

18.

2007
Copyright L. Gerasimova
18

19. Изменения структуры клеток в процессе апоптоза

Изменение
индекса
преломления
2007
Сморщивание
клетки,
конденсация
хроматина
Дефрагментация
ядра и
цитоплазмы
Copyright L. Gerasimova
Формирование
апоптозного
тельца.
Фагоцитоз его
окружающими
клетками
19

20.

Клетки, в которых ядерный хроматин
окрашен красителем,
Электронные микрофотографии
контрольной клетки (а) и клетки в
флюоресцирующим при освещении
состоянии апоптоза (б).
ультрафиолетом.
Апоптозная клетка раздроблена на
а - Клетки в состоянии апоптоза,
отдельные кусочки, многие из которых
б - контрольные клетки.
содержат фрагменты уплотненного
В апоптозных клетках хроматин
хроматина
(на
фото
темноокрашенное
20
Copyright L. Gerasimova
2007
уплотнен
и
фрагментирован.
вещество).

21. Сравнение некроза и апоптоза

2007
Copyright L. Gerasimova
21

22. Заболевания, связанные с изменением активности апоптоза

Ингибирование апоптоза:
2007
Опухоли
Аутоиммунные болезни (СКВ, РА)
Вирусные инфекции (герпес, аденовирус)
Заболевания с гиперэозинофильным синдромом
Нейропролиферативные заболевания (нейрофиброматоз)
Copyright L. Gerasimova
22

23.

Заболевания, связанные с изменением
активности апоптоза
Усиление апоптоза:
2007
СПИД
Нейродегенеративные заболевания (б-ни Альцгеймера и
Паркинсона, БАС)
Болезни крови (апластическая анемия)
Ишемические повреждения (инфаркт миокарда, инсульт,
реперфузионные повреждения)
Токсические повреждения печени
Заболевания почек
Copyright L. Gerasimova
23

24. Принципы патогенетической коррекции апоптоза

2007
Знания о рецептор-опосредованной регуляции апоптоза
используется при лечении гормонально-зависимых
опухолей:
андрогенблокирующая терапия
при раке предстательной железы,
применение антагонистов эстрогенов
при раке молочной железы.
Для коррекции апоптоза используют антиоксидантную
терапию, уменьшающую биохимические
сигналпередающие механизмы, а также препараты,
регулирующие концентрацию Са2+.
Перспективной является регуляция
апоптоз-специфичных генов.
Copyright L. Gerasimova
24