Обмен липидов - АНАБОЛИЗМ

1.

ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России
кафедра биохимии им. Г.Я.Городисской
Анаболизм липидов: синтез жирных кислот,
триацилглицеролов,фосфолипидов, холестерина.
Копытова Татьяна Викторовна, профессор
кафедры биохимии им. Г.Я. Городисской,
д.б.н.

2.

Содержание
1.ТРАНСПОРТ АЦЕТИЛ-КОА ИЗ МИТОХОНДРИЙ В ЦИТОПЛАЗМУ. РЕГУЛЯЦИЯ
ПРОЦЕССА.
2. СТРОЕНИЕ СИНТЕТАЗЫ ЖИРНЫХ КИСЛОТ. СИНТЕЗ ПАЛЬМИТИНОВОЙ
КИСЛОТЫ. РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССА.
3. ОСОБЕННОСТИ СИНТЕЗА НЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И
ДЛИННОЦЕПОЧЕЧНЫХ ВЫСШИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ.
4. СИНТЕЗ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ.
5. СИНТЕЗ ФОСФАТИДОВ. ВЛИЯНИЕ ЛИПОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ НА СИНТЕЗ
ФОСФАТИДОВ.
6. СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА. РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССА.
7. РОЛЬ АЦЕТИЛ-КОА В ИНТЕГРАЦИИ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО
ОБМЕНОВ.
8. ВЗАИМОСВЯЗЬ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНОВ. ПУТИ
ОБРАЗОВАНИЯ УЗЛОВЫХ МЕТАБОЛИТОВ.

3.

АНАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ
Синтез (анаболизм) липидов в организме происходит главным образом из
углеводов, поступающих в избыточном количестве и не используемых для синтеза
гликогена. Кроме того, в синтезе липидов участвуют и некоторые аминокислоты.
АНАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ ВКЛЮЧАЕТ:
-
СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА
СИНТЕЗ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ (НЕЙТРАЛЬНЫХ ЖИРОВ)
СИНТЕЗ ФОСФОЛИПИДОВ (ГЛИЦЕРОФОСФОЛИПИДОВ и
СФИНГОФОСФОЛИПИДОВ).
Центральным процессом в липогенезе является синтез жирных кислот, поскольку
они входят в состав практически всех групп липидов (ТАГ, ФЛ, эфиры холестерола).
Жирные кислоты- субстрат окисления, при этом образуется большое количество
АТФ. Особенно важно это для органов, работающих без отдыха: миокард, почки и
т.д.(но не головной мозг- его субстрат окисления-глюкоза, в головном мозге
синтезирующиеся жирные кислоты идут только на пластические цели).

4.

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Синтез жирных кислот протекает во многих тканях организма, но больше всего в
печени. Образовавшиеся в печени жирные кислоты используются для
обеспечения других тканей организма энергетическим материалом, поддержания
оптимального уровня жирных кислот в крови.
В меньшей степени осуществляется синтез жирных кислот- в жировой ткани (для
последующей их аккумуляции в состав нейтральных жиров адипоцитов) и
лактирующей молочной железе (жирные кислоты включаются в состав липидов
молока). В головном мозге также осуществляется синтез жирных кислот, которые
тут же включаются в состав сложных липидов мозга (но не триацилглицеролов).
Мозг- самый богатый липидами орган.
Синтез насыщенных жирных кислот с длиной углеродной цепи до С16
(пальмитиновая кислота) осуществляется в цитоплазме клетки. Дальнейшее
наращивание цепи (до С24) происходит в митохондриях и частично в ЭПР, где
идет превращение насыщенных кислот в мононенасыщенные.

5.

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Полиненасыщенные (эссенциальные) жирные кислоты в организме не
синтезируются и должны поступать с пищей (линолевая, линоленовая,
арахидоновая).
Образовавшиеся в печени жирные кислоты используются для
- обеспечения других тканей организма лабильным энергетическим материалом,
- поддержания оптимального уровня жирных кислот в крови.
Источником углерода для синтеза жирных кислот служит ацетил-КоА, образующийся
при окислении глюкозы в абсорбтивном периоде. Таким образом, избыток
углеводов, поступающих в организм, трансформируется в жирные кислоты, а затем
в жиры. Но избыток жирных кислот не используется на синтез углеводов.

6.

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
ЭТАПЫ СИНТЕЗА ЖИРНЫХ КИСЛОТ:
ТРАНСПОРТ АЦЕТИЛ КОА ИЗ МИТОХОНДРИИ В ЦИТОПЛАЗМУ
СИНТЕЗ МАЛОНИЛ КОА
СИНТЕЗ ПАЛЬМИТИНОВОЙ КИСЛОТЫ
НАРАЩИВАНИЕ ЦЕПИ ДЛЯ СИНТЕЗА ЖИРНЫХ КИСЛОТ С БОЛЬШИМ ЧИСЛОМ
АТОМОВ УГЛЕРОДА
СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ ТРЕБУЕТ:
-источник углеродного скелета: ацетил-КоА
- источник энергии: АТФ,
-дополнительный источник углерода: СО2 ( для синтеза малонил КоА)
-источник водорода: НАДФН2
-ферменты: ацетил КоА-карбоксилаза, пальмитоилсинтаза (основной фермент
синтеза жирных кислот), элонгаза (фермент, удлиняющий цепочку пальмитиновый
кислоты)- в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме, десатураза
(ферментный комплекс, делающий жирные кислоты ненасыщенными)- в
эндоплазматическом ретикулуме

7.

ТРАНСПОРТ АЦЕТИЛ-КОА ИЗ МИТОХОНДРИЙ В ЦИТОПЛАЗМУ
ТРАНСПОРТ АЦЕТИЛ-КоА для синтеза жирных кислот осуществляется из матрикса
митохондрии в цитоплазму за счет образования цитрата (первая реакция ЦТК) с
участием оксалоацетата.
ФЕРМЕНТЫ: цитратсинтаза (ЦТК. митохондрия) и цитратлиаза (АТФ-зависимая,
цитоплазма)

8.

СИНТЕЗ МАЛОНИЛ КОА
Первая реакция синтеза жирных кислот - превращение ацетил-КоА в малонил-КоА.
Фермент, катализирующий эту реакцию (ацетил-КоА-карбоксилаза), относят к
классу лигаз. Он содержит ковалентно связанный биотин. В первой стадии реакции
СО2 ковалентно связывается с биотином за счёт энергии АТФ, во второй стадии
СОО- переносится на ацетил-КоА с образованием малонил-КоА.
СУММАРНОЕ УРАВНЕНИЕ СИНТЕЗА ПАЛЬМИТИНОВОЙ КИСЛОТЫ

9.

СИНТЕЗ МАЛОНИЛ КОА - РЕГУЛЯЦИЯ
Ацетил-КоА-карбоксилаза - регуляторный фермент синтеза жирных кислот. Этот
фермент регулируется несколькими способами.
Ассоциация/диссоциация комплексов субъединиц фермента. В
неактивной форме ацетил-КоА-карбоксилаза представляет собой отдельные
комплексы, каждый из которых состоит из 4 субъединиц. Активатор фермента цитрат; он стимулирует объединение комплексов, в результате чего активность
фермента увеличивается. Ингибитор - пальмитоил-КоА; он вызывает
диссоциацию комплекса и снижение активности фермента (ретроингибирование).

10.

СИНТЕЗ МАЛОНИЛ КОА - РЕГУЛЯЦИЯ
• Фосфорилирование/дефосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы. В
постабсорбтивном состоянии или при физической работе глюкагон или адреналин
через аденилатциклазную систему активируют протеинкиназу А и стимулируют
фосфорилирование субъединиц ацетил-КоА карбоксилазы. Фосфорилированный
фермент неактивен, и синтез жирных кислот останавливается. В абсорбтивный
период инсулин активирует фосфатазу, и ацетил-КоА карбоксилаза переходит в
дефосфорилированное состояние. Затем под действием цитрата происходит
полимеризация протомеров фермента, и он становится активным.

11.

Строение комплекса- пальмитоилсинтазы
Пальмитоилсинтаза - димер из двух полипептидных цепей. Каждая
субъединица содержит 8 доменов: 7 активных центров и ацилпереносящий
белок. Каждая субъединица имеет две SH-группы: одна SH-группа
принадлежит цистеину, другая - остатку фосфопантетеиновой кислоты
(производное вит.В5).

12.

СИНТЕЗ ПАЛЬМИТИНОВОЙ КИСЛОТЫ.
1. Перенос ацетильной группы ацетил-КоА на тиоловую группу цистеина
2. Остаток малонила от малонил-КоА переносится на сульфгидрильную группу
ацилпереносящего белка
3. Ацетильная группа конденсируется с остатком малонила по месту отделившегося
СО2

13.

СИНТЕЗ ПАЛЬМИТИНОВОЙ КИСЛОТЫ.
4. Кетоацильный остаток восстанавливается, донор атомов водорода - НАДФН2
5. Дегидратация β-гидроксиацильного остатка
6. Транс-еноильный остаток восстанавливается, донор атомов водорода - НАДФН2

14.

СИНТЕЗ ПАЛЬМИТИНОВОЙ КИСЛОТЫ.
7. Завершается первый этап синтеза перемещением радикала бутирила на свободную
SH-группу цистеина
Затем остаток бутирила подвергается тем же превращениям и снова удлиняется на 2
углеродных атома, происходящих из малонил-КоА. Аналогичные циклы реакций
повторяются до тех пор, пока не образуется радикал пальмитиновой кислоты.
8. Радикал пальмитиновой кислоты гидролитически отделяется от ферментного
комплекса, превращаясь в свободную пальмитиновую кислоту

15.

ЭЛОНГАЦИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Элонгаза использует малонил-КоА в качестве донора углеродных атомов
эндоплазматическом ретикулуме и ацетилКоА в митохондриях, а НАДФН2- в качестве
восстановителя.
РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ЖИРНЫХ КИСЛОТ
1. Регулируется пищевым режимом: при голодании тормозится до полной
остановки; активирует богатая углеводами пища.
2. Инсулин. Длительное потребление богатой углеводами и бедной жирами пищи
приводит к увеличению секреции инсулина, который стимулирует индукцию синтеза
ферментов: ацетил-КоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитратлиазы,
изоцитратдегидрогеназы. Следовательно, избыточное потребление углеводов
приводит к ускорению превращения продуктов катаболизма глюкозы в жиры.
Голодание или богатая жирами пища приводит к снижению синтеза ферментов и,
соответственно, жиров.
3. Ацетил-КоА-карбоксилаза. Регуляторный фермент синтеза жирных кислот ацетил-КоА-карбоксилаза.
4. Уровень НАДФН2

16.

ОСОБЕННОСТИ СИНТЕЗА НЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Десатурация- включение двойных связей в радикалы жирных кислот
происходит в эндоплазматическом ретикулуме в реакциях с участием
молекулярного кислорода, NADH и цитохрома b5 .
Основные жирные кислоты, образующиеся в
организме человека в результате десатурации –
пальмитоолеиновая (С16:1Δ9) и олеиновая (С18:1Δ9).

17.

СИНТЕЗ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ
Синтетические процессы, приводящие к образованию триацилглицеролов и
глицерофосфолипидов, на первых этапах синтеза происходят с образованием
общего предшественника- фосфатидной кислоты. Источниками могут быть глюкоза
(жировая ткань и мышцы) и глицерол (печень и кишечник)

18.

СИНТЕЗ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ
1. Биосинтез из фосфатидной кислоты
2. Ресинтез триацилглицеролов в кишечнике

19.

СИНТЕЗ ФОСФАТИДОВ ФОСФОЛИПИДОВ)
ДВА ПУТИ СИНТЕЗА ФОСФАТИДОВ С УЧАСТИЕМ ЦТФ ИЗ ФОСФАИДНОЙ КИСЛОТЫ
Условия, необходимые для синтеза:
-фосфатидная кислота,
-азотистые или безазотистые
основания (серин, метионин,
этаноламин, холин, инозитол)
-Источники энергии: АТФ и ЦТФ.

20.

СИНТЕЗ ФОСФАТИДОВ (ФОСФОЛИПИДОВ)
СИНТЕЗ ФОСФАТИДОВ ЧЕРЕЗ
АКТИВИРОВАННЫЕ С УЧАСТИЕМ ЦТФ
АЗОТИСИЫЕ ОСНОВАНИЯ

21.

СИНТЕЗ ФОСФАТИДОВ (ФОСФОЛИПИДОВ)
СИНТЕЗ ФОСФАТИДОВ ЧЕРЕЗ АКТИВИРОВАННЫЙ С
УЧАСТИЕМ ЦТФ ДИАЦИЛГЛИЦЕРОЛ

22.

СИНТЕЗ ФОСФАТИДОВ (ФОСФОЛИПИДОВ)
ВЗАИМОПРЕВРАЩЕНИЯ ФОСФАТИДОВ

23.

СИНТЕЗ ФОСФАТИДОВ
Липотропные вещества- все вещества, способствующие синтезу
глицерофосфолипидов и препятствующие синтезу триацилглицеролов.
1. Структурные компоненты фосфолипидов: полиненасыщенные жирные
кислоты, инозитол, серин, холин.
2. Метионин – донор метильных групп для синтеза холина и фосфатидилхолина.
3. Витамины:
пиридоксин ( В6), способствующий образованию фосфатидилэтаноламина из
фосфатидилсерина.
цианкобаламин (В12) и фолиевая кислота, участвующие в образовании активной
формы метионина, и, следовательно, в синтезе фосфатидилхолина
В5 (пантотеновая кислота)
В15 (пангамовая кислота)- донор метильных групп при биосинтезе холина,
метионина
При недостатке
липотропных факторов в
печени начинается жировая
инфильтрация.

24.

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА
Субстрат для синтеза холестеролаацетил-КоА. Реакции происходят в
цитозоле клеток. Это один из самых
длинных метаболических путей в
организме человека: для его синтеза
необходимо осуществление около
100 последовательных реакций.
Всего в обмене холестерола
участвует около 300 разных белков.
Активация синтеза холестерола
происходит при поступлении в
организм пищи, богатой углеводами
(так как при этом возрастает
содержание ацетил-КоА).

25.

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА

26.

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА
ОСНОВНЫЕ СТАДИИ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРИНА:
• синтез мевалоната (С6)
• синтез сквалена из мевалоната (С30)
• циклизация сквалена и образование холестерина (С27)

27.

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА
1. Регулируется пищевым режимом:
• тормозит голодание
• активирует богатая углеводами пища
2. Гормональная регуляция:
• глюкагон, адреналин- ингибирует
• инсулин- активирует
3. ГМГ-КоА-редуктаза- регуляторный фермент
(фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГКоА-редуктазы)

28.

29.

ИНТЕГРАЦИЯ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНОВ

30.

ИНТЕГРАЦИЯ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНОВ