Лекция №2 - 2020 - ЗЕН

1.

ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России
1919 - 2019
100 лет
Лекция на тему:
«Основные вопросы
общей фармакологии: фармакодинамика
ЛС. Виды комбинированного действия ЛС»
Подготовила:
заведующий кафедрой фармакологии
имени з.д.н. РФ профессора А.А. Лебедева,
доктор медицинских наук, доцент
Зайцева Елена Николаевна
Самара, 2020

2.

Общая фармакология
Фармакакинетика – это раздел фармакологии,
изучающий пути введения, процессы всасывания,
распределения, депонирования,
биотрансформации и выведения ЛВ.
Фармакодинамика – это раздел фармакологии,
изучающий биологические эффекты, локализацию
и механизм действия ЛВ.

3.

Механизм действия ЛС
«Субстрат – мишень», с которым взаимодействует
ЛС.
Мишень для ЛС – это рецепторы, ионные каналы,
ферменты, транспортные системы, гены.
Рецепторы – это активные центры макромолекул
биохимического субстрата (белков, нуклеопротеинов, липопротеинов, гликопротеинов), с
которыми взаимодействует ЛС.
Тесное взаимодействие ЛС с рецептором,
приводящее к образованию комплекса «веществорецептор», получило название аффинитет
(сродство).

4.

Действие ЛС
на специфические рецепторы
Рецепторы - макромолекулярные
структуры, избирательно
чувствительные к определенным
химическим соединениям.
ЛС + Рецептор =
Биологический эффект

5.

Типы взаимодействия ЛС с
рецепторами
1. Электростатические
(ионные)
2. Водородные связи
3. Ван-дер-Ваальсовы
силы
4. Ковалентные связи
обратимое
действие
-
необратимое
действие

6.

Среди ЛС выделяют:
Стимуляторы
(агонисты, миметики)
–
это ЛВ с умеренным
аффинитетом и
высокой внутренней
активностью; они
стимулируют
рецепторы, вызывают
соответствующий
биологический эффект.
Блокаторы
(антагонисты, литики)
–
это ЛВ с высоким
аффинитетом и
лишенные внутренней
активности; они
защищают рецепторы
от действия
эндогенных и
экзогенных веществ.

7.

Если агонист взаимодействует с рецепторами,
вызывает максимальный эффект, то он является
полным агонистом. Частичный агонист не вызывает
полного эффекта, связывается с рецептором, но не
вызывает их стимуляции.
Антагонисты не обладают внутренней
активностью. Они взаимодействуют с эндогенными
лигандами/медиаторами, гормонами, а также с
экзогенными веществами – агонистами.
Неспецифические рецепторы – белки плазмы
крови, мукополисахариды соединительной ткани и
др., не вызывая никаких эффектов. Это «молчащие
рецепторы».

8.

Классификация рецепторов:
1 тип:
Рецепторы ионных каналов, осуществляющие контроль за
функцией каналов, изменяя транспорт Na+, K+, Ca2+, Cl- (Нхолинорецепторы, ГАМК-рецепторы, глутаматные и глициновые
рецепторы).
2 тип:
Рецепторы, ассоциированные с J-белками, состоящие из
собственного рецептора, J-белков, эффекторных систем в виде
ионных каналов и вторичных передатчиков (адренорецепторы, Мхолинорецепторы, аденозиновые, опиоидные рецепторы).

9.

Классификация рецепторов:
3 тип:
Рецепторы – протеинкиназы, фосфорилирующие белки
клеток – киназы. Чаще всего происходит фосфорилирование
тирозина белков-мишеней (рецепторы инсулина, лимфокинов,
тромбоцитарного фактора роста).
4 тип:
Рецепторы – регуляторы транскрипции, внутриклеточные
рецепторы, взаимодействующие с тиреоидными, стероидными
гормонами, витамином D. Комплекс вещество+рецептор
поступает в ядро и контролирует транскрипцию ДНК.
Вторичные мессенджеры (передатчики): цАМФ, цГМФ и др.

10.

Типы рецепторов:
Ионы
Р
Р
J
Ф
Вторичный
передатчик
Р
Ф
Ядро
Фосфорилирование
белков
Р
Синтез РНК
1
2
3
Рис.9. Типы рецепторов.
– агонист, Р – рецептор, Ф – фермент, J – белок.
4

11.

Многообразие рецепторов

12.

Типовые конечные
эффекты:
1. Местное действие
2. Резорбтивное действие
3. Рефлекторное действие

13.

ФАРМАКОДИНАМИКА
Виды действия ЛС:
Местное действие – это действие ЛВ на месте его
приложения до всасывания в кровь.
Рефлекторное действие – это действие ЛВ,
реализующееся через возбуждение экстеро- и
интерорецепторов с последующим вовлечением
соответствующих рефлекторных дуг и ответом
исполнительных органов.
Прямое действие – ЛС непосредственно влияют
на определенную систему органов с проявлением
соответствующего фармакологического эффекта.
Косвенное действие – вторичное действие,
отражающее результат прямого действия.

14.

Виды действия ЛС:
Обратимое действие – ЛС, связываясь с
циторецепторами органов и тканей непрочно,
действует обратимо.
Необратимое действие – ЛС связывается с
рецепторами прочно ковалентной связью; обладают
высокой токсичностью.
Главное действие – желательное с
терапевтической точки зрения действие ЛС.
Побочное действие – дополнительное
нежелательное действие ЛС.
Избирательное действие – ЛС влияют только на
определенные системы, органы, рецепторы.
Общеклеточное действие – ЛС воздействуют на
многие системы организма.

15.

ВИДЫ ДОЗ

16.

Дозы и концентрации
Доза (разовая доза, РД) – количество ЛВ, введенное на один
прием.
Терапевтические дозы:
1. Минимальная (пороговая) терапевтическая доза –
количество ЛС, вызывающее начальный фармакологический
эффект.
2. Средняя терапевтическая доза – количество ЛС,
вызывающее у большинства больных оптимальное лечебное или
профилактическое действие.
3. Максимальная терапевтическая доза – максимально
допустимое количество ЛС, оказывающее эффект на границе с
токсическими проявлениями.
4. Поддерживающая доза – количество ЛС, необходимое для
поддержания терапевтической концентрации препарата в крови.
5. Курсовая доза – количество ЛС, рассчитанное на весь курс
лечения заболевания.

17.

Дозы и концентрации
Токсические дозы:
1. Минимальная токсическая доза –
количество ЛС, вызывающее слабо выраженные
симптомы интоксикации или отравления в 10%
наблюдений.
2. Средняя токсическая доза – количество
ЛС, вызывающее интоксикацию средней
тяжести или отравления в 50% наблюдений.
3. Максимальная токсическая доза –
количество ЛС, вызывающее тяжелую
интоксикацию или отравление в 100%
наблюдений, но без летальных исходов.

18.

Дозы и концентрации
Летальные дозы:
1. Минимальная летальная доза (ДЛ10)
– количество ЛС, вызывающее гибель в
10% наблюдений.
2. Средняя летальная доза (ДЛ50) –
количество ЛС, вызывающее гибель в 50%
наблюдений.
3. Максимальная летальная доза
(ДЛ100) – количество ЛС, вызывающее
гибель в 100% наблюдений.

19.

Широта терапевтического
действия
(коридор безопасности, терапевтическое
окно) - это градиент доз от минимально
действующей до максимально
действующей.
Чем больше широта терапевтического
действия, тем менее опасно ЛВ.
Терапевтический индекс =
средняя токсическая доза /
средняя терапевтическая доза

20.

Терап.широта
LD 100
LD 50
LD 10
D. toxica
med.
D. toxica max.
D. toxica min.
D. therapeutica
med.
D. therapeutica
max.
D. therapeutica min.
D. inactiva
Шкала разовых доз

21.

Повторное применение ЛС
может усиливать или ослаблять эффект.
1. Кумуляция материальная –
накопление ЛС в организме.
2. Кумуляция функциональная –
накопление эффекта ЛС в организме.
1. Привыкание (толерантность) – ослабление эффектов при повторном
приеме ЛС.
Тахифилаксия – быстро развивающееся привыкание при повторном
введении в течение нескольких минут (эфедрин).
2. Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к
повторному употреблению ЛС с наркотическим типом действия для
достижения эйфории.
Психическая зависимость – лишение наркотического ЛС вызывает
психический дискомфорт (депрессию, раздражительность, агрессию,
бессонницу, страх, тревогу.
Физическая зависимость – лишение наркотического ЛС вызывает
более выраженное расстройство обмена веществ не только в ЦНС, но и в
других органах и тканях.

22.

Влияние генетических
факторов на действие ЛС
могут усиливать или ослаблять эффект
1. Идиосинкразия – генетически
обусловленная повышенная
чувствительность организма к действию ЛС.
2. Митридатизм – генетически
обусловленная пониженная
чувствительность организма к действию ЛС.

23.

АЛЛЕРГИЯ
(От греч. allos - другой, ergon – действие)
Тип I (реагиновый, немедленная
аллергия). Данный тип
гиперчувствительности связан с
вовлечением в реакцию IgEантител. Проявляется это
крапивницей, сосудистым отеком,
ринитом, бронхоспазмом,
анафилактическим шоком.-
Тип II(цитотоксический) : IgG- и IgMантитела, активируя систему комплемента,
взаимодействуют с циркулирующими
клетками крови и вызывают их лизис. Так,
метилдофа может вызывать гемолитическую
анемию, хинидин - тромбоцитопеническую
пурпуру, ряд препаратов (например, анальгин)
иногда являются причиной развития
агранулоцитоза.
Тип III(иммунокомплексный): Реакция
опосредуется через IgG-, а также IgM- и
IgE-антитела (+ комплемент). Комплекс
«антиген-антитело-комплемент»
взаимодействует с сосудистым эндотелием
и повреждает его. Возникает так
называемая сывороточная болезнь.
Проявляется она крапивницей, артралгией,
артритом, лимфаденопатией, лихорадкой.
Сывороточную болезнь могут вызывать
пенициллин, сульфаниламиды, йодиды и
Тип IV (гиперчувствительность
замедленного типа): Реакция опосредуется
через клеточные механизмы иммунитета,
включающие сенсибилизированные Тлимфоциты и макрофаги. Возникает при
местном нанесении вещества и проявляется
контактным дерматитом.

24.

Взаимодействие ЛС – это явление,
возникающее при одновременном приеме двух и более ЛС,
дающих эффект отличный от эффекта каждого из них.
I. Синергизм – усиление эффекта комбинации ЛС при
однонаправленном действии.
1. Суммация – комбинация двух ЛС дает эффект, равный
простой сумме каждого из них А=А+Б.
2. Потенцирование – более выраженный эффект
комбинации ЛС, чем проста сумма эффектов каждого из них
АБ>А+Б.
3. Субаддитивное действие – комбинация двух ЛС дает
эффект, равный меньше их суммы, но больше, чем эффект
каждого из них А<АБ>Б.
II. Антагонизм – уменьшение или устранение действия одного
из ЛС при совместном их применении.
1. Химический (взаимодействие кислот и щелочей).
2. Антидотический (разновидность химического).
3. Физический (уголь активированный и др. ЛС).
4. Физиологический (агонисты и антагонисты Мхолинорецепторов).

25.

Классификация взаимодействия ЛС
1. Фармакологическое взаимодействие:
а) фармакокинетическое взаимодействие:
на этапе всасывания –
* кислоты + щелочи;
* уголь активированный и др. ЛС,
- на этапе распределения, транспорта белками крови –
* кардиотоники и спазмолитики улучшают кровоток в почках и усиливают
эффект диуретиков;
* бронходилататоры увеличивают поступление β-адреномиметиков в бронхи;
* индометацин, аспирин, бутадион высвобождают из комплекса с белками крови
неодикумарин, его концентрация в плазме повышается, это может
способствовать кровотечению;
- на этапе биотрансформации –
* тетурам угнетает альдегиддегидрогеназу и нарушает метаболизм этилового
спирта, повышает его токсичность;
- на этапе выведения –
* ЛС могут изменять рН мочи, влияют на ионизацию слабокислых и
слабоосновных соединений, т.е. на их реабсорбцию в почечных канальцах;
* аммония хлорид – подкисляет мочу, ускоряет выведение алкадлоидов;
* натрия гидрокарбонат подщелачивает мочу, ускоряет выведение
барбитуратов, салицилатов.
-

26.

Классификация взаимодействия ЛС
б) фармакодинамическое
взаимодействие
* на уровне рецепторов – применение М-холиноблокаторов
при отравлении М-холиномиметиков;
в) химическое и физико-химическое
взаимодействие ЛС в средах организма
* при отравлении кислотами назначают слабые основания;
* адсорбирующие ЛС связывают др. ЛС в желудке и
кишечнике.
2. Фармацевтическое взаимодействие
* При изготовлении, хранении, смешивании двух и более ЛС.

27.

Влияние индивидуальных особенностей
организма на действие ЛС
1. Возраст;
2. Пол;
3. Беременность;
4. Лактация;
5. Генетические факторы:
- Идиосинкразия – генетически обусловленная повышенная
чувствительность организма к ЛС (3-5%);
- Митридатизм – генетически обусловленная пониженная
чувствительность организма к ЛС (2-3%);
6. Состояние организма;
7. Значение биоритмов. Хронофармакология.

28.

ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ
(лекарственной или медикаментозной терапии)
:
ПАЛЛИАТИВНАЯ терапия – использование ЛС с
целью облегчить страдания больного (напр., опиаты
и опиоиды при неоперабильной форме раковой
болезни).
ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ терапия – это лечение,
восполняющее дефицит (недостаток) естественных
биогенных веществ (напр., инсулинотерапия при
сахарном диабете).
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ терапия – применение
лекарственных препаратов с целью предупредить
заболевание или ослабить его возможные
осложнения (напр., антибиотико-профилактика
бактериальных инфекций; анальгетики и
антиангинальные – предупреждающие развитие
болевого шока).

29.

Виды отравлений
1. Непреднамеренные :
1. Лекарственные - от 20 до 63%
2. Пищевые (алкогольные, ПТИ) - 6 - 50%
3. Нелекарственные:
едкие жидкости (5 – 22%, из них 60-70% уксусная кислота), окись углерода (1-6%),
прочие (8-16%).
2. Преднамеренные :
1. Суицидальные
2. Криминальные
3. Боевыми ОВ

30.

Общие принципы лечения
острых отравлений ЛС
1. Предупреждение дальнейшего
поступления лекарства в организм;
2. Химическая нейтрализация
всосавшегося лекарства в организме;
3. Ускорение выведения лекарства из
организма;
4. Симптоматическая терапия
вызванных нарушений.

31.

Принципы лечения
отравлений
(доврачебный
и догоспитальный этапы)
1. Установление факта отравления (приема ОВ).
2. Личная безопасность
3. Организационные мероприятия
4. Поддержание функций организма (АВС)
5. Определение ядовитого вещества
6. Прекращение поступления ОВ в организм
7. Выведение ОВ из организма – детоксикация.
8. Обезвреживание ОВ
9. Симптоматическая помощь