Расследование болезни Альцгеймера: β-амилоид и tau как терапевтические мишени

1.

Расследование болезни
Альцгеймера: β-амилоид и
tau как терапевтические
мишени
детективы:
команда DeVos et al. (Department of
Neurology, Hope Center for Neurological Disorders,
Washington
University
in
St.
Louis.,
Ionis
Pharmaceuticals, Carlsbad, Center for Alzheimer’s and
Neurodegenerative Diseases, UT Southwestern Medical
Center,
Dallas.) команда Mummery et al.
помощники: Гертнер А. и Рыбак Е.

2.

Цель доклада:
• Расследовать роль tau в патогенезе болезни Альцгеймера и оценить перспективы
терапии, направленной на снижение уровня tau с помощью antisense-олигонуклеотидов.
Рассматриваемые статьи:
• Основной источник — статья NIHMS935840:
• экспериментальные данные на мышиной модели PS19 (экспрессия мутантного human tau
P301S)
• результаты первых клинических исследований MAPTRx (BIIB080) у пациентов с лёгкой
формой болезни Альцгеймера.
Формат доклада («расследование»):
• «Кто виноват?» — анализ предполагаемых патогенетических факторов (β-амилоид vs tau)
• «Экспериментальное расследование» — проверка гипотез на моделях мышей
• «Проверка у людей» — клинические испытания терапевтического вмешательства
• «Итог расследования» — выводы и перспективы терапии

3.

Часть I — «Кто виноват?»
β-амилоидная гипотеза предполагает, что ключевым инициирующим
событием в патогенезе болезни Альцгеймера является накопление βамилоидного пептида (Aβ) в мозге.
1. Образование β-амилоида
β-амилоид образуется из amyloid precursor protein (APP) — трансмембранного белка
нейронов.
APP может расщепляться двумя путями:
Нормальный (неамилоидогенный путь)
α-secretase + γ-secretase
→ β-амилоид не образуется
Амилоидогенный путь
1.β-secretase (BACE1) расщепляет APP
2.γ-secretase расщепляет оставшийся фрагмент
В результате образуются пептиды Aβ40 и Aβ42.
Aβ42 является более гидрофобным и склонным к агрегации.
Агрегация β-амилоида
Свободные Aβ-пептиды могут: образовывать растворимые олигомеры, формировать
фибриллы, накапливаться в виде амилоидных бляшек. Именно растворимые олигомеры Aβ
считаются наиболее нейротоксичными.
Фактически, β-амилоид “подталкивает” tau-белок к гиперфосфорилированию, т.е. в
нашем случае - преступлению!

4.

Часть I — «Кто виноват?»
Почему β-амилоид оказался слабой терапевтической мишенью?
1. Слабая корреляция с клиническими
симптомами
Хотя амилоидные бляшки являются характерным
морфологическим признаком болезни, их
количество плохо коррелирует со степенью
когнитивного снижения.
Наблюдения показали, что:
• у некоторых пожилых людей обнаруживаются
значительные амилоидные отложения
• при этом когнитивные функции остаются
нормальными
В то же время степень tau-патологии
значительно лучше коррелирует с тяжестью
деменции.
2. Низкая эффективность антиамилоидных
препаратов
За последние десятилетия было разработано
множество терапий, направленных на β-амилоид:
• ингибиторы β-secretase
• ингибиторы γ-secretase
• моноклональные антитела против Aβ
• вакцины против амилоида
Однако большинство клинических испытаний не
показали значимого улучшения когнитивных
функций, несмотря на уменьшение количества
амилоидных бляшек.
Это указывает на то, что удаление амилоида само
по себе не останавливает нейродегенерацию.
3. Возможная вторичная роль амилоида
Современные модели предполагают, что β-амилоид может быть инициатором болезни, но не главным
медиатором нейродегенерации.
Основной повреждающий фактор может быть связан с:
• гиперфосфорилированием tau-белка
• нарушением микротрубочек
• распространением tau-патологии между нейронами.

5.

Часть I — «Кто виноват?»

6.

Подозреваемый №2 - Тau
• Tau — микротрубочко-ассоциированный белок
(microtubule-associated protein, MAPT).
• Основная функция: стабилизация микротрубочек и
поддержание аксонального транспорта органелл,
синаптических везикул и белков.
• Tau поддерживает структурную целостность
нейронов, способствует синаптической пластичности
и когнитивной функции.
• Нарушения функции tau приводят к аксональной
дисфункции и нейродегенерации.
В норме tau обеспечивает каркас нейрона и его
внутренние коммуникации. Без нормального tau нейрон
не может поддерживать транспорт и связь с другими
клетками
Следующее лицо в нашем расследовании — белок tau. В
норме он — добросовестный “охранник” нейрона:
поддерживает микротрубочки, отвечает за транспорт
органелл и синаптических везикул, обеспечивает
структурную целостность клеток. Без него нейрон
теряет форму и функции, как дом без каркаса.
• Но в случае болезни Альцгеймера tau превращается
из союзника в подозреваемого

7.

Tau-патология
• При болезни Альцгеймера tau гиперфосфорилируется,
теряет способность стабилизировать микротрубочки.
• Гиперфосфорилированная tau формирует
нейрофибриллярные клубки (neurofibrillary
tangles, NFT).
• Клубки блокируют аксональный транспорт, вызывают
деградацию синапсов и энергетический дефицит
нейронов.
• Плотность нейрофибриллярных клубков коррелирует с
тяжестью когнитивных нарушений сильнее, чем
уровень β-амилоида.
Tau является прямым драйвером нейродегенерации, а её
патологическая форма тесно связана с клиническими
проявлениями болезни
На месте преступления обнаружена
гиперфосфорилированная tau — она теряет способность
работать и образует нейрофибриллярные клубки. Эти
“клубки” блокируют транспорт, мешают нейрону
выполнять свои функции и постепенно убивают клетку.
Важно: плотность клубков лучше коррелирует с
когнитивными нарушениями, чем уровень β-амилоида. Наш
подозреваемый имеет веские доказательства вины

8.

Tau-патология

9.

Эксперимент на мышах и
результаты
1. Используемая модель
2. Введение antisense-олигонуклеотидов
• В исследовании использовали трансгенную • Авторы
разработали
antisenseлинию PS19 мышей, которые экспрессируют
олигонуклеотиды
(ASO),
человеческий тау-белок с мутацией P301S.
комплементарные mRNA человеческого
• Эта
мутация
вызывает
патологическую
tau,
чтобы
селективно
снижать
агрегацию tau и связана с развитием
экспрессию этого белка.
тауопатий у человека.
• ASO вводили в центральную нервную
• У таких животных с возрастом развивается
систему мышей через осмотические
прогрессирующая
тау-патология:
инфузионные
насосы,
которые
накапливается гиперфосфорилированный tau,
обеспечивали непрерывную доставку
формируются
нейрофибриллярные
клубки,
препарата
в
течение
нескольких
возникает
воспалительная
реакция
и
недель.
нейродегенерация.
• После
введения
молекулы
• Патологические
изменения
начинают
распространялись по тканям мозга,
появляться примерно в возрасте 5–6
проникали в нейроны и связывались с
месяцев, прежде всего в гиппокампе и
tau-mRNA. Это приводило к её
энторинальной коре, что делает эту модель
деградации через RNase H-зависимый
удобной
для
изучения
механизмов
механизм
и,
соответственно,
к
прогрессирования болезни.
снижению синтеза tau-белка.
DeVos, S. L., Miller, R. L., Schoch, K. M., Holmes, B. B., Kebodeaux, C. S., Wegener, A. J.,
Chen, G., Shen, T., Tran, H., Nichols, B., Zanardi, T. A., Kordasiewicz, H. B., Swayze, E. E.,
Bennett, C. F., Diamond, M. I., & Miller, T. M. (2017). Tau reduction prevents neuronal loss and
reverses pathological tau deposition and seeding in mice with tauopathy. Science translational
medicine, 9(374), eaag0481. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aag0481

10.

Эксперимент на мышах и
результаты
3. Снижение экспрессии tau
• После
лечения
наблюдалось
значительное снижение уровня tau
mRNA и tau-белка в мозге
животных.
• Antisense-олигонуклеотиды
были
разработаны таким образом, чтобы
воздействовать на человеческий
tau, не влияя на эндогенный tau
мыши.
• Это подтвердило, что выбранная
стратегия позволяет селективно
подавлять
экспрессию
патологического белка.
4.
Уменьшение
патологических
агрегатов tau
• Иммуногистохимический
анализ
показал значительное уменьшение
гиперфосфорилированного tau и
нейрофибриллярных клубков.
• Снижение
патологических
агрегатов
наблюдалось
в
гиппокампе и других областях
мозга.
• В экспериментах на более старых
животных терапия приводила не
только
к
предотвращению
образования агрегатов, но и к
частичному обратному развитию
уже существующей tau-патологии.
DeVos, S. L., Miller, R. L., Schoch, K. M., Holmes, B. B., Kebodeaux, C. S., Wegener, A. J.,
Chen, G., Shen, T., Tran, H., Nichols, B., Zanardi, T. A., Kordasiewicz, H. B., Swayze, E. E.,
Bennett, C. F., Diamond, M. I., & Miller, T. M. (2017). Tau reduction prevents neuronal loss and
reverses pathological tau deposition and seeding in mice with tauopathy. Science translational
medicine, 9(374), eaag0481. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aag0481

11.

Эксперимент на мышах и
результаты
5. Предотвращение гибели нейронов
• У контрольных PS19 мышей по мере
прогрессирования
заболевания
наблюдается уменьшение объёма
гиппокампа и потеря нейронов.
• После
введения
antisenseолигонуклеотидов эти процессы
значительно замедлялись.
• У
обработанных
животных
сохранялось больше нейронов, что
указывает
на
выраженный
нейропротекторный
эффект
терапии.
6. Снижение распространения tauпатологии
• Патологический
tau
способен
распространяться между клетками
и
индуцировать
агрегацию
нормального белка.
• Авторы использовали cell-based
seeding assay, чтобы оценить эту
способность.
• Результаты
показали,
что
antisense-терапия
значительно
снижает seeding-активность tau,
уменьшая
распространение
патологии.
Исследователи проводили лечение как на ранней стадии заболевания, когда патология только начинает
формироваться, так и на более поздней стадии, когда агрегаты tau уже присутствуют в мозге.
Такой подход позволил оценить не только профилактический эффект терапии, но и её способность влиять
на уже существующую патологию.
DeVos, S. L., Miller, R. L., Schoch, K. M., Holmes, B. B., Kebodeaux, C. S., Wegener, A. J.,
Chen, G., Shen, T., Tran, H., Nichols, B., Zanardi, T. A., Kordasiewicz, H. B., Swayze, E. E.,
Bennett, C. F., Diamond, M. I., & Miller, T. M. (2017). Tau reduction prevents neuronal loss and
reverses pathological tau deposition and seeding in mice with tauopathy. Science translational
medicine, 9(374), eaag0481. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aag0481

12.

Переход к клиническому исследованию
• MAPTRx (BIIB080) — antisense-олигонуклеотид
(ASO), направленный против mRNA белка tau
(MAPT).
• Цель: снижение синтеза tau и предотвращение
формирования нейрофибриллярных клубков.
• ASO — это инструмент RNA-таргетной терапии:
оно связывается с целевой mRNA и индуцирует
её деградацию с помощью RNase H1.
Мы подошли к делу под названием ‘Лечение
человека’. Чтобы поймать нашего подозреваемого
tau, был разработан MAPTRx (BIIB080) — antisenseолигонуклеотид, направленный против mRNA белка
tau.
Идея простая, как допрос свидетеля: если убрать
инструкцию для синтеза tau, белок перестанет
накапливаться
Это пример модифицирующей терапии: мы действуем
на источник патологического белка, а не только на
его последствия.
Mummery, C.J., Börjesson-Hanson, A., Blackburn, D.J. et al. Tau-targeting antisense
oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled
trial. Nat Med 29, 1437–1447 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02326-3

13.

Переход к клиническому исследованию

14.

Механизм действия
1. Целевая молекула
• MAPTRx направлен против MAPT mRNA — транскрипта, кодирующего белок tau.
• Цель: уменьшить синтез tau, особенно его патологической формы, участвующей в образовании
нейрофибриллярных клубков (NFT).
2. Связывание с мишенью
• MAPTRx — короткая цепочка нуклеотидов (antisense oligonucleotide, ASO), комплементарная определённому
участку MAPT mRNA.
• ASO гибко связывается с mRNA в ядре или цитоплазме нейрона.
3. Активация деградации
• После связывания MAPTRx формируется двойная цепь: ASO–mRNA.
• Эта структура активирует фермент RNase H1.
• RNase H1 узнаёт комплементарную двойную цепь и расщепляет мишень — MAPT mRNA.
4. Снижение синтеза tau
• Деградация mRNA → снижение трансляции белка tau на рибосомах.
• Меньше tau в нейроне → снижение образования гиперфосфорилированных клубков.
• Сохраняется стабильность микротрубочек, аксональный транспорт и синаптическая функция.
5. Итог клеточного уровня
• Уменьшение токсической tau-патологии:
• ↓ нейрофибриллярных клубков (NFT)
• ↓ нарушений транспорта и синаптической деградации
• ↓ гибели нейронов
Mummery, C.J., Börjesson-Hanson, A., Blackburn, D.J. et al. Tau-targeting antisense
oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled
trial. Nat Med 29, 1437–1447 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02326-3

15.

Переход к клиническому исследованию
• MAPTRx связывается с MAPT mRNA в нейронах.
• Комплекс активирует RNase H1, который
деградирует целевую mRNA.
• Деградация mRNA снижает синтез tau.
• Меньше tau → меньше образование клубков,
сохранение аксонального транспорта и
синаптической функции.
«ASO-терапия нацелена на mRNA tau, обеспечивая
снижение патологического белка на молекулярном
уровне
Действие MAPTRx напоминает ловушку для
преступника:
1.Связывается с MAPT mRNA.
2.Активирует RNase H1 — «секретного агента»,
который разрушает подозреваемого на уровне
инструкции.
3.Меньше mRNA → меньше tau → нейроны
сохраняют свои функции.
Простая стратегия: атакуем источник проблемы, а
не последствия
Mummery, C.J., Börjesson-Hanson, A., Blackburn, D.J. et al. Tau-targeting antisense
oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled
trial. Nat Med 29, 1437–1447 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02326-3

16.

Переход к клиническому исследованию

17.

Клиническое исследование (Phase 1b trial)
• Участники: 46 пациентов с лёгкой формой
болезни Альцгеймера.
• Доставка препарата: интратекально (в
спинномозговую жидкость).
• Основные цели: безопасность,
фармакокинетика, фармакодинамика (изменение
уровня tau).
• Исследование демонстрирует возможность
безопасной доставки ASO в ЦНС и таргетного
воздействия на tau.
Чтобы проверить, не ошиблись ли мы в
подозрениях, MAPTRx прошёл “полевую проверку”
у людей:
• 46 пациентов с лёгкой формой болезни
Альцгеймера
• Интратекальное введение (доставка напрямую
в ЦНС)
• Основные цели: безопасность,
фармакокинетика, влияние на уровень tau
Эта стадия — как допрос свидетелей: мы
наблюдаем, как подозреваемый ведёт себя под
контролем
Фаза 1b направлена на проверку принципа:
снижает ли MAPTRx tau у людей и безопасен ли он
Mummery, C.J., Börjesson-Hanson, A., Blackburn, D.J. et al. Tau-targeting antisense
oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled
trial. Nat Med 29, 1437–1447 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02326-3

18.

Препарат
Препарат MAPTRx (BIIB080)
1. Общая информация
• Тип препарата: antisense-олигонуклеотид (ASO)
• Производитель: Biogen
• Цель: таргетное снижение уровня белка tau у пациентов с болезнью Альцгеймера
• Молекулярная цель: MAPT mRNA — транскрипт, кодирующий tau
2. Механизм действия
1.MAPTRx связывается с комплементарным участком MAPT mRNA в нейронах.
2.Образуется комплекс ASO–mRNA, который активирует фермент RNase H1.
3.RNase H1 расщепляет mRNA → снижение трансляции белка tau.
4.Меньше tau → меньше образования нейрофибриллярных клубков, сохранение аксонального транспорта и
синаптической функции.
Ключевой момент: препарат воздействует на уровень исходного генетического материала, а не только на
симптомы, что делает терапию модифицирующей.
3. Способ введения
• Интратекальное введение (в спинномозговую жидкость)
• Обеспечивает доставку препарата напрямую в ЦНС и минимизирует системные эффекты
Mummery, C.J., Börjesson-Hanson, A., Blackburn, D.J. et al. Tau-targeting antisense
oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled
trial. Nat Med 29, 1437–1447 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02326-3

19.

Результаты клинического исследования
• Снижение total tau и phosphorylated tau в
цереброспинальной жидкости на ~50% после
курса терапии.
• Препарат показал таргетное действие на tau в
ЦНС.
• Побочные эффекты были в основном лёгкими
(головная боль, боли в спине), серьёзных
осложнений не наблюдалось.
• Данные подтверждают концепцию RNA-таргетной
терапии tau у человека.
Результаты демонстрируют, что снижение tau у
пациентов возможно и безопасно, что открывает
перспективы для дальнейших фаз исследований
И вот результаты нашего расследования:
• Снижение total tau и phosphorylated tau в
спинномозговой жидкости примерно на 50%
• Препарат доказал доставку в ЦНС и таргетное
действие
• Побочные эффекты в основном лёгкие: головная
боль, боль в спине
• Серьёзных осложнений нет
Вывод: наш подозреваемый — tau — под контролем
ASO. Это открывает перспективу молекулярной
терапии болезни Альцгеймера
Mummery, C.J., Börjesson-Hanson, A., Blackburn, D.J. et al. Tau-targeting antisense
oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled
trial. Nat Med 29, 1437–1447 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02326-3

20.

Итог “расследования”
Основные результаты «расследования»
• Tau играет ключевую роль в нейродегенерации.
• Накопление гиперфосфорилированного tau тесно связано с прогрессированием нейродегенеративных
процессов и когнитивным снижением при болезни Альцгеймера и других тауопатиях.
• Снижение уровня tau уменьшает патологические изменения.
• В экспериментальной модели показано, что уменьшение экспрессии tau приводит к снижению
образования патологических агрегатов, уменьшению нейрональной гибели и замедлению
прогрессирования заболевания.
• Antisense-терапия представляет перспективный терапевтический подход.
• Использование antisense-олигонуклеотидов позволяет селективно подавлять экспрессию tau на
уровне mRNA, что делает этот метод потенциально эффективной стратегией лечения
нейродегенеративных заболеваний.

21.

Итог “расследования”
Основные результаты «расследования»
Tau играет ключевую роль в нейродегенерации.
• Накопление гиперфосфорилированного tau тесно связано с прогрессированием нейродегенеративных
процессов и когнитивным снижением при болезни Альцгеймера и других тауопатиях.
Снижение уровня tau уменьшает патологические изменения.
• В экспериментальной модели показано, что уменьшение экспрессии tau приводит к снижению
образования патологических агрегатов, уменьшению нейрональной гибели и замедлению
прогрессирования заболевания.
Antisense-терапия представляет перспективный терапевтический подход.
• Использование antisense-олигонуклеотидов позволяет селективно подавлять экспрессию tau на
уровне mRNA, что делает этот метод потенциально эффективной стратегией лечения
нейродегенеративных заболеваний.

22.

Thank You