Хромосомные болезни

1. Хромосомные болезни

Кафедра
медицинской
генетики
МГМСУ

2.

Хромосомные болезни – это большая
группа врожденных наследственных
заболеваний, в основе которых лежат
хромосомные аномалии, клинически
характеризующиеся нарушением
умственного и психического развития,
а также множественными
врожденными пороками развития
(МВПР).

3. Частота хромосомных аномалий в разных выборках (по Gardner, Sutherland, 2004)

Группы
Ранние доимплантационные потери (клинически
нерегистрируемые беременности)
Спонтанные выкидыши (распознаваемая
эмбриональная и плодная летальность на сроке свыше 5
недель беременности)
Частота хромосомных аномалий
Неизвестна, возможно около 70%
В среднем около 30%. Частота варьирует от 50%
на сроках в 8-11 недель до 5% у
мертворожденных
Младенческая и детская смертность
5-7%
Врожденные пороки развития
4-8%
Врожденные пороки сердца
13%
Множественные (3 и более) врожденные пороки и
умственная отсталость
5,5%
Умственная отсталость (за исключением синдрома
ломкой Х-хромосомы):
IQ<20
IQ 20-49
IQ 50-69
Другие нарушения развития нервной системы
Мужское бесплодие
3-10%
12-35%
3%
1-3%
2% (до 15% в группе с азооспермией)
Нарушения половой дифференцировки у мужчин
< 25%
Истинный гермафродитизм
25%
Нарушения пубертатного развития у девочек
27%
Привычное невынашивание беременности
2-5%

4. Соматические мутации

Гаметические мутации
Наследуемые
передаются от родителей
потомству
(например: транслокации
хромосом)
Вновь возникшие (de novo)
формируются в гамете
здорового родителя
(числовые аномалии)
Соматические мутации
На самых ранних этапах
онтогенеза во всех клетках организма
На более поздних этапах
развития – в части клеток
(хромосомный мозаицизм)

5. Этиология хромосомных болезней

Хромосомные аномалии
1. Геномные мутации
2. Хромосомные мутации

6. Геномные (числовые) мутации

Это аномалии, характеризующиеся
увеличением полного набора хромосом
(полиплоидии)
или
изменением числа хромосом в результате
добавления или потери одной или
нескольких хромосом
(анеуплоидии)

7. Структура геномных аномалий

Триплоидия
69,XXX
69,XXY
69,XYY
летальна
Тетраплоидия
92,XXXX
92,XXYY
92,XYYY
летальна

8. Полиплоидии

Чаще всего возникают в результате
нарушения нормального митотического
цикла: удвоение хромосом не
сопровождается делением ядра и клетки.

9. Механизмы формирования триплоидии

- диспермное оплодотворение 50-65%
- слияние диплоидной и гаплоидной гамет 2035%
- эндорепликация одного из родительских
геномов в диплоидной зиготе

10. Основные клинические проявления триплоидии

• небольшой вес
• широкий задний родничок с недоразвитыми
затылочными и теменными костями черепа
• расщелина неба
• синдактилия 3 и 4 пальцев рук
• пороки сердца

11. Триплоидия 69, ХХY

12. Новорожденные с кариотипами 69,XXX (верхний ряд) и 69,XXY (нижний ряд) Источник: Schinzel A. Catalogue of unbalanced chromosome

aberrations in man: Second revised and
expanded edition. – Walter de Gruyter: Berlin – New York. 2001. – 966 p.

13.

Данные нарушения несовместимы с
жизнью,
встречаются
в
материале
спонтанных абортусов или у плода и
мертворожденных,
а
иногда
у
живорожденных,
продолжительность
жизни которых составляет, как правило,
несколько дней.

14. Полная триплоидия

15. Механизмы формирования тетраплоидии

- нарушение цитокинеза при дроблении
бластомеров
- слияние двух диплоидных гамет
- оплодотворения яйцеклетки тремя гаплоидными
сперматозоидами

16. Основные клинические проявления тетраплоидии

• внутриутробная задержка развития
• гипотония
• лицевые аномалии (выступающий лоб,
микрофтальмия, низко посаженные уши,
расщелина неба)
• пороки сердца
• нарушения психомоторного развития

17.

Чистый вариант тетраплоидии у пациента в возрасте 26 месяцев
Источник: Guc-Scekic M., Milasin J., Stevanovic M., et al. Tetraploidy in a 26-month-old girl (cytogenetic and molecular
studies) // Clin. Genet. 2002. V. 61. P. 62-65.

18. Частичная тетраплоидия

19. Анеуплоидии

Изменение числа хромосом некратное
гаплоидному набору.
Возникают в результате нерасхождения
(отсутствие разделения) хромосом в мейозе
или хроматид
в анафазе митоза.
Вследствие чего возникают гаметы с
аномальным набором хромосом.

20.

21. Анеуплоидия представлена следующими видами:

Моносомия
–
отсутствие
одной
гомологичных хромосом: 45, Х0.
из
Моносомия по любой из аутосом, как и
нуллисомия по Х-хромосоме (кариотип
45,Y0) являются летальными.

22.

Трисомия – наличие дополнительной
гомологичной хромосомы:
47, ХХ, +21;
47, ХY, +13
Полисомия – увеличение в пределах одной
пары гомологичных хромосом, характерна
для системы половых хромосом: 47, ХХХ;
48, ХХХХ; 49, ХХХХХ; дисомия Y-хромосомы:
47, ХYY, 47, ХХY .

23. Полисомии по половым хромосомам

Тип хромосомных нарушений
%
Синдром Клайнфельтера
Частота в популяции
1 на 1000 мужчин
47,XXY
82
48,XXXY
3
49,XXXXY
<1
Мозаики
8
Прочее
6
Полисомия X
1 на 1000 женщин
47,ХХХ
>98
48.ХХХХ
Редко
49,ХХХХХ
Редко
Мозаики
Редко
Полисомия Y
1 на 1000 мужчин
47,XYY
>98
Прочее
Редко

24. Хромосомные (структурные) мутации

Структурные перестройки :
1.
могут
быть
хромосомными
и
хроматидными
2. могут сопровождаться изменением
количества
генетического
материала
(делеции и дупликации)
3. могут сопровождаться перемещением
генетического
материала
(инверсии,
инсерции, транслокации)

25.

4. в перестройку может вовлекаться одна
или более хромосом с несколькими
разрывами и соединениями
5. «мозаицизм» – 2 и более линии клеток
с различным кариотипом

26. Виды структурных аномалий

27.

Делеция – утрата части хромосомы,
происходящая в результате двух разрывов и
одного воссоединения, с утратой сегмента,
лежащего между разрывами. У человека
известна потеря 1/3 короткого плеча 5
хромосомы – синдром "кошачьего крика"

28.

Дупликация – удвоение сегмента
хромосомы, в результате чего клетка
организма становится полиплоидной по
данному сегменту. Большинство таких
перестроек летальны, либо ведут к
бесплодию.

29.

Инверсии – участок хромосомы
разворачивается на 180º и разорванные концы
соединяются в новом порядке. Гены в
инвертированном участке хромосомы
располагаются в обратном порядке по
отношению к исходному
в хромосоме. Такие
изменения не вызывают
аномальные эффекты
у носителя.

30.

Транслокации
Фрагмент хромосомы попадает на гомологичную
или негомологичную хромосому

31. Транслокации: сбалансированная и несбалансированная

32.

Взаимное объединение двух
акроцентрических хромосом из групп D и G
(с предшествующей делецией коротких
плеч этих хромосом) приводит к
образованию одной мета- или
субметацентрической хромосомы –
робертсоновская транслокация

33. Классификация хромосомных болезней

В основу классификации положены тип
хромосомной аномалии и характер
дисбаланса хромосомного материала
соответствующего кариотипа (выделяют
численные нарушения по отдельным
хромосомам; нарушения кратности
гаплоидного набора; структурные
перестройки хромосом).

34.

Кроме этого необходимо учитывать
тип клеток, в которых произошла
мутация (гаметы или зигота) и была
ли мутация унаследована или
возникла de novo.

35. Патогенез

Хромосомные аномалии возникают в
результате изменения количества или
качества генетического материала в
сторону его избытка или недостатка, что
нарушает функционирование нормальной
генетической программы онтогенеза.
Характер и тяжесть проявления
хромосомных болезней зависит от вида
аномалий и вовлеченных хромосом.

36.

Общим для всех форм хромосомных
аномалий является множественность
поражения различных систем и органов.
Нарушения развития могут наблюдаться в
широких диапазонах – от гибели и
элиминации зигот на первых стадиях
дробления до нарушений, связанных с
постнатальным существовнием.

37. Признаки, характерные для хромосомных синдромов.

(Встречаются у всех пораженных индивидов в
различных сочетаниях и с разной степенью
выраженности):
Низкая масса тела при рождении (доношенная
беременность)
Изменение формы и размеров черепа ( микроцефалия,
долихоцефалия, гидроцефалия, краниостеноз
Изменение вида и пропорций лица
Аномалии лба (низкий, выступающий, килевидный и т.д.)
Аномалии глаз (монголоидный или антимонголоидный
разрез, гипертелоризм, косоглазие, эпикант и т.д.
Аномалии подбородка

38.

• Аномалии носа (седловидный, массивный,
деформированные ноздри)
• Аномалии ушных раковин (низкое расположение,
деформации)
• Челюстные аномалии (микроретрогнатия)
• Высокое (готическое) нёбо, расщелины нёба
• Короткая шея
• Аномалии пальцев (клинодактилия, камптодиктилия,
синдактилия)
• Косолапость, косорукость (искривление стоп и кистей)
• Аномалии наружных гениталий (крипторхизм, гипоспадия,
гипоплазия)
• Пороки развития сердца и других внутренних органов
• Отставание в умственном и физическом развитии

39. Все диагностические признаки можно разделить на 3 группы

I группа: комплекс признаков, позволяющих
заподозрить хромосомную аномалию –
физическое недоразвитие, ряд дизморфий
мозгового и лицевого черепа, косолапость,
клинодактилия мизинцев кистей, пороки
развития некоторых внутренних органов
(сердца, легких, почек)

40.

II группа: признаки, встречающиеся в
основном при определенных
хромосомных болезнях. Их сочетание
позволяет в большинстве случаев
диагностировать хромосомную
аномалию.
(При трисомии 13 хромосомы наиболее часто
встречающиеся признаки это глубокая
задержка умственного и физического развития,
гипертелоризм, низко расположенные
деформированные уши, расщелины губы и неба).

41.

III группа: Признаки, характерные только
для одной хромосомной аномалии
(«кошачий крик» при синдроме 5р-,
алопеция при синдроме 18р-)

42. Общие особенности хромосомных болезней

1. Чем больше хромосомного материала
утрачено или приобретено, тем сильнее
отклонения в развитии и тем раньше в
онтогенезе они проявляются.
(Поэтому аномалии по крупным хромосомам у
живорожденных детей встречаются очень
редко)

43.

2. Нехватка генетического материала
сказывается на организме тяжелее,
чем его избыток, поэтому полные
моносомия (особенно у
живорожденных детей) встречаются
гораздо реже, чем полные трисомии.

44.

3. Тяжесть клинической картины зависит
не только от размера хромосомы,
вовлеченной в патологический
процесс, но и ее качественного
состава.
(Например, полные трисомии у живорожденных
чаще всего обнаруживаются по аутосомам 13,
18, 21. Это связано с тем, что данные
хромосомы содержат больше
гетерохроматина, чем эухроматина).

45.

4. Отмечена прямая корреляция между
числом лишних Х-хромосом и
степенью умственной отсталости:
если наличие одной Х-хромосомы не
всегда сопровождается олигофренией
(синдромы ХХХ и ХХY), то наличие 2 и
более Х-хромосом всегда дает картину
умственной отсталости

46.

Средние значения IQ у больных с
кариотипом 48, ХХХY - 52,5, а с кариотипом
49, ХХХХY – 35,2) Синдром ШерешевскогоТернера более редок среди умственно
отсталых женщин.
Причины умственной отсталости при ауто- и
гоносомных абберациях заключается в грубых
нарушениях генного баланса и, следовательно,
нарушениях множества ферментных функций.

47. Клиническая характеристика хромосомных болезней

Общая популяционная частота - около 1%
Большинство хромосомных болезней (90%)
возникает за счет новых мутаций.
Исключение составляют транслокационные
варианты, которые являются результатом
носительства сбалансированных
транслокаций родителями
Выделяют аутосомные синдромы,
синдромы частичных анеуплоидий и
аномалии половых хромосом

48. Аутосомные синдромы

Синдром Дауна
Синдром Эдвардса
Синдром Патау

49. Синдром Дауна трисомия 21 хромосомы

Частота встречаемости 1:700 – 1:800
Среди умственно отсталых детей больные с
синдромом Дауна составляют 10-12%
Соотношение полов 1:1
На частоту не влияют расовые,
географические и популяционные различия
при сравнении одинакового возраста
родителей

50. Цитогенетические варианты синдрома Дауна

1. Простая регулярная трисомия 47, ХХ,+21
94-95% случаев
Вероятность увеличивается с возрастом матери:
25 лет – 1/1376
30 лет – 1/960
35 лет – 1/424
40 лет – 1/126 !
45 лет – 1/31 !
2. Транслокационные варианты и мозаичные формы
5-6%

51. Клинические проявления

Брахицефалия
Уплощенное лицо
Монголоидный разрез глаз
Эпикант
Короткий нос с широкой
переносицей
Маленькие деформированные уши

52.

53.

Макроглоссия
Катаракта
Пятна Брушвильда
на радужке
Косоглазие
Мелкие зубы

54.

Низкий рост
Поперечная сладки на ладони,
обычно двухсторонняя
Короткие конечности
Брахидактилия
Сандалевидная щель

55.

56.

Пороки развития внутренних органов:
Пороки сердечно-сосудистой системы
(ДМЖП, тетрада Фалло, незаращение
артериального протока)
Пороки желудочно-кишечного тракта
(дуоденальная обструкция)
Пороки развития почек и мочевыводящих
путей

57.

Склонность к инфекционным и
злокачественным заболеваниям, связанные
с нестабильностью и слабостью иммунной
системы
Размер и масса мозга уменьшены, ствол
мозга и мозжечок маленькие, борозды и
извилины развиты неполностью.

58.

Олигофрения – от легких до тяжелых форм:
Дебильность – 65-90%
Имбецильность
диагностируются
Идиотия
в равном соотношении
Отставание в физическом и моторном
развитии
Более раннее развитие болезни Альцгеймера
Снижение продолжительности жизни

59. Лечение синдрома Дауна

Симптоматическое

60. Диагностика

1. Клиническое обследование
2. Цитогенетический анализ

61. Кариотип 47,XX,+21

62.

63.

64.

65. Синдром Эдвардса трисомия 18 хромосомы

Частота 1:6 000 – 8 000 живорожденных
Среди девочек встречается в 3 раза чаще
Цитогенетические варианты:
Простая регулярная трисомия (80%)
Мозаичная форма (10%)
Другие (10%)

66.

67. Клинические проявления

68. Клинические проявления

Недоношенность/переношенность
Слабая активность плода
Низкая масса тела при рождении (2200 –
2400)
Резкая гипотрофия
Многоводие
Асфиксия

69.

Микроцефалия,
деформация черепа
Выступающий затылок
Маленький лоб
Узкие глазные щели,
микрофтальмия, птоз,
эпикант, колобома,
катаракта

70.

Сгибательная деформация и перекрест
пальцев рук
Стопа – «качалка»
Косолапость
Частичная синдактилия
Гипоплазия ногтей

71.

Короткая шея с крыловидными складками
Короткая грудная клетка
Сердечный горб
Крипторхизм
Микрогнатия

72.

Затруднение при глотании, проблемы с
кормлением
Пороки развития спинного и головного мозга
Менингомиелоцеле
ДМЖП
Диафрагмальная грыжа
Паховая и пупочная
грыжи
Пилоростеноз
Пороки развития почек

73.

Тяжелая задержка умственного
(имбецильность и идиотия, дебильность
редко)
Продолжительность жизни чаще не более 6
месяцев, около 10% детей с синдромом
Эдвардса живут 1 год. Некоторые
доживают до 10 лет.

74. Синдром Патау трисомия 13 хромосомы

Частота 1:7 800 – 14 000
Соотношение полов 1:1
Риск увеличивается с возрастом матери
Цитогенетические варианты: простая
регулярная трисомия (80-85%) и
транслокационные варианты (15-20%)

75.

76. Клинические проявления

Пренатальная гипоплазия
Многоводие
Микроцефалия,
тригоноцефалия
Низко расположенные
деформированные уши
Расщелины губы и неба

77.

Микрофтальмия
Анофтальмия
Гипертелоризм
Колобома радужки
Помутнение хрусталика
Дефекты скальпа
Полидактилия

78.

Глубокая задержка умственного и физического
развития
Глухота
Гипотония
Судороги
Патология ануса
Крипторхизм
Паховые и пупочные грыжи
Гемангиомы на коже лица и рук
Патология сердечно-сосудистой, мочевой
систем, желудочно-кишечного тракта

79.

В ряде случаев отмечаются достаточно
грубые пороки:
Циклопия
Этмоцефалия
Цебоцефалия

80.

Продолжительность жизни резко снижена,
дети умирают от тяжелых пороков,
несовместимых с жизнью
Девочка 13 лет

81. Синдромы частичных анеуплоидий

Большая часть частичных анеуплоидий (их
частота составляет 4% обследованных
беременнотсей) не повторяют фенотип
полных трисомий. Их можно отнести к
самостоятельным синдромам.
Частичная трисомия, моносомия или их
сочетание обычно вызывают нарушение
интеллекта, скелетные аномалии и пороки
внутренних и наружных органов и систем.

82.

Некоторые хромосомные мутации не
приводят к хромосомным болезням.
Например, носители сбалансированных
транслокаций внешне практически
здоровы.
Тем не менее среди них отмечается
пониженная фертильность, спонтанные
аборты, рождение потомства с различными
аномалиями.

83. Синдром Вольфа-Хиршхорна

Цитогенетически обусловлен частичной
утратой короткого плеча 4 хромосомы,
критическим районом является 4р16
(теряется половина короткого плеча)

84.

Частота встречаемости
в популяции 1:20 000 – 50 000
новорожденных
Соотношение полов 1:1
Все больные имеют
глубокую умственную
отсталость

85. Клинические проявления

Низкая масса тела при рождении менее 2000г
Микроцефалия
Ассиметричный череп
Гипертелоризм
Эпикант
Антимонголоидный
разрез глаз
Крупные , низко расположенные
оттопыренные уши

86.

Небольшой рот с опущенными углами
Расщелины верхней губы и/или неба
Готическое небо
Тонкая, короткая шея
Вытянутое туловище
Тонкие конечности
Длинные тонкие пальцы
с заостренными концами
и узкими выпуклыми ногтями

87.

Из внутренних органов чаще
всего поражаются сердце и
почки, у мальчиков наблюдаются
гипоспадия и крипторхизм
Продолжительность жизни у детей с
синдромом 4р- резко снижена, большинство
из них не доживают до 1 года.

88. Синдром «кошачьего крика» (синдром Лежена)

Цитогенетически обнаруживается
укорочение на 1/3 короткого плеча 5-й
хромосомы. Участок р15.1-15.2
непосредственно вызывает этот синдром.
85% случает возникает спорадически
15% наследуются от фенотипически
нормальных родителей – носителей
сбалансированных перестроек
Частота встречаемости 1:15 000 – 45 000

89. Клинические проявления

Круглое лицо
Гипертелоризм
Антимонголоидный
разрез глаз
Косоглазие
Эпикант
Плоская спинка носа
Деформированные, низко
расположенные уши
Короткая шея

90.

Синдактилия
Укорочение пальцев
Клинодактилия
Врожденные пороки сердца
Пороки почек
Пороки половых органов
Готическое небо, аномалии зубов

91.

С возрастом «кошачий крик», лунообразное
лицо, мышечная гипотония постепенно
исчезают, при этом нарастают
отставание умственного
и физического развития,
косоглазие, микроцефалия
Продолжительность жизни
снижена, некоторые доживают
до 10-летнего возраста

92. Аномалии половых хромосом

Аномалии половых хромосом у человека
представлены различными типами
трисомий и моносомий.
Причины: нерасхождение хромосом в мейозе
или в митозе при первых делениях зиготы.
Суммарная частота ХА по половым
хромосомам от 1,5 до 2,5 на 1 000
новорожденных, большую часть составляют
полисомии ХХХ, ХХУ и ХУУ

93.

Чаще (в 25% случаев), чем при аутосомных
синдромах , встречается мозаицизм.
Как правило, численные нарушения в системе
половых хромосом не вызывают таких
тяжелых последствий, как аутосомные
аномалии

94. Синдром Шерешевского-Тернера

Единственная форма моносомии,
обнаруженная у человека.
Кариотип 45,Х0
Частота встречаемости 1:1000-7000 и реже
Среди спонтанных абортусов 19%.
95% зигот с кариотипом 45, Х0 погибает
внутриутробно
В 80-85% случаев единственная хромосома
имеет материнское происхождение, в 15-20% отцовское.

95. Клинические проявления

Низкая масса при рождении
Лимфатический отек кистей
и стоп (до 2-3 лет)
Короткая шея
Крыловидные складки на шее
Низкий рост волос на шее
Отставание в росте,
особенно в 9-10 лет
Рост взрослых не выше
140-145 см

96.

97.

98.

Широкая грудная клетка
Вальгусное искривление
голеней
Укорочение средней
фаланги 4-го пальца
Патология сердечно-сосудистой,
мочеполовой систем и кожи
Интеллект нормальный
или близко к норме

99.

Половой инфантилизм
Первичная аменорея
Бесплодие
Недоразвитие половых органов (часто
отсутствует матка и маточные трубы)
Недоразвитие вторичных половых признаков,
связанное с недостатком эстрогенов

100. Синдром Трипло-Х

Кариотип 47, ХХХ
48, ХХХХ, 49, ХХХХХ (редко)
Частота 1-1,4 на 1 000 новорожденных
девочек

101. Клинические проявления

Недоразвитие яичников
Гипоплазия матки
Нерегулярный менструальный цикл
Вторичная аменорея
Ранний климакс
30% сохраняют репродуктивную функцию и
могут иметь нормальных детей

102.

Степень умственной отсталости зависит от
количества лишних Х-хромосом
Психопатические черты
Шизофренеподобные растройства
Эпилепсия, особенно в детском возрасте

103. Синдром Клайнфельтера

Кариотип: 47, ХХУ, 48, ХХХУ, 49, ХХХХУ
Частота в популяции 1,2 на 1 000
новорожденных мальчиков

104. Клинические проявления

Высокий рост
Длинные конечности
Евнухоидизм
Гинекомастия
Гипоплазия яичек
Склонность к ожирению
Скудное оволосение

105.

106.

Гистологические доказательства нарушения
сперматогенеза
Повышенный уровень гонадотропина
Сниженный уровень тестостерона
Нарушения психики
Задержка умственного развития(25%)
Пороки сердца
Сколиоз
Катаракта

107. Синдром Дисомии У

Кариотип 47, ХУУ
Частота 1:1000 новорожденных мальчиков
Клинические проявления
Рост выше среднего
Умственное развитие соответствует низкой
или средней норме
Агрессивность
Антисоциальное поведение
Бесплодие (50%)
Эндокринный дисбаланс