Болезнь Альцгеймера

1.

БОЛЕЗНЬ
АЛЬЦГЕЙМЕРА

2.

Основные заболевания, сопровождающиеся
когнитивными расстройствами
Нейродегенеративные расстройства
• Болезнь Альцгеймера
• Фронтотемпоральная деменция
• Болезнь диффузных телец Леви
• Болезнь Паркинсона
• Прогрессирующий надъядерный паралич
• Мультисистемная атрофия
• Болезнь Гентингтона
• Гепато-церебральная дегенерация
• Наследственные атаксии
• Амиотрофический боковой склероз
• Рассеянный склероз
Цереброваскулярные расстройства
• Дисциркуляторная энцефалопатия
• Инсульты
• Хронические гематомы
• Церебральные васкулиты
Инфекционные заболевания
• Менингиты
• Энцефалиты
• СПИД
• Лаймская болезнь
• Болезнь Крейтцфельда-Якоба
Онкологические заболевания
• Внутримозговые опухоли
• Паранеопластические синдромы
Травматические повреждения головного мозга
• Посттравматическая деменция
Дисметаболические и токсические расстройства
• Дисметаболические энцефалопатии
• Постгипоксическая энцефалопатия
• Алиментарные дефицитарные состояния
• Токсические и лекарственные энцефалопатии
• Эндокринные энцефалопатии
Нормотензивная гидроцефалия
Эпилепсии
Другие

3.

Память – способность усваивать, сохранять и многократно
воспроизводить информацию, полученную от органов чувств
Кратковременная
(оперативная,
рабочая) память
представляет собой
ограниченный по
объему буфер памяти,
в котором помещена
информация, не
обходимая для текущей
деятельности
Долговременную память уподобляют библиотеч ному каталогу
или системе ссылок, по которой нужная для текущей
деятельности информация может быть вновь извлечена и
возвращена в кратковременный буфер памяти
Эпизодическая
(автобиографическа
я) память – память о
событиях, которые
произошли с
индивидуумом в
течение его жизни или
свидетелем которых он
стал
Процедурная память
отвечает за усвоение,
сохранение и
автоматизацию
моторных,
перцептивных и
когнитивных навыков
деятельности
Семантическая
память
набор общих
представлений и
знаний о мире, его
явлениях и
закономерностях

4.

Память

5.

НАРУШЕНИЯ ПАМЯТИ
• Нарушениями памяти по гиппокампальному типу
• Неспецифическая забывчивость
• Пре ходящие расстройства запоминания

6.

Нарушения памяти по гиппокампальному типу
(нарушения запоминания, первичная, истинная амнезия)
• амнестическая форма болезни Альцгеймера;
• лимбический (паранеопластический) энцефалит;
• опухоли дна третьего желудочка;
• энцефалопатия Вернике–Корсакова;
• герпетический энцефалит;
• гранулематозный базальный менингит (например, туберкулезный);
• двусторонний или левосторонний инфаркт гиппокампа;
• двусторонний или левосторонний инфаркт медиальных ядер таламуса;
• окклюзия передней соединительной артерии и ин фаркт медиобазальных лобных отделов;
• разрыв аневризмы передней соединительной артерии;
• черепномозговая травма с повреждением диэн цефальной, нижнемедиальной височной или
орбитофронтальной области

7.

Основные нейропсихологические признаки диагноза
«гиппокампальное расстройство памяти» Закон Рибо- чем раньше произошло событие, тем
лучше и дольше оно сохраняется в памяти, в то
время как текущие и недавние события являются
самыми уязвимыми.
• Значительная разница между непосредственным и
отсроченным воспроизведением ( тест 12 слов)
• Неэффективность подсказок при воспроизведении
• Нарушения памяти выявляются в том числе в тестах с
множественным выбором (вроде: «что мы учили, то или
это?»)
• Посторонние вплетения при воспроизведении (пациент
пытается угадать правильный ответ)

8.

ТЕСТ 12 СЛОВ
1. ДИВАН
2. БЛЮДЦЕ
3. ТИГР
4. ПИДЖАК
5. АБРИКОС
6. ВЕРТОЛЁТ
7. РЯБИНА
8. РЕКА
9. ПАЛЕЦ
10. ГРОЗА
11. ТЕННИС
12. ФЛЕЙТА

9.

Неспецифическая забывчивость (недостаточность воспроизведения,
подкорковолобный, нейродинамиче скирегуляторный тип нарушений
памяти)
хроническая ишемия мозга;
нейродегенерация с тельцами Леви;
болезнь Паркинсона и другие подкорковые нейродегенерации;
рассеянный склероз и другие лейкоэнцефалопатии;
нормотензивная гидроцефалия;
расстройства астенического и/или тревожно-депрессивного
спектра;
• хроническая дисметаболическая энцефалопатия
• хроническая инсомния.

10.

Неспецифическая забывчивость
Неспецифическая забывчивость характеризуется субъективными жалобами пациента
и/или объективным нарушением памяти на текущие дела и ближайшие планы
закон Рибо- не работает
в тесте «12 слов» с категориальной подсказкой
пациент может назвать не менее 10 слов
проблемы с памятью сводятся к некоторым трудностям
воспроизведения тех или иных деталей информации при
отсутствии клинически значимой утраты воспоминаний о событиях
жизни
ощущение близости искомой ин формации («вертится в голове», «на кончике
языка», «я же это знаю», «помню, но забыл» и др.)

11.

Преходящие расстройства запоминания
• В подавляющем большинстве случаев они связаны со снижением уровня
бодрствования или изменением сознания
• Пациент амнезирует события опреде ленного промежутка времени,
измеряемого десятками минут или часами, реже – днями или неделями.
• При данном типе нарушений памяти забываются только события,
произошедшие в период измененного состояния сознания.
• Полностью сохранна память о событиях, предшествующих этому состоянию
и последовавших по выходу из него

12.

БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА
СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ
ПРОБЛЕМА МИРА
• РОСТ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ СРЕДИ
ТРУДОСПОСОБНОГО НАСЕЛЕНИЯ
• СНИЖЕНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ
ПАЦИЕНТОВ И ИХ РОДСТВЕННИКОВ
• ОТСУТСТВИЕ ЧЕТКИХ АЛГОРИТМОВ
ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
День борьбы с болезнью Альцгеймера- 21 сентября

13.

профессор Алоиз Альцгеймер
14.06.1864 – 19.12.1915
«психиатр с микроскопом»
Изучал течение прогрессивного паралича,
шизофрении, эпилепсии. Известен по клиническому
и анатомическому описанию дегенеративного
заболевания мозга, названному по предложению
Крепелина его именем (болезнь Альцгеймера).
Вместе с Ф. Нисслем считается
основоположником научной гистологии
психических заболеваний. Основал журнал "Общей
неврологии и психиатрии" (Zeitschrift fur die
gesamte Neurologie und Psychiatrie).

14.

«Quos Deus perdere vult
dementat prius»
Кого Бог хочет погубить,
того он сначала лишает
разума.
Болезнь Альцгеймера -
распространенное нейродегенеративное
заболевание в мире
и самая частая̆ причина деменции
Международная̆ организации по борьбе с болезнью
Альцгеймера (Alzheimer’s Disease International),2024
г.

15.

ВОПРОСЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ
ОСТАЮТСЯ ОТКРЫТЫМИ…
Основные механизмы развития болезни
• Повреждение и гибель нейронов
• Нарушение нейрогенеза и межклеточных
взаимодействий
• Развитие нейровоспаления
• Развитие васкулопатии

16.

ПАТОГЕНЕЗ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Амилоидная гипотеза
белок-предшественник амилоида, (аmyloidprecursorprotein, APP)
нерастворимый
амилоид
агрегация
β-секретаза
γ-секретаза
а-секретаза
растворимый
амилоид
сенильные бляшки
Амилоидная
эксайтотоксичность
воспаление
ангиопатия
оксидантный стресс
Нейрофибриллярные
Другие факторы (?)
сплетения

17.

Амилоидная гипотеза
нарушение метаболизма белка-предшественника амилоида
(аmyloidprecursorprotein, APP) и отложение амилоидных бляшек в
паренхиме мозга
1. Нарушение протеолиза APP альфа-секретазой
2. Протеолиз β-секретазой̆ - образование нерастворимого мембранного
белка ̆, при воздействии γ-секретазы - образование патологической
изоформы амилоидного белка (Аβ-42).
3. Аβ-42 накапливается в головном мозге и запускает каскад
патологических процессов, формирование нейрофибриллярных клубков и
прогрессирование БА.

18.

Амилоидная гипотеза
Alzheimer’s Disease International,2017 г.

19.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЗАБОЛЕВАНИЯ
ОТСУТСТВИЕ
ВЫРАЖЕННЫХ НАРУШЕНИЯ
Когнитивные функции
СИМПТОМОВ
ПАМЯТИ
ТРЕВОГА,
ДЕПРЕССИЯ
СНИЖЕНИЕ
НАРУШЕНИЯ
КРИТИКИ
ПРОСТРАНСТВЕННОЙ
ОРИЕНТИРОВКИ
НАРУШЕНИЯ РЕЧИ
УТРАТА
НЕЗАВИСИМОСТИ
Преддементная
Ранняя
деменция
ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ
РАССТРОЙСТВА
ТЯЖЕЛАЯ
ДЕМЕНЦИЯ
Умеренная
Умереннные
когнитивные
нарушения
тяжелая
ДЕМЕНЦИЯ
Длительность болезни

20.

СТАДИИ БОЛЕЗНИ
Преддементная- изменения когнитивных функций определяется за 5-8 лет
до развернутой стадии
•Неспособностью усвоения новой информации и нарушением концентрации
внимания
•Нарушение планирования, абстрактного мышления
• Нарушения запоминания информации

21.

СТАДИИ БОЛЕЗНИ
Ранняя деменция- прогрессирование симптомов, возникает потребность в посторонней
помощи
•Старые воспоминания и давно выученные факты сохраняются. Быстро
забывается новая информация
•Речевые нарушения, снижение словарного запаса
•Расстройства восприятия, внимания
•Двигательные расстройства, нарушения тонкой моторики и координации.
•Способность к самостоятельному решению сложным задач теряется,
независимо выполняются только простые задачи

22.

СТАДИИ БОЛЕЗНИ
Умеренная деменция- прогрессирующее ухудшение состояния, пациент
нуждается в постоянной посторонней помощи
• Нарастают расстройства речи: истощение словарного запаса, неверное
употребление слов по смыслу
•Нарастают двигательные и координаторные расстройства
• Теряется способность к самостоятельному выполнению простых задач
•Больной не узнает близких родственников
•Расстройства долговременной памяти
• Выраженные нейропсихические нарушения

23.

СТАДИИ БОЛЕЗНИ
Тяжёлая деменция- пациент полностью зависим от посторонней
помощи
Выраженные речевые расстройства - при общении только единичные
фразы и слова, далее речь полностью исчезает
Выраженные нейропсихические нарушения- эпизоды агрессии, которые
сменяются апатией и истощением
Выраженные двигательные расстройства и неспособность к
самообслуживанию

24.

МЕХАНИЗМЫ ПАМЯТИ
КОДИРОВАНИЕ
-
Нарушения внимания
Тревога
КОНСОЛИДАЦИЯ
Подкорково-лобный
когнитивный синдром
Депрессия
-
Патология
гиппокампа
ВОСПРОИЗВЕДЕНИЕ

25.

3 КТ ( ТРИ КОГНИТИВНЫХ ТЕСТА)
1.РЕЧЕВАЯ АКТИВНОСТЬ
Слова на Букву Н и др.
2. РИСУЕМ ЧАСЫ
3. ЗАПОМИНАЕМ КАРТИНКИ

26.

ТЕСТ 12 СЛОВ
1. ДИВАН
2. БЛЮДЦЕ
3. ТИГР
4. ПИДЖАК
5. АБРИКОС
6. ВЕРТОЛЁТ
7. РЯБИНА
8. РЕКА
9. ПАЛЕЦ
10. ГРОЗА
11. ТЕННИС
12. ФЛЕЙТА

27.

НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ ПРИ БА
Церебральная атрофия
Атрофия гиппокампа (!)

28.

ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННАЯ ТОМОГРАФИЯ ПРИ
БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
•Исследование
метаболизма
питсбургской
субстанции (PET-PIB)
•Исследования
метаболизма глюкозы
(PET-FDG)

29.

БИОМАРКЕРЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА В
СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ
• Уменьшение содержания амилоидных мономеров («а-бета»-42)
• Увеличение содержания тау-протеина (общий тау-белок,
фосфорилированный тау)
Характерно снижение концентрации бета-амилоида (низкий уровень Aβ1–42, рост соотношения
Aβ40/Aβ42)
повышение уровня фосфорилированного тау-протеина (p-tau)
Пороговые значения в ЦСЖ составляют: Aβ1–42 – 1030 пг/мл и более, общий тау-протеин (T-tau) – 300
пг/мл и менее, p-tau – 27 пг/мл и менее, отношение T-tau/Aβ1–42 – 0,28 и менее, отношение р-tau/Aβ1 –
0,023 и менее.

30.

Маркеры в венозной крови
Описана роль маркеров:
EGF, Angiopoietin-2, G-CSF, BMP-9, Endoglin, Endothelin-1, Leptin, FGF1, Follistatin, IL-8, HGF, EGF, PLGF, VEGF-А, VEGF-C, VEGF-D, FGF-2,
ApoAI, ApoCIII, ApoE, ApoAII, ApoCII, ADAMTS13, D-dimer, GDF-15,
MPO, P-selectin, SAA, EGF-1, FGF-2, Eotaxin, TGF-α, Flt-3L, GM-CSF,
Fractalkine, IFN-α2, IFN-γ, GRO, IL-10, MCP-3, IL-12p40, MDC, IL-12P70,
IL-13, IL-15, sCD40L, IL-17A, IL-1RA, IL-1α, IL-9, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-4, TNF-α, TNFβ, α2- macroglobulin, Complement C3, Compliment C4, Complement Factor
H, CRP, α1-antitrypsin, PEDF, SAP, sICAM-1, PDGF- AA, PDGF-AB.BB,
sNCAM-1, sVCAM-1, sCD30, sEGFR, sgp130, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-2Rα,
sIL-4R, sIL-6R, sRAGE,sVEGFR1, sVEGFR2, sVEGFR3 ……………..

31.

Маркеры венозной крови
Изменения цитокинового статуса
• sICAM-1 -растворимая молекула клеточной адгезии и показатель
эндотелиальной дисфункции, наблюдается у пожилых людей
с сосудистыми когнитивными нарушениями.
• IL-1,6,10- как маркеры повреждения нервной ткани при
нейродегенеративных заболеваниях

32.

Генетическая предрасположенность к болезни Альцгеймера
• Исследование полиморфизмов в гене APOE (C112R T>C),
(R158C C>T), ТОММ40
• Генетический маркер IL1A С(-889)Т ассоциирован с
повышением риска развития болезни. Интерлейкин 1A
(IL1A). Выявление мутации C(-889)T (регуляторная область
гена)
• Определение специфических однонуклеотидных
полиморфизмов SNP в гене FAM222

33.

Генетическая предрасположенность
изменение в генах: APP, PSEN1 и PSEN2
• Дупликация АРР на 21 ой хромосоме приводит к формированию бетаамилоида;
• PSEN1 на хромосоме 14 и PSEN2 на хромосоме 1- гиперпродукцич бетаамилоида
мутации в гене рецептора, связанного с сортилином (SORL1)

34.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ
(НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЕ)
ЗАМЕДЛЕНИЕ
ПРОГРЕССИРОВАНИЯ
СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ
УМЕНЬШЕНИЕ
ВЫРАЖЕННОСТИ
СИМПТОМОВ

35.

ПОДХОДЫ К ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
• Ингибиторы гамма- и бета- секретаз
• Стимуляторы альфа-секретазы
• Ингибиторы фосфорилирования таупротеина
• Активная и пассивная вакцинация
• Противовоспалительные препараты
• Антиоксиданты

36.

БА И ВАКЦИНАЦИЯ: ПРИВИВКА ОТ ДЕМЕНЦИИ
• AN1792 (Фаза II)
• Прекращено из-за угрожающих жизни нежелательных явлений
(подострый аутоимунный менигоэнцефалит - 6% пациентов);
• Уменьшение числа амилоидных бляшек
• Отсутствие эффекта в отношении нейрофибриллярных сплетений
и амилоидной ангиопатии
• Улучшение когнитивных функций
• Нет эффекта на продолжительность относительной
самостоятельности

37.

БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ БА
• Ингибиторы ацетилхолинэстеразы
• Донепизил
• Галантамин
• Ривастигмин
• Антагонисты НМДА-рецепторов к глютамату
• мемантин

38.

ЛЕЧЕНИЕ БА
Ингибиторы холинэстеразы
• Ингибиторы холинэстеразы (донепезил) являются холиномиметиками непрямого действия:
• Предотвращают расщепление ацетилхолина в синаптической щели
• Ацетилхолин является нейротрансмиттером, участвующим в синаптической пластичности:
• Позволяет синапсам изменяться, тем самым обеспечивая обучение и память
• У пациентов отмечается выраженное снижение активности холин-ацетилтрансферазы в коре головного мозга и гиппокампе
• Считается, что за счет увеличения количества ацетилхолина, доступного в нервных соединениях, ингибиторы холинэстеразы
замедляют прогрессирование дегенерации нейронов
Антагонист рецептора NMDA (мемантин)
• Рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA):
• Участвует в обучении и памяти
• Обнаружен в большом количестве в нейронах гиппокампа и кортикальных нейронах
• Глутамат:
• Основной возбуждающий нейротрансмиттер, действующий на эти нейроны
• Активирует рецептор NMDA, увеличивая поток катионов через неселективные каналы
• Чрезмерная стимуляция рецептора NMDA глутаматом может привести к нейротоксичности
• Мемантин:
• Считается, что он блокирует чрезмерную активность рецептора NMDA, сохраняя при этом его нормальные функции
(нейропротекторный эффект)
• Используется в сочетании с ингибиторами холинэстеразы

39.

ВОЗДЕЙСТВИЕ НА АЦЕТИЛХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ
СИСТЕМУ
ИНГИБИТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
• I поколение:
• физостигмин
• тетрааминоакридин
(такрин, когнекс)
• амиридин (нейромидин)
• II поколение:
• ривастигмин (экселон)
• донепилцин (арицепт)
• галантамин (реминил)

40.

Классификация когнитивных нарушений

41.

Взаимосвязь глутаматергической и
холинергической передачи
Холин
+ацетат
Глия
AChE
Нейрон 1
Нейрон 3
Нейрон 2
AChE
Холин
+ацетат
Глия
Глутамат
Поглощение
глутамата
NMDA
Ацетилхолин
Ca 2+
Рецепторы
ацетилхолина
AChE
Ацетилхолинэстераза
Parsons & Danysz, 1999

42.

Рекомендации специалистов Alzheimer’s Disease Management Council
(ADMC) по терапии БА
БА с синдромом лёгкой или умеренной деменции
Первая линия терапии — ингибиторы ацетилхолинэстеразы
Недостаточная эффективность/снижение («истощение»)клинического эффекта/непереносимость
Замена на другой ингибитор ацетилхолинэстеразы
Недостаточный/слабый клинический ответ
на все ингибиторы ацетилхолинэстеразы
При умеренной БА может быть оправданным добавление мемантина или замена на мемантин
Недостаточная эффективность/снижение («истощение»)клинического эффекта/непереносимость
Прекращение терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы
и/или мемантином