Презентация_семинар (2)

1.

РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ НАУЧНОПРАКТИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР ФТИЗИАТРИИ И
ПУЛЬМОНОЛОГИИ
ДИАГНОСТИКА ЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ
ИНФЕКЦИИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДОВ ЕЕ
ПРЕВЕНТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ
14.00.26 – Фтизиатрия
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени доктора философии (PhD)
Научный руководитель:
д.м.н., профессор Парпиева Н.Н.
Докладчик: Галиулин Талгат Изилевич

2.

АКТУАЛЬНОСТЬ
Проблема изучения факторов и форм распространенности туберкулеза остается современной и
актуальной, несмотря на то, что показатель заболеваемости несколько стабилизировался, а показатель
смертности снизился на 19,6%. Напряженность эпидемической обстановки по туберкулезу определяется, в
основном, двумя факторами: числом не выявленных и не излеченных больных, которые являются
источниками инфекции. Однако в современных условиях наиболее важное место в профилактике
туберкулеза должно отводиться латентной туберкулезной инфекции.
В настоящее время отсутствуют возможности прямого измерения инфицированности человека M.
Tuberculosis. У подавляющего большинства инфицированных нет признаков или симптомов туберкулеза, но
есть риск развития активной формы туберкулеза. Этот риск может быть предотвращен при помощи
превентивного лечения. Пожизненный риск человека с ЛТИ для прогрессирования в активный составляет 510%.
Основным прогностическим критерием перехода ЛТИ в туберкулез и необходимости превентивной
терапии являются сопутствующая патология. Превентивное лечение туберкулеза, параллельно с лечением
коморбидных заболеваний приводит к полипрагмазии и ее губительному влиянию на организм, его органы
и системы.
Особое место в настоящее время занимает разработка и внедрение обоснованной стратегии
профилактики ранних и долокальных форм туберкулеза при наличии ЛТИ у коморбидных пациентов, которые
составляют группу риска тяжелого течения специфического процесса.
В Узбекистане проблема ЛТИ у больных с коморбидной патологией, эффективности методов выявления
ЛТИ, вопросы профилактического лечения с применением рифампентина у этой категории пациентов не
изучалась.

3.

Цель исследования:
усовершенствовать алгоритм диагностики и подходы к
превентивной терапии латентной туберкулезной инфекции
среди пациентов группы с высоким риском развития
туберкулеза

4.

Задачи исследования:
оценить роль иммуносупрессивных и коморбидных состояний, как факторов риска формирования и
прогрессирования ЛТИ;
изучить частоту встречаемости ЛТИ среди лиц соматических заболеваний с высоким риском развития
туберкулеза;
оценить
диагностическую
ценность
иммунологических
проб
(туберкулин,
Диаскин-тест
и
квантифероновый тест) для диагностики ЛТИ;
оценить эффективность и переносимость различных режимов превентивной терапии ЛТИ;
разработать практические рекомендации по диагностике и превентивной терапии ЛТИ среди пациентов
группы высокого риска;
разработать оптимизированный алгоритм диагностики и превентивного ведения ЛТИ в условиях
системы здравоохранения РУЗ.

5.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Этап исследования
Характеристика этапа
Количество пациентов
Основные методы
Ретроспективный анализ пациентов с активным
туберкулёзом и коморбидной патологией
2105 историй болезни
Анализ медицинской документации
405 пациентов (19,2%)
Оценка факторов риска
прогрессирования ТБ
I этап 2016–2019 гг. Выявлены пациенты с иммуносупрессивными
состояниями
Структура коморбидной патологии: СД – 295; ВИЧ – 61; ХОБЛ+БА – 30; ОГЗ
Статистический анализ
– 19
II этап 2019–2021 гг.
III этап
Проспективное обследование пациентов группы
271 пациент
высокого риска развития ТБ
Клиническое обследование
СД – 50; ВИЧ – 113; ОГЗ – 50; ХОБЛ – 30; БА – 28
Рентгенография/КТ
Контрольная группа
20 здоровых
добровольцев
GeneXpert MTB/RIF
Исключение активного туберкулёза
Бактериологические методы
Диагностика ЛТИ
Оценка эффективности превентивной терапии
ЛТИ
Проба Манту, Диаскинтест, IGRA
76 пациентов с ЛТИ
1 группа
38 пациентов
2 группа
38 пациентов
Динамическое наблюдение
6 и 12 месяцев
Сравнительный анализ схем терапии
Рифапентин + Изониазид (3 месяца,
1 раз в неделю)
Рифампицин + Изониазид (3
месяца, ежедневно)
Оценка IGRA, нежелательных
явлений, риска развития активного
ТБ

6.

Распределение пациентов с иммуносупрессивными и коморбидными состояниями
по возрастным группам (%)
60
53,4
50
39,3
40
32,5
30
29,5
30
24,4
21,1
26,3
26,1
23
21,1
20
15,8
15,7
13,3
12,9
10
6,6
4,1
0
3,3
1,6
0
18–29
30–39
СД, n=295
40–49
ВИЧ, n=61
ХОБЛ+БА, n=30
50–59
ОГЗ, n=19
60 лет и старше

7.

Анализ первоочередности развития иммуносупрессивных состояний и туберкулёзного
процесса
100
90
90
84,1
80,3
80
73,7
70
60
50
40
30
20
15,8
13,1
10
7,1
8,8
6,6
10,5
3,3
6,7
0
Сахарный диабет
ВИЧ-инфекция
Патология предшествовала развитию ТБ, (%)
ХОБЛ + бронхиальная астма
Туберкулёз выявлен ранее, (%)
Онкогематологические заболевания
Одновременное выявление, (%)

8.

Структура клинических форм туберкулёза у пациентов с иммуносупрессивными и
коморбидными состояниями (%)
15,7
0
Внелёгочный туберкулёз
3,4
0
Цирротический туберкулёз
1,6
2,7
6,6
6,7
5,3
3,3
4,9
4,1
Кавернозный туберкулёз
5,3
6,7
8,2
7,8
Фиброзно-кавернозный туберкулёз
5,3
Очаговый туберкулёз
6,6
10
9,5
26,3
10
Диссеминированный туберкулёз
39,3
12,2
42,1
Инфильтративный туберкулёз
63,3
32,8
0
10
ОГЗ, n=19
60,3
20
30
40
ХОБЛ+БА, n=30
ВИЧ, n=61
СД, n=295
50
60
70

9.

Распределение пациентов с туберкулёзом по длительности
иммуносупрессивных и коморбидных состояний (%)
60
53,3
50
42,1
40
40
37,7
31,6
30
32,5
28,1
24,6
20
21,3
19,3
20
16,4
15,8
10,5
10
0
6,7
0
До 3-х лет
3-5 лет
СД, n=295
ВИЧ, n=61
6-10 лет
ХОБЛ+БА, n=30
ОГЗ, n=19
Свыше 10 лет

10.

ROC-анализ влияния длительности коморбидной патологии на риск
развития туберкулёза

11.

Результаты диагностики ЛТИ среди обследованных больных из
группы риска по развитию ТБ
n
%
n
ВИЧ,
n=113
%
Отрицательный
47
94,0±3,4
101
89,4±2,8
48
96,0±2,8
54
93,1±3,3
20
Положительный
3
6,0±3,4
12
10,6±2,8
2
4,0±2,8
4
6,9±3,3
Гиперергический
0
0±0,0
0
0,0±0,0
0
0±0,0
0
СД, n=50
Результаты
ОГЗ, n=50
ХОБЛ, n=58
n
%
n
Реакция Манту
%
Контрольная
группа
n
%
Всего, n=291
n
%
100,0±0,0
270
92,3±1,6
0
0,0±0,0
21
7,2±1,6
0,0±0,0
0
0,0±0,0
0
0,0±0,0
Диаскинтест
Отрицательный
32
64,0±6,8
97
85,8±3,3
46
92,0±3,8
39
67,2±6,2
20
100,0±0,0
234
80,4±2,6
Положительный
18
36,0±6,8
16
14,2±3,3
4
8,0±3,8
13
22,4±5,5
0
0,0±0,0
51
17,5±2,5
Гиперергический
0
0,0±0,0
0
0,0±0,0
0
0±0,0
6
10,3±3,9
0
0,0±0,0
6
2,1±0,99
Квантифероновый тест
Отрицательный
35
70,0±6,5
83
73,5±4,2
43
86,0±4,9
46
79,3±5,3
18
90,0±6,9
225
77,3±2,6
Положительный
11
22,0±6,5
30
26,5±4,2
7
14,0±4,9
9
15,5±4,7
2
10,0±6,9
59
20,3±2,6
Гиперергический
4
8,0±0,0
0
0,0±0,0
0
0,0±0,0
3
5,2±2,9
0
0,0±0,0
7
2,4±0,96

12.

Частота совпадения положительных результатов иммунологических методов
диагностики ЛТИ у пациентов с коморбидной патологией
40
36
35
32,8
30
27,3
26,5
25
20
24
20
19
16
15
15,9
14
13,3
16,6
15,5
13,7
12,1
10,3
9,7
10
8
6
4
5
0
СД, n=50
Манту+ / Диаскинтест+
ВИЧ, n=113
Манту+ / IGRA+
ОГЗ, n=50
Диаскинтест+ / IGRA+
ХОБЛ+БА, n=58
Всего, n=271
Совпадение всех трёх положительных результатов

13.

Оценка согласованности иммунологических методов диагностики
латентной туберкулёзной инфекции с использованием коэффициента
Каппа (κ)
Сравниваем
СД, n=50
ВИЧ, n=113
ОГЗ, n=50
ые методы
Манту
ХОБЛ+БА,
Интерпретация согласия
n=58
к
0,42
0,36
0,28
0,51
слабое–умеренное
Манту к IGRA
0,38
0,31
0,24
0,46
слабое–умеренное
Диаскинтест
0,74
0,79
0,68
0,82
хорошее–очень хорошее
0,61
0,53
0,41
0,67
умеренное–хорошее
Диаскинтест
к IGRA
Совпадение
всех
тестов
трёх

14.

ROC-анализ диагностической эффективности иммунологических
методов выявления ЛТИ
Метод диагностики
Проба Манту
Диаскинтест
IGRA-тест
Чувстви-тельность,
%
31,8
86,4
92,0
Специфичность, %
83,3
96,1
90,0
AUC
0,61
0,86
0,91
Диагностическая
значимость
Удовлетворительная
Высокая
Очень высокая

15.

Частота диагностирования ЛТИ в
зависимости от коморбидных состояний
50,0%
46,7%
45,0%
40,0%
36,0%
35,0%
30,0%
26,5%
25,0%
17,9%
20,0%
14,0%
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
ХОБЛ
БА
ОГЗ
ВИЧ
СД

16.

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с латентной
туберкулёзной инфекцией на фоне коморбидной и иммуносупрессивной
патологии
Заключение: латентная туберкулёзная инфекция
100
Изменения внутригрудных лимфатических узлов
0
Рентгенологические признаки активного туберкулёза
0
Снижение массы тела
0
Общая слабость
51,4
Субфебрилитет в течение последнего года
51,4
Онкогематологические заболевания
9,5
ВИЧ-инфекция
40,5
Сахарный диабет
24,3
Наличие ХОБЛ и/или бронхиальной астмы
25,7
Частые ОРВИ/ОРЗ с кашлем
91,9
Перенесённая пневмония
73,3
Вираж туберкулиновых проб в анамнезе
1,4
0
20
40
60
80
100
120

17.

Схема лечения превентивной терапии
Кол-во респондентов
Диагноз
Лечение
1 здоровый респондент с положительным
1 группа - 38
квантифероновым тестом, 9 больных с
Рифапентин 600мг +
диагнозом СД, 9 больных с диагнозом ХНЗЛ, 15
Изониазид 0,01 мг/кг. 3
больных с диагнозом ВИЧ, 4
месяца, один раз в неделю.
онкогематологических больных.
1 здоровый респондент с положительным
квантифероновым тестом, 9 больных с
2 группа - 38
диагнозом СД, 8 больных с диагнозом ХНЗЛ, 15
больных с диагнозом ВИЧ, 3
онкогематологических больных.
Изониазид 0,01мг/кг +
Рифампицин 8мг/кг. 3
месяца, прием препаратов
ежедневно.

18.

Частота развития нежелательный реакций (НЯ) в
обследуемых группах
90
80
76,3
70
60
50
50
50
40
30
23,7
20
10
0
1 группа
2 группа
НЯ
без НЯ

19.

Биохимические показатели крови у больных с ЛТИ в зависимости
от схемы превентивной терапии
Сроки наблюдения
1 группа (n=38)
2 группа (n=38)
АлТ, ЕД/мл
АсТ, ЕД/мл
АлТ, ЕД/мл
АсТ, ЕД/мл
Исходные показатели
24,9±1,52
21,2±1,34
25,3±2,5
22,2±2,8
Через 3 месяца после лечения
23,9±2,6
20,4±3,3
34,8±1,8*^
32,5±1,6*^
Примечание: * - достоверность данных до и после лечения (Р<0,05); ^ - достоверность данных между
группами (Р<0,05).

20.

Результаты лечения превентивной терапии
Результаты квантифированного теста
Группы
«-»
«+»
n
%
n
%
Здоровый респондент (n=1)
1
2,6
0
0,0
СД (n=9)
9
23,7
0
0,0
ХЗНЛ (n=9)
9
23,7
0
0,0
ВИЧ (n=15)
13
34,2
2
5,3
Онкогемотологические больные (n=4)
3
7,9
1
2,6
Здоровый респондент (n=1)
1
2,6
0
0,0
СД (n=9)
8
21,1
1
2,6
ХЗНЛ (n=10)
8
21,1
2
5,3
ВИЧ (n=15)
11
28,9
4
10,5
Онкогемотологические больные (n=3)
2
5,3
1
2,6
1 группа
2 группа

21.

Алгоритм диагностики и превентивной терапии ЛТИ у пациентов групп высокого риска

22.

ВЫВОДЫ:
1. Ретроспективный анализ 2105 историй болезни пациентов фтизиатрического стационара
показал, что иммуносупрессивная коморбидная патология (сахарный диабет 1 и 2 типа, ВИЧинфекция, длительная системная глюкокортикостероидная терапия) выявляется у 19,1%
пациентов с активным туберкулёзом; в 68,9% случаев активный туберкулёз развивался на фоне
уже существующего иммуносупрессивного заболевания. Установлена прямая сильная корреляция
между длительностью иммуносупрессивного заболевания и риском прогрессирования
туберкулёзной инфекции (r=0,851, p<0,01); критический порог стажа заболевания составляет 5
лет для СД и ХОБЛ и менее 5 лет для ВИЧ-инфекции.
2. По результатам проспективного обследования 271 пациента с иммуносупрессивными
состояниями латентная туберкулёзная инфекция выявлена у 74 пациентов (27,3%). Наибольшая
частота ЛТИ зарегистрирована среди пациентов с ХОБЛ (46,7%) и сахарным диабетом (36,0%);
при ВИЧ-инфекции - 26,5%, при бронхиальной астме - 17,9%, при онкогематологических
заболеваниях - 14,0%. Полученные данные свидетельствуют о высокой распространённости ЛТИ
в данных группах и обосновывают необходимость их включения в программы обязательного
скрининга.
3. При иммуносупрессивных состояниях выявлена ассоциация между степенью клеточного
иммунного дефицита и наличием ЛТИ: у пациентов с ВИЧ+ЛТИ средний уровень CD4+
лимфоцитов составил 175,2±2,3 кл/мкл, что достоверно ниже по сравнению с пациентами с ВИЧ
без ЛТИ (452,3±6,5 кл/мкл; p<0,001), что подтверждает роль клеточного иммунодефицита в
реактивации M. tuberculosis.

23.

ВЫВОДЫ:
4. Сравнительная оценка диагностической ценности трёх иммунологических методов показала, что
QuantiFERON-TB Gold (IGRA-тест) обладает наибольшей специфичностью (Sp - specificity) среди
обследованных групп, что определяет его предпочтительное применение для подтверждения ЛТИ;
Диаскинтест (аллерген туберкулёзный рекомбинантный) продемонстрировал наибольшую чувствительность
(Se - sensitivity) и рекомендован в качестве скринингового инструмента первой линии. Проба Манту с 2 ТЕ
характеризуется наименьшей специфичностью у пациентов с иммуносупрессией вследствие влияния
вакцинации БЦЖ. Единый «золотой стандарт» (gold standard) диагностики ЛТИ в настоящее время
отсутствует; диагноз устанавливается на основании комплексного клинико-диагностического подхода с
обязательным исключением активного туберкулёза.
5. Сравнение двух режимов превентивной терапии - 3HP (рифапентин 600 мг + изониазид 900 мг, 1 раз в
неделю, 12 недель) и 3HR (рифампицин 10 мг/кг + изониазид 5 мг/кг ежедневно, 12 недель) - не выявило
статистически значимых различий по первичному критерию эффективности (отсутствие прогрессирования
ЛТИ в активный туберкулёз в течение 12 месяцев: 0% к 2,6%; χ²=0,29, p<0,05). Режим 3HP
продемонстрировал достоверно лучший профиль безопасности: частота нежелательных явлений (adverse
events) составила 23,7% против 50,0% в группе 3HR (p<0,05); транзиторное повышение АЛТ/АСТ
зарегистрировано только во второй группе.
6. На основании полученных данных разработан клинический алгоритм диагностики и превентивной
терапии ЛТИ, включающий пять последовательных этапов: скрининг групп высокого риска; обязательное
исключение активного туберкулёза; иммунологическую диагностику с применением Диаскинтеста и/или
QuantiFERON-TB Gold; превентивную терапию (режим 3HP - препарат первого выбора); динамическое
наблюдение в течение 12 месяцев. Алгоритм соответствует рекомендациям ВОЗ [WHO LTBI Guidelines,
2018] и адаптирован к условиям системы здравоохранения Республики Узбекистан.