Противогриб, вирус сеч

1.

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Фармацевтический факультет
Кафедра фармакологии
Противовирусные и
противогрибковые средства
Кудряшов Никита Викторович
ассистент кафедры фармакологии
фармацевтического факультета
Москва, 2014 г

2.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
- это группа химиотерапевтических ЛС природного или
синтетического происхождения, обладающих активностью в
отношении микроскопических грибов (микромицетов).

3.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
1. Полиены
• нистатин, натамицин, амфотерицин В
2. Азолы
• Системные: кетоконазол (низорал), флуконазол
(флюкостат, дифлюкан), итраконазол (ирунин, орунгал),
вориконазол (вифенд)
• Местные: клотримазол, миконазол, бифоназол
3. Эхинокандины
• каспофунгин (кансидас)
4. Аллиламины
• тербинафин (ламизил), нафтифин (экзодерил)
5. Морфолины
• аморолфин (лоцерил)
6. Прочие
• гризеофульвин, циклопирокс

4.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Мишень: клеточная стенка грибка
белки
β-глюкан
хитин
ПОРА
фосфолипидный
бислой
эргостерол
β-глюкан-синтаза
полиены
морфолины
14-деметилланостерол
14α-деметилаза
ланостерол
сквален-эпоксид
эхинокандины
азолы
аллиламины
сквален-эпоксидаза
сквален
ацетил-КоА

5.

ПОЛИЕНЫ
Механизм действия: нарушают целостность эргостерола грибов, что ведет к
потери клеткой ионов K+ и Mg2+ и к ее гибели. Оказывают фунгицидное или
фунгистатическое действие – зависит от дозы.
Спектр: кандиды, аспергиллы, криптококки, возбудители неуточненных
микозов (эндемические микозы).
Показания:
• Нистатин, натамицин: кандидозы кожи, рта, глотки, кишечника
• Амфотерицин В: тяжелые формы инвазивных микозов, эмпирическая
антимикотическая терапия
• Липидные формы амфотерицина В: невозможность назначения
обычной формы препарата или его неэффективности.
Побочные эффекты:
• Нистатин, натамицин: боль в животе, тошнота, рвота, диарея,
аллергические реакции
• Амфотерицин В: осложнения на путях введения (флебит,
тромбофлебит), нефротоксичность, гепатотоксичность, гипокалиемия,
гипонатриемия, гематотоксичность.

6.

АЗОЛЫ
Механизм действия: ингибируют фермент 14α-деметилазу, который
катализирует биосинтез эргостерола.
Спектр:
• кандиды, аспергиллы, криптококки, дерматомицеты, гистоплазмы,
возбудители эндемических микозов, некоторые Гр+ кокки и
коринобактерии.
• !NB Спектр антигрибковой активности внутри группы варьирует!
Показания:
• поверхностный, инвазивный и системный кандидозы;
• дерматомикозы;
• криптококкозы;
• аспергиллезы;
• гистоплазмозы;
• системные микозы (эмпирическая терапия).
Побочные эффекты:
• тошнота, рвота, боли в животе, тромбоцитопения, гепатотоксичность,
нейротоксичность, застойная сердечная недостаточность (итраконазол),
гинекомастия и нарушения менструального цикла (кетоконазол).

7.

ЭХИНОКАНДИНЫ
Механизм действия:
• Ингибируют фермент
бета-глюкан синтазу,
нарушая образование
клеточной стенки
грибка.
Побочные эффекты:
лихорадка;
флебит;
головные боли;
аллергические реакции;
гепатотоксичность.
Спектр:
• кандиды;
• аспергиллы.
Показания к применению:
Инвазивный кандидоз, кандидоз
пищевода, инвазивный аспергиллез
(препарат второго ряда), эмпирическая
противогрибковая терапия.

8.

АЛЛИЛАМИНЫ
Механизм действия:
• Блокируют биосинтез эргостерола,
ингибируя фермент сквален-эпоксидазу.
Действие преимущественно фунгицидное.
Показания к применению:
• Поверхностные кандидозы,
дерматомикозы,
онихомикоз, хромомикоз,
споротрихоз.
Спектр:
• кандиды;
• дерматомицеты;
• возбудители
хромомикоза и
споротрикса.
Побочные эффекты:
Местные: зуд, жжение, гиперемия
Тошнота, рвота, диарея, изменение
вкуса, боль в животе;
Аллергические реакции;
Нейтропения;
Гепатотоксичность;
Артралгия, миалгия

9.

МОРФОЛИНЫ
Механизм действия:
• Нарушают биосинтез
эргостерола на поздних
стадиях.
Эргостерол
Эргостатетраенол
Фекостерол
Аморолфин
Зимостерол
С-14 Стерол-редуктаза
Ланостерол
Спектр:
• кандиды;
• дерматомицеты;
• криптококки и др.
Применение:
• Онихомикоз и
профилактика
онихомикоза
Побочные эффекты:
Жжение, зуд или раздражение кожи около
ногтя.

10.

ГРИЗЕОФУЛЬВИН
Механизм действия:
• Нарушает структуру митотического веретена деления, что приводит к
нарушению роста и деления грибов. Обладает ФС действием. К
препарату чувствительны только дерматомицеты.
Применение:
• Дерматомикозы, микроспория,
трихофития волосистой части
головы, онихомикоз
Побочные эффекты:
Боль в животе, тошнота, рвота,
диарея;
Головная боль,
головокружение, бессоница,
периферические невриты;
Аллергические реакции;
Фотодерматит;
Гранулоцитопения, лейкопения;
Гепатотоксичность

11.

ЦИКЛОПИРОКС
Механизм действия:
• Является производным пиримидина и
замещает урацил при биосинтезе грибковой
РНК, что приводит к нарушению биосинтеза
ДНК и белков грибковой клетки.
Спектр:
• кандиды;
• Дерматомицеты и
некоторые другие
грибы.
Применение:
• Дерматомикозы;
• Онихомикоз
• Грибковый вагинит и вульвовагинит;
• Профилактика грибковых инфекций стоп
Побочные эффекты:
Жжение, зуд, раздражение, шелушение или
гиперемия кожи

12.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
- это группа химиотерапевтических ЛС, предназначенных для
лечения и профилактики различных вирусных заболеваний.

13.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
1. Противогерпетические препараты
2. Противоцитомегаловирусные препараты
3. Противогриппозные препараты
4. Противовиурсные препараты расширенного спектра
5. Интерфероны
6. Антиретровирусные препараты (применяемые при ВИЧ)

14.

ОСНОВНЫЕ ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ЛС
Вирус
Прикрепление и
вход
Проникновение
Декапсидация
Интерферон-α
(Гепатит В,С)
Синтез «ранних»
белков
Энфувиртид,
Маравирок
(ВИЧ)
Упаковка и
сборка вириона
Осельтамивир,
Занамивир
(Грипп)
Амантадин,
Римантадин
(Грипп)
Синтез
нуклеиновых
кислот
Ацикловир
(Герпес),
Рибавирин
(Гепатит В, С)
Синтез
«поздних»
белков и
процессинг
Индинавир,
Саквинавир
(ВИЧ)
Выход
Клетка организма

15.

ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Ацикловир (Зовиракс)
Валацикловир
Пенцикловир
Фамцикловир (Фамвир)

16.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Ацикловир является производным гуанозина
Проникает в клетку, инфицированную вирусом герпеса
Под действием вирусной тимидин-киназы фосфорилируется до
ацикловиртрифосфата
Ацикловиртрифосфат транспортируется в ядро
Под действием вирусной ДНК-полимеразы от ацикловиртрифосфата
отщепляется пирофосфат
Ацикловирмонофосфат
встраивается в вирусную
ДНК и нарушает
дальнейший рост цепи
Пирофосфат блокирует
ДНК-полимеразу
Нарушается биосинтез
вирусной ДНК

17.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
CН2
O
O P= O
O
O
O P=O
O
Н2 С
Ацикловир
CН2
O
O P=O
O
OH
O
вирусная
тимидин-киназа
P O
P P O
O
=
=
O
O
O
O P O P O P O
O
O
O
=
HO O
O
вирусная ДНКполимераза
O
P P P O
O
CН2
O
O P=O
O

18.

ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Показания к применению:
• Инфекции, вызванные вирусом герпеса I и II типа: кожи и
слизистых, офтальмогерпес, генитальный герпес,
энцефалит, неонатальный герпес.
• Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster:
опоясывающий лишай, ветряная оспа.
Побочные эффекты:
• Жжение при нанесении на слизистые.
• Боль в животе, тошнота, рвота, диарея
• Нейротоксичность
• Нефротоксичность (выводятся почками в неизмененном
виде).

19.

ПРОТИВОЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
• Ганцикловир
• Валганцикловир
Механизм действия: аналогичен ацикловиру
Показания к применению:
• Цитомегаловирусный ренит у больных с
иммунодефицитом (вкл. СПИД)
• Профилактика цитомегаловирусной инфекции после
трансплантации органов.
Побочные эффекты:
• Гематотоксичность (нейтропения, тромбоцитопения)
• Диарея, анорексия, рвота
• Нейротоксичность
• Снижение иммунного ответа (вторичная инфекция)

20.

ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
1. Блокаторы М2-канала
• амантадин
• римантадин
2. Ингибиторы нейраминидазы
• осельтамивир (тамифлю)
• занамивир (реленза)

21.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Осельтамивир,
Занамивир
Вирус
гриппа
Нейраминидаза
Гемагглютинин
Выход из клетки
Прикрепление и
эндоцитоз
Амантадин,
Римантадин
Сборка вириона
Н+
Н+ +
Н
М2-канал
Н+
Вирусная РНК
Структурные и
функциональные белки
Декапсидация
Вирусная РНК
Вирусная РНКполимераза
Синтез вирусной
РНК
Ядро
мРНК
Биосинтез
белков
Клетка млекопитающего

22.

БЛОКАТОРЫ М2-КАНАЛА
Механизм действия: блокируют М2-канал вируса гриппа А. Блокада М2канала ведет к нарушению поступления ионов Н+ внутрь вирусной
оболочки и последующей ацидификации цитозоля вируса. Нарушается
процесс декапсидации вируса (устранения его оболочки). Препараты
активны только в отношении вируса гриппа типа А.
Показания к применению: профилактика и лечение вируса гриппа А. С
целью лечения применяют не позднее 24 ч от момента проявления
первых симптомов.
Побочные эффекты: нейротоксичность, сухость во рту, тошнота, рвота,
диарея, анорексия.

23.

ИНГИБИТОРЫ НЕЙРАМИНИДАЗЫ
Механизм действия: вирус гриппа соединяется с эпителиальными
клетками дыхательных путей за счет взаимодействия гемагглютинина и
сиаловых кислот. При созревании вириона связь гемагглютинина и
сиаловых кислот мешает вириону выйти из инфицированной клетки.
Нейраиминидазы отделяют гемагглютинин от сиаловых кислот и
способствуют выходу вириона из клетки. Происходит дальнейшее
распространение вируса по организму. Ингибирование нейраминидазы
нарушает этот процесс и тормозит распространение вируса в организме.
Показания к применению: профилактика и лечение вируса гриппа А и В.
Побочные эффекты:
• тошнота, рвота, диарея, анорексия
• нейротоксичность
• заложенность носа, боль в горле, кашель.

24.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСШИРЕННОГО СПЕКТРА
• Рибавирин
Механизм действия: вызывает уменьшение внутриклеточного пула
гуанозина трифосфата, понижая тем самым синтез нуклеиновых кислот
вирусов.
Показания к применению: Инфекции дыхательных путей, вызванные
респираторно-синтициальным вирусом у грудных детей и детей раннего
детского возраста (стационарное лечение). Тяжелые и осложненные
инфекции у взрослых, вызванные чувствительными к препарату вирусами
(грипп типа А и В, опоясывающий герпес, гепатиты А, В и С, корь, ветряная
оспа). Герпетический гингивостоматит, генитальный герпес.
Побочные эффекты: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота,
анемия. Сыпь при контакте с препаратом. Головная боль, покраснение глаз
или отечность век – у медицинских работников, работающих с препаратом

25.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСШИРЕННОГО СПЕКТРА
• Ламивудин
Механизм действия: ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и
обратную транскриптазу ВИЧ.
Показания к применению:
• Хронический гепатит В
• Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции
Побочные эффекты:
• Боль в животе, тошнота, рвота, диарея
• Гепатотоксичность
• Нейротоксичность (бессонница, периферическая нейропатия и др.)
• Гематотоксичность (нейтропения, анемия)
• Кашель, инфекции дыхательных путей
• Аллергические реакции

26.

ИНТЕРФЕРОНЫ
- это цитокины, которые обладают антивирусной, иммуномодуляторной и
антипролиферативной активностью.
• Альфа-интерферон (лейкоцитарный)
• Бета-интерферон (фибробластный)
• Гамма-интерферон (иммунный)
NB! Наибольшей противовирусной активностью обладают альфа- и бетаинтерферон. В качестве противовирусных ЛС чаще всего используют
рекомбинантный альфа-интерферон
NB! В настоящее время разработаны пегилированные интерфероны (пегинтерфероны), получаемые путем присоединения полиэтиленгликоля.
Пег-интерфероны обладают более длительным Т1/2 и улучшенной
клинической эффективностью

27.

ИНТЕРФЕРОНЫ
Механизм действия: активируют фермент 2’, 5’-олигоаденилат синтетазу,
что приводит к активации латентной в норме эндорибонуклеазы, которая
разрушает вирусную РНК.
Показания к применению:
• Хронический гепатит В
• Острый гепатит С
• Хронический гепатит С
• Хронический гепатит D
Побочные эффекты:
• Ранние: гриппоподобный синдром (в течение 12 ч после инъекции),
который купируется приемом НПВС. Постепенно к этому эффекту у
пациентов развивается толерантность.
• Поздние: депрессия, миелосупрессия, нейротоксичность, аутоиммунные расстройства, сердечно-сосудистые осложнения (тахикардия,
гипотензия), гепатотоксичность, облысение и др.

28.

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
1. Ингибиторы обратной транскриптазы
• Нуклеозидные: зидовудин, фосфазид, ставудин,
диданозин, абакавир
• Ненуклеозидные: невирапин, эфавиренз
2. Ингибиторы протеазы ВИЧ
• ампренавир, атазанавир, дарунавир, индинавир,
саквинавир, ритонавир
3. Ингибиторы слияния
• энфувиртид, маравирок
4. Ингибиторы интегразы
• ралтегравир, долутегравир*, элвитегравир*
* - не зарегистрированы в РФ

29.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
нуклеокапсид
ВИЧ
Саквинавир и
др.
ВИЧпротеаза
Созревание
Зрелый вирион
Выход из клетки Маравирок
Энфувиртид
Прикрепление и
слияние
оболочек
вирусная РНК
Проникновение и
декапсидация
Обратная
транскриптаза
Зидовудин и др.
Ралтегравир
РНК/ДНК
гибрид
двунитевая
ДНК
Интеграза
Сборка вириона
вирусная РНК
Интеграция в
ДНК клеткихозяина
Структурные и
регуляторные
белки
Транскрипция и
трансляция
мРНК
Т-хелперная клетка
Обратная транскрипция
Хемокиновые и
CD4-рецепторы

30.

ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Механизм действия: в основе структуры нуклеозидных ингибиторов
обратной транскриптазы ВИЧ лежит один из аналогов природного
нуклеозида (тимидина, адненина, цитидина или гуанина), что
обуславливает способность их метаболитов (трифосфатов) блокировать
обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию
вирусной ДНК. Ненуклеозидные игибиторы обратной транскриптазы ВИЧактивны в инфицированных ВИЧ Т-лимфоцитах и макрофагах, ингибируют
ранние стадии жизненного цикла вируса.
Основные побочные эффекты:
• тошнота, рвота, диарея, анорексия
• гепатотоксичность
• гематотоксичность
• нейротоксичность

31.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Механизм действия: протеаза ВИЧ – фермент, катализирующий
расщепление вирусных полипротеинов на ферментные и структурные
белки. Необходима для созревания вируса (на стадиях репликации).
Препараты этой группы блокируют активный центр фермента, что ведет к
нарушению образования белков вирусного капсида, подавляется
репликация ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Эффективны
при резистентности к
ингибиторам обратной транскриптазы.
Побочные эффекты:
• Тошнота, диаеря, боль в животе, анорексия, изъязвление полости рта.
• Гематотоксичность (гемолитическая анемия)
• Дислипидемии
• Гипергликемия
• Нейротоксичность
• Гепатотоксичность

32.

ИНГИБИТОРЫ СЛИЯНИЯ
ЭНФУВИРТИД
Специфически связывается с gp-41 ВИЧ-1 вне клетки и нарушает его
структуру, блокируется проникновения ВИЧ-1 внутрь СD-4+ клеток.
Побочные эффекты: Нейротоксичность, кашель, миалгия, мышечные
спазмы, нефротоксичность, гриппоподобный синдром, лимфоаденопатия,
кандидоз полости рта.
МАРАВИРОК
Ингибирует процесс связывания вирусных gp120 с хемокиновыми CCR5рецепторами.
Побочные эффекты: увеличивает риски инфекций верхних дыхательных
путей и риски сердечнососудистых заболеваний, таких как инфаркт
миокарда, в высоких дозах может снижать артериальное давление.
Осторожно применяется при ишемической болезни сердца и инфаркте
миокарда в анамнезе.

33.

ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Механизм действия: блокируют фермент вируса, участвующий во
встраивании провирусной ДНК в геном клетки-мишени. Ингибиторы
интегразы влияют на один из этапов процесса встраивания провирусной
ДНК – перенос цепи ДНК. После переноса из цитоплазмы в клеточное
ядро прединтеграционного комплекса (провирусная ДНК в связи с
интегразой) интеграза присоединяется к ДНК клетки, что приводит к
необратимому связыванию провирусной ДНК и ДНК инфицированной
клетки.
Побочные эффекты: отмечаются крайней редко. Возможны – диарея,
тошнота, утомляемость, головная боль и зуд.
Обновление FDA за ноябрь 2011 года содержит предупреждение о рисках
развития реакции гиперчувствительности и синдрома Стивенса —
Джонсона.

34. Будьте здоровы!