СУСТАВЫ

1. Внутрисуставное и параартикулярное введение лекарственных средств

Раймуев К.В.
ФГБОУ ВО МЗ РФ
«Северо-Западный
государственный
медицинский университет
имени И.И. Мечникова»

2. Возможные причины роста заболеваемости суставов

Увеличение средней продолжительности
жизни
Изменения образа жизни (режим, питание,
физическая активность, профессиональная
деятельность, хобби и т.п.)
Возросшая роль метаболического синдрома
Генетические, иммунологические и
гормональные нарушения

3.

Распространенность ОА
Остеоартрит занимает лидирующее место среди
ревматических заболеваний
40% другие
ревматические
заболевания
60%
Остеоартрит
Остеоартритом болеют 10-12% обследованного населения США и
Европы всех возрастных групп.
В России и др.странах СНГ распространенность в популяции - 6,4% - 143
млн. человек
ОА имеет тенденцию к нарастанию, что связано с
увеличением продолжительности жизни населения.

4. Ранние проявления ОСТЕОАРТРИТА

Структурные изменения в вспомогательном
суставном аппарате (связках, суставных сумках,
сухожилиях и мышцах)
Морфологические изменения синовиальной
оболочки
Нарушения в составе синовиальной жидкости
Истончение хряща, его разволокнение, образование
микродефектов
Изменения в субхондральной костной ткани
(склероз и остеопороз)

5. Инновационные методы обследования

УЗИ пораженных суставов
МРТ суставов c T2-картированием хряща
Артроскопия с биопсией и гистологическим
исследованием синовиальной жидкости,
оболочки, хряща и субхондральной кости
Определение цитокинов в крови, синовиальной
жидкости и оболочке
Биохимические маркеры обмена хрящевой и
костной ткани
Генетические маркеры остеоартроза

6. 60 % людей с остеоартритом имеют 2 и более сопутствующих заболевания

Suri P, Morgenroth DC, Hunter DJ. Epidemiology of osteoarthritis and associated comorbidities. PM R.2012 May;4(5
Suppl):S10-9. doi: 10.1016/j.pmrj.2012.01.007.

7. Сопутствующая патология

Чем выше активность сопутствующих
заболеваний, тем меньше эффект от
терапии остеоартрита!
Контроль над коморбидными
состояниями – прогнозирование и путь к
реальному повышению эффективности
лечения!

8. Цели терапии

замедлить прогрессирование заболевания
предотвратить развитие деформаций и
инвалидности
уменьшить боль
подавить воспаление
снизить риск обострений и поражения
новых суставов
улучшить качество жизни

9. Лечение ОА - настоящее и будущее

В недалеком будущем будут
появляться новые препараты,
способные:
Облегчить симптомы ОА
Реально воздействовать на болезнь
Возможно излечивать заболевание

10. Стандарты медицинской помощи

Приказ МЗ РФ от 24 декабря 2012 года № 14980
«Об утверждении стандарта первичной
медико-санитарной помощи при гонартрозе и
сходных с ним клинических состояниях»
Содержит перечень медицинских услуг (УЗИ
суставов, МРТ, аспирация содержимого
сустава, артроскопии, но без включения в
список лекарственных препаратов для в\с
введения)

11. Клинические рекомендации

2016 год (пересмотр каждые 2-3 года)
Внутрисуставное и периартикулярное введение
гиалуронатов
Внутрисуставное и периартикулярное введение
глюкокортикостероидов
Пока не рекомендованные!
Проходящие клиническое исследование: факторы
роста (TGF), обогащенная тромбоцитами плазма-PRP,
мезенхимальные стволовые клетки, генно-инженерные
биопрепараты, ботулотоксин

12. Методы лечения ОА

Режим и нутриционный контроль
Лечебная физкультура (анаэробные и аэробные
нагрузки)
Физиотерапевтические мероприятия
Фармакологические методы
- Локальная терапия (мази, гели и параартикулярные и
внутрисуставные инъекции)
- Системная терапия (обезболивающая,
противовоспалительная, метаболическая и базисная-
SYSADOA)

13. Исследованные препараты

Хондроитин сульфат
Глюкозамин гидрохлорид
Модуляторы цитокинов
Диацерин
Пиаскледин
Ингибиторы металлопротеиназ
Гиалуроновая кислота
Гормональная терапия
Препараты, действующие на кость
(бисфосфонаты, паратгормон, стронция ранелат)

14. ФАКТОРЫ ХРОНИЗАЦИИ БОЛИ

ДЕПРЕССИЯ, ТРЕВОГА, СТРАХ
КАТАСТРОФИЗАЦИЯ
НЕГАТИВНЫЕ ОЖИДАНИЯ
СОЦИАЛЬНОЕ ОТТОРЖЕНИЕ
ИНТЕНСИВНАЯ, ДЛИТЕЛЬНАЯ БОЛЬ
НЕАДЕКВАТНОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ
НИЗКИЙ УРОВЕНЬ ОБРАЗОВАНИЯ
Aron S Downie. Trajectories of acute low back pain: a latent class growth analysis.
PAIN Publish Ahead of Print

15.

16. Показания к локальному введению кортикостероидов

1.
Воспалительные явления в
нескольких
суставах,
бурсах,
сухожильных влагалищах, энтезитах
при исключении их инфекционного
генеза.
2.
Артриты отдельных, особенно
беспокоящих
(функционально
значимых) суставов у больных с
полиартритом в ожидании эффекта
от системной терапии.

17. Показания к локальному введению кортикостероидов

3. Артриты одного-двух суставов у
больных
в
остальном
с
хорошо
контролируемым полиартритом.
4. Для
облегчения
программ
реабилитации (улучшение возможности
больного выполнять упражнения лечебной
гимнастики).
5. При противопоказаниях к другим видам
лечения (активная язва желудка, аллергия
ко
многим
препаратам)
или
их
неэффективности.

18. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ЛОКАЛЬНОМУ ВВЕДЕНИЮ КОРТИКОСТЕРОИДОВ

1. Наличие инфекции в суставе или
окружающих тканях.
2. Геморрагический синдром.
3. Тяжелое общее состояние.
4. Нестабильность сустава.
5.Асептический
некроз
прилежащих эпифизах.
в

19. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ЛОКАЛЬНОМУ ВВЕДЕНИЮ КОРТИКОСТЕРОИДОВ

недоступность
сустава (резкое сужение щели
сустава, его анкилоз).
7.Механический
ритм
боли
в
суставе, отсутствие воспалительного
процесса.
8.Отсутствие
эффекта (или его
кратковременность)
от
предшествующих двух инъекций.
6.Анатомическая

20. Осложнения внутрисуставной терапии ГКС

1. Инфицирование сустава.
2. Гемартроз.
3. Асептический некроз кости.
4. Повреждение хряща.
5. Атрофия тканей.
6. Микрокристаллическая
воспаление.
7. Системный эффект.

21. Количество и объем внутрисуставных инъекций ГКС в один сустав

Не более двух инъекций в
один сустав!
-для крупного сустава объем 3-5 мл
- для среднего 1-2 мл
-для мелкого до 0,5 мл

22. Внутрисуставное введение ГКС: Дозирование и кратность

Размер
сустава
Объем
препарата
Количество
суставов
Крупные
(коленные)
1,0 мл
1
Средние
(локтевые,
плечевые)
0,5 мл
2
Мелкие
(межфаланговые,
пястнофаланговые)
0,1 - 0,2 мл
4-5
Частота
введений
не чаще 1
раза в 3
месяца
Повторные
введения в
др.суставы
через 7 дней
не чаще 1
раза в 1,5-2
месяца
Методические указания №2001/25 МЗ РФ «Условия и требования к внутрисуставному и периартикулярному
введению глюкокортикостероидных препаратов»
Инструкция по применению

23.

Характеристика ГКС, применяемых для
локальной инъекционной терапии
Индекс
противовоспалительно
й активности
Продолжительность
действия
Дозировка
(мг)
Кортизол
1
короткая
20
Кортизон
0.8
короткая
25
Флюдрокортизон
10
средняя
Преднизон
4
средняя
5
Преднизолон
4
средняя
5
Метилпреднизолон
5
средняя
4
Триамцинолон
5
средняя
4
Бетаметазон
25
длинная
0,75
Дексаметазон
25
длинная
0,75
Короткого действия – Т1/2 8-12 часов, Среднего Т1/2 12-36 часов, Длинного Т ½ 36-72
часа

24. Характеристика ГКС, применяемых для локальной инъекционной терапии

Препарат
Бетаметазона
дипропионат и фосфат
Триамцинолона ацетонид
Метилпреднизолона
ацетат
Гидрокортизона ацетат
Максимальная разовая доза
Характеристика
1 мл (5 мг дипропионата и 2 мг фосфата
бетаметазона) во флаконе или шприце
Действие быстрое и длительное.
Периартикулярное введение не сопровождается
местными дегенеративными осложнениями. Не
вызывает микрокристаллических реакций
40 мг (1 ампула)
При периартикулярном введении возможны
атрофические изменения тканей вплоть до
разрыва сухожилий. При введении в сустав
нередки системные реакции (артериальная
гипертензия, дисменорея).
40 мг (1 ампула)
Препарат средней длительности действия. Не
вызывает системных эффектов и
дегенеративных изменений тканей. В связи с
массивной разовой дозой возможны
микрокристаллические реакции при
периартикулярном введении
125 мг (1 флакон)
Препарат короткого действия. Не вызывает
системных эффектов и атрофии тканей. При
периартикулярном введении часты
микрокристаллические реакции. В состав
препарата входит лидокаин (0,5% раствор)

25. Дипроспан: Влияние на хрящевую ткань

1) Интраартикулярная инъекция Дипроспана,
выполненная единажды не оказывает влияния на
синтез протеогликанов хрящевой ткани
2) Применение от 2 до 6 интраартикулярных
инъекций имеет явное хондропротективное
влияние на сустав
3)Применение более 6 инъекций, выполненных с
недельным интервалом оказывает негативное
влияние на хрящевую ткань, снижая синтез
протеогликанов.
4) Хондроцитарная цитотоксичность
бетаметазона повышается более чем в 4 раза
при применении его с местными анастетиками
M.B. Albano, Rev. Col. Bras. Cir. 2009; 36(3): 256-260

26. Алфлутоп раствор для инъекций ампулы 1 мл №10 и 2 мл №5

Лекарственная форма: раствор для инъекций
Активным компонентом препарата является биоактивный концентрат из
мелкой морской рыбы. Концентрат содержит мукополисахариды (хондроитин
сульфат), аминокислоты, пептиды, ионы натрия, калия, кальция, магния,
железа, меди и цинка.
Состав:
1 ампула емкостью 1 мл содержит:
Активное вещество: биоактивный концентрат 0,1 мл
Вспомогательные вещества: фенол (макс 0,005 г), вода для инъекций (до 1 мл)
Показания к применению:
Алфлутоп применяют у взрослых при первичном и вторичном остеоартрозе
различной локализации (коксартрозе, гонартрозе, артрозе мелких суставов),
остеохондрозе и спондилезе

27. Алфлутоп единственный комплекс сбалансированных элементов, обеспечивает защиту матрикса хряща на клеточном и молекулярном

уровне
СОСТАВ
ХРЯЩЕВОГО МАТРИКСА:
СОСТАВ
АЛФЛУТОПА:
Хондроитин–6-сульфат
Хондроитин-4-сульфат
Кератансульфат
Полипептиды (50 000 Мм)
Глюкуроновая кислота
Дерматансульфат
Свободные
аминокислоты
Макро- Микроэлементы
(Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Ni, Mn, Zn)

28.

29.

АЛФЛУТОП с позиций доказательной медицины
клинических исследования
37
N= 3 676
15 КИ при ОА коленных суставов
N = 1 216
10 КИ при боли в спине
• N = 1 397
5 КИ при поражении
параартикулярных тканей
• N = 273
4 КИ после операций и травм
• N = 325
3 КИ при ОА локтевого и
височно-челюстного
суставов
• N = 465
Каратеев А.Е. Биоактивный концентрат мелкой морской рыбы: оценка эффективности и безопасности препарата на основании анализа 37 клинических исследований. Современная ревматология.
2020;14(4):111–124. DOI: 10.14412/1996-7012-2020-4-111-124

30. Новые данные

Алфлутоп ингибируют внеклеточное высвобождение IL-6 на 6% по
сравнению с контрольными клетками, особенно с помощью активации
TNFα, которая предотвращает распространение воспаления в этом
сигнальном каскаде;
Алфлутоп ингибирует на 23% опосредованное воспаление IL8, и
процессов, которые затем происходят. Кроме того, при стимуляции с IL1β
ингибирование IL8 составляет 35% по сравнению с клеточным контролем.
На сигнальном пути TNF-alfa, Алфутоп ингибируют IL8 на 16% по
сравнению с контрольными клетками, замедляя, таким образом,
распространение обобщенных воспалительных процессов
Алфлутоп значительно снижает внеклеточное высвобождение фактора
VEGF в дифференцированных условиях в зависимости от
противовоспалительного сигнального пути (типа стимуляции):
на 13% по сравнению с необработанным контролем в случае стимуляции с
IL-1 бета;
на 60% в случае активации противовоспалительного сигнального пути с
помощью РМА;
на 54% в случае TNF-альфа.

31. ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ АЛФЛУТОПА, ПОЛУЧЕННЫЕ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ:

ХОНДРОПРОТЕКТИВНЫЙ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ
АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЙ
УЛУЧШЕНИЕ ФУНКЦИИ СУСТАВОВ И ПОЗВОНОЧНИКА
УМЕНЬШЕНИЕ ДОЗЫ ПРИНИМАЕМЫХ НПВП
ГАСТРОПРОТЕКТИВНЫЙ
УЛУЧШЕНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ

32.

Алфлутоп улучшает репаративные процессы
при травматическом повреждении костей
В группе Алфлутопа - увеличение случаев
перекрытия промежутка костной щели и
увеличение площади первичной костной
мозоли (по данным рентгенографии)
физ.р-р
Алфлутоп
0,2 мл/кг
Алфлутоп
0,45 мл/кг
физ.р-р
Срезы бедренной кости
Алфлутоп
0,2 мл/кг
Алфлутоп
0,45 мл/кг
В группе Алфлутопа тенденция к увеличению
выраженности репаративных изменений в месте
перелома (по данным гистологического
исследования)
Данные свидетельствуют о возможности
применения препарата Алфлутоп в качестве
сопутствующей терапии при переломах костей
различной степени тяжести
Куксгауз И.А., Кашкин В.А., Шекунова Е.В., Гущин Я.А., Макаров В.Г., Макарова М.Н. Изучение терапевтической эффективности препарата Алфлутоп на модели открытого перелома бедренной кости у крыс. Pathological Physiology
and Experimental Therapy, Russian journal. 2020; 64(1) DOI: 10.25557/0031-2991.2020.01.98-107

33.

Вывод: Алфлутоп улучшает репаративные
процессы после травматического повреждения
сухожильного аппарата
Более выраженное уменьшение воспалительного компонента
Более ранний синтез коллагеновых волокон и их упорядоченное
расположение
Более синхронный репаративный процесс с образованием в зоне
повреждения сухожилоподобной ткани, представленной продольно
направленными пучками коллагеновых волокон, строение которой
напоминало предсуществующее сухожилие
Более быстрое формирование соединительной ткани
Можно предполагать наличие у Алфлутопа аналогичного эффекта на схожие по
анатомо-морфологической структуре связки суставов, что обуславливает
противоболевой эффект и улучшение функциональных возможностей суставов
Широков В.А., Валамина И.Е., Исайкин В.А., Царегородцева А.Е., Солодушкин С.И. Экспериментальное обоснование улучшения репарации посттравматического повреждения сухожилий с
использованием оригинального биоактивного концентрата мелких морских рыб. Российский журнал боли. 2020;18(4):50–58. https://doi.org/10.17116/pain20201804150

34.

АЛФЛУТОП: благоприятный профиль безопасности
АЛФЛУТОП не оказывает влияния на основные параметры гемокоагуляции*
*активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ) в секундах и в процентах, а также
международное нормализованное отношение (МНО)
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата. // Алексеева ЛИ, Таскина ЕА, Лила АМ и др. Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата
Алфлутоп® в альтернирующем режиме по сравнению со стандартным режимом. Сообщение 1: оценка эффективности препарата при различных схемах применения. Современная ревматология. 2019;13(3):51–59. Сообщение
2: оценка безопасности препарата при различных схемах применения. Современная ревматология. 2020;15(1):67–73 // Куксгауз ИА, Шекунова ЕВ, Кашкин ВА и др. Изучение гастропротективного эффекта препарата Алфлутоп
на модели индуцированной диклофенаком гастропатии у крыс. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019; (5):15-21.

35.

АЛФЛУТОП включен в рекомендации
одобрен для в/м и в/с внутрисуставного
введения
биоактивный концентрат из мелкой
морской рыбы, содержит ГАГ (Х-4-С, Х-6С, дерматан- и кератансульфат), 14
аминокислот, микроэлементы и
глюкуроновую кислоту – предшественницу
гиалуроновой кислоты
эффективность и безопасность препарата
подтверждены в ряде клинических
исследований; доказано, что препарат
обладает симптоматическим,
противовоспалительным и структурномодифицирующим эффектами
https://medvestnik.ru/apps/mv/assets/uploads/%D0%A1%D1%82%D0%B0%D1%82%D1%8C%D0%B8/REK-osteo2016.pdf

36.

Гиалуроновая кислота и
синовиальная жидкость
Синовиальная жидкость состоит из 3-4 mg/ml
гиалуроновой кислоты
Механический барьер абсорбции
Смазывающие
Водный тканевой баланс
Взаимодействия веществ
Активность фильтрационная
Фильтр между кровяными и лимфатическими
сосудами и синовиальнымой жидкостью
Механическая защита синовиацитов и контроль
клеточной подвижности
Защита ноцицептивных окончаний от раздражения

37.

Роль солей гиалуроновой кислоты
при ОА
– Физиопатологическая: стимуляция
эндогенного синтеза HA и снижения
разрушение хряща
– Влияние на суставной механизм:
стимуляция агрегации протеогликанов и
восстановление вязкости и эластичности
синовиальной жидкости
– Влияние на воспаление: эффект
подавления свободных радикалов и
супероксида азота, селективная модуляция

38.

Влияние молекулярной массы гиалуроновой
кислоты на взаимодействие с клеточными
рецепторами
500-4000 kDa
КЛЕТКА
Хорошее
взаимодействие
< 500 kDa
КЛЕТКА
Рецептор к
гиалуронатам
(CD44)
>4000 kDa
Слабое
взаимодействие
КЛЕТКА
Слабое
взаимодействие

39.

Роль молекулярной массы
ГК
при болевом синдроме
Результаты
М.м. ~6,000,000 - значительно снижает
число болевых нервных импульсов при
движении, в течение 1 часа.
М.м. <2,000,000 – растворение гиалуроната
происходит быстрее, а концентрация
начинает снижаться уже через 30 минут.
М.м. <1,000,000 не снижает значительно
даже среднею частоту импульсов.

40.

Классификация препаратов
гиалуроновой кислоты (1)
1.По способу получения:
А). бактериальная ферментация –
большинство препаратов;
Б). Экстракция из животного сырья:
Гиалган, Атри-Инж, Синвиск.

41.

Классификация препаратов
гиалуроновой кислоты (2)
2. По молекулярному весу:
А). Низкомолекулярные – до 1 МДа : Адант, Гиалган,
Хаймовис, Ферматрон, Суплазин;
Б). Препараты со средним молекулярным весом –
от 1 до 2 МДа: Хиалубрикс, Хиалон, Остенил,
ФерматронПлюс, Синокром, Атри-Инж.
В) Высокомолекулярные препараты – свыше 2 МДа:
РусВиск, Ферматрон-S, Синвиск, Синокром форте,
Виско Плюс, Гиалюкс, Гируан Плюс (one) и другие.

42.

Классификация препаратов
гиалуроновой кислоты (3)
3. По концентрации гиалуроновой кислоты:
а) очень низкая концентрация: Вискосил – 0,5%;
б) стандартная концентрация: большинство препаратов –
1%;
в) повышенная концентрация: 1,1% -Гиалуаль Артро;
1,5% - Хиалубрикс, Хиалон, Ферматрон Плюс, Гиалуром;
1,6% - РусВиск;
г) высокая концентрация: 2,0% - Синокром Форте,
Синокром -уан, Остенил Плюс, Остендом;
д) очень высокая: 2,3% - Ферматрон -S , Гируан-уан,
Дьюралан.

43.

Структура → Биоактивность
Сшитая ГК
Индукция синтеза
ГК
Немодифицированная
ГК СММ
>>
Сшитая ГК
Ингибирование
провоспалительных цитокинов и
ферментов распада
Немодифицированная
ГК
Сшитая ГК
Вископротекция
(замедление разрушения ГК
гиалуронидазой )
>
Немодифицированная
ГК

44.

Структура → Механические свойства
Сшитая ГК
Время пребывания
>> Немодифицированная
ГК
Сшитая ГК
Вязкоэластические
свойства
Стабильность к
химическим и
механическим нагрузкам
–
«Смазывание»
>> Немодифицированная
ГК
Сшитая ГК
>>
Немодифицированная
ГК

45. Предлагаемая функциональная классификация

Связь молекулярного веса, структуры и состава с функциональными группами
Классификация по ММ и структуре (составу)
ММ
Структура, характер межмолекулярных связей и
дополнения в составе
0,5 – 1,4 МДа
0,5 - 0,73 МДа
Функциональная классификация по количеству инъекций в курсе
5инъекционные
3инъекционные
+
+
Амфифилические группы, гидрофобные
межмолекулярные связи
1 – 3,5 МДа
+
2инъекционные
1инъекционные
+
+
+
1 – 3,5 МДа
Защищённые многоатомными спиртами
+
1 – 3,5 МДа
С дополнительными составляющими
+
1 – 3,5 МДа
Увеличенный объём и / или концентрация
> 3,5 МДа
«Сшитые» дивинилсульфоном, формальдегидом или
бутадиеловым эфиром (ковалентные связи), в
стандартном или увеличенном объёме
+
+
+
Данные из инструкций лекарственных средств и ИМН, зарегистрированных в России

46. Персонифицированный подход к назначению препаратов Гиалуроновой кислоты при ОА

Стадия
заболевания/
Возраст
< 45 лет
I/II
III
IV
Препарат
5-инъекционный
Препарат
5-инъекционный
Препарат
1 или 3-х
инъекционные
Курс: 3 - 5
Курс: 5
Курс: 1 или 3
45-65 лет
Препарат
5-инъекционный
Препарат
1 или 3-х
инъекционный
Курс: 1 или 3
Курс: 5
Препарат
1-инъекционный
Курс: 1
С целью
отсрочки
операции
С целью
отсрочки
операции
Препарат
3-инъекционный
Курс: 3
> 65 лет
Препарат
3 или 5
инъекционный
Препарат
1 или 3-х
инъекционный
Препарат
1-инъекционный
Курс: 1
Курс: 3 или 5
Курс: 1 или 3
При наличии
противопоказ
аний к
операции
Низкомолекулярные модифицированные препараты с гидрофобными межмолекулярными связями –
Хаймовис- могут назначаться курсом 2 инъекции при всех стадиях ОА

47. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!