Лекция 4

1. Биотрансформация ядов в организме

Лекция 5
Биотрансформация ядов
в организме

2. Детоксикационные системы организма человека

Дезинтоксикация (детоксикация), как один из
важнейших
механизмов
химической
резистентности — это комплекс биохимических и
биофизических реакций организма, направленных
на сохранение химического гомеостаза, который
обеспечивается
кооперативной
функцией
нескольких систем естественной детоксикации,
включающих
иммунную
систему
крови,
детоксикационную систему печени и систему
экскреторных органов (желудочно-кишечный тракт,
почки, легкие, кожа).

3.

4.

Кроме
того,
белки
и
форменные
элементы
крови вызывают временное
депонирование (фиксацию)
многих
токсических
веществ,
обладающих
способностью связывания с
ними
и
тем
самым
защищающих
рецепторы
токсичности,
т.
е.
избирательные
точки
приложения
их
токсического действия.

5.

6.

В клетках печени находится большинство
ферментов,
катализирующих
превращения
чужеродных
веществ.
Важнейшая
роль
принадлежит ферменту цитохрому Р-450. По
строению он близок к гемоглобину (содержит
атомы железа с переменной валентностью).
Цитохром образует с чужеродными веществами
комплексные соединения, которые реагируют с
кислородом
и
переходят
в
нетоксичные
водорастворимые вещества.

7.

Судьба ядов после их проникновения в
организм далеко не одинакова. В зависимости
от их поведения в организме существует даже
деление
химических
соединений
на
«биологически
мягкие»
и
«биологически
твердые». Первые сравнительно легко и
быстро
подвергаются
биологическому
разрушению, вторые весьма устойчивы к
метаболическим
превращениям
и
могут
накапливаться в организме.

8.

Метаболические превращения (биотрансформация)
занимают особое место в детоксикации чужеродных
токсичных веществ, поскольку они являются как бы
подготовительным этапом для их удаления из
организма. Биотрансформация в основном происходит
в
два
этапа:
первый
этап
—
реакции
гидроксилирования
(окисление,
восстановление,
гидролиз), протекающие с затратой необходимой для
этого энергии; второй этап — реакции конъюгации
(соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой
и серной кислотами), не требующие использования
основных энергетических ресурсов клетки. Смысл всех
этих реакций заключается в образовании нетоксичных,
хорошо растворимых в воде соединений, которые
гораздо легче, чем исходное вещество, могут
вовлекаться в другие метаболические превращения и
выводиться из организма экскреторными органами.

9.

Метаболические превращения ядов в организме
происходят с помощью ряда реакций окисления,
восстановления, гидролиза. Биологическое окисление
состоит из таких реакций, как ароматическое
гидроксилирование, ациклическое окисление, Одезалкилирование,
N-дезалкилирование,
дезаминирование, сульфоокисление. Перечисленные
реакции
происходят
за
счет
микросомальных
ферментов печени. Последние играют особо важную
роль в детоксикации многих ядовитых веществ,
поступающих в организм. Активность микросомальных
ферментов печени может быть повышена или понижена
искусственным
способом.
Их
стимулирование
происходит после предварительного поступления в
организм таких веществ, как, например, фенобарбитал
или хлорированные инсектициды.

10.

С
участием
микросомальных
ферментов
происходит
метаболическое превращение ациклических, ароматических,
нитро- и азосоединений с последующей конъюгацией, т. е.
путем их соединений с эндогенными веществами (например,
глюкуроновой и серной кислотами или химическими
группировками — метильными, ацетильными и пр.). В процессе
метаболизма и конъюгации обычно достигается уменьшение
липофильности и молекулярной массы токсических веществ,
что облегчает их выведение из организма. Окислению и
восстановлению под влиянием немикросомальных ферментов
(алкогольдегидрогеназы,
альдегиддегидрогеназы
и
пр.)
подвергаются спирты и альдегиды. Например, спирты жирного
ряда окисляются до углекислоты и воды (за исключением
метилового спирта). Некоторые токсические вещества
(например, сложные эфиры и амиды) гидролизуются с участием
как микросомальных, так и немикросомальных ферментов.

11.

Конъюгация — синтез, при котором чужеродное
соединение или его метаболит соединяется с
глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетилом, метилом,
глицином.
Присоединение
осуществляется
к
функциональной группе токсичного вещества. В
результате этого молекула становится более полярной,
менее липидорастворимой и поэтому легко выводится из
организма. Сульфаниламиды, анилин, салициловая
кислота,
соединяясь
с
глюкуроновой
кислотой,
подвергаются детоксикации. Универсальным способом
обезвреживания
является
образование
парных
соединений с глюкуроновой кислотой. Глюкурониды могут
образовываться в организме, если токсическое вещество
имеет либо приобретает в результате реакции окисления
или восстановления гидроксильную и карбоксильную, а
также аминную и реже сульфгидрильную группы.
Источником глюкуроновой кислоты являются глюкоза и
гликоген.

12.

Чаще всего детоксикация чужеродных веществ в
организме определяется способностью их вступать в
синтетические процессы с образованием парных или
конъюгированных соединений. Это осуществляется в
том случае, если молекула соединения содержит
гидроксильную,
карбоксильную,
аминную
или
сульфгидрильную группы. Если же таковые отсутствуют,
то они могут быть приобретены в результате окисления,
восстановления или гидролиза. В таких случаях
детоксикация осуществляется обычно в две фазы: в
первой происходит окисление, восстановление или
гидролиз, а во второй — конъюгация. В этих условиях
токсические
вещества
подвергаются
в
печени
изменениям, которые как бы «подготавливают» яд к
последующим синтетическим реакциям.

13.

Известны следующие синтетические реакции:
образование
парных
соединений
с
глюкуроновой, гиппуровой, меркаптуровой и орнитуровой
кислотами,
глутаминовая
и
сульфатная конъюгации, ацетилирование и
метилирование, а также синтез тиоцианата.
При этом одно и то же чужеродное вещество
может подвергаться в организме различным
превращениям.

14.

Детоксикация ядовитых веществ связана с затратой важных
для жизнедеятельности организма человека химических
соединений (глюкуроновая кислота, цистеин, глицин, серная
кислота и др.), поэтому эти процессы могут вызвать их дефицит
в организме. В результате появляется опасность развития
вторичных болезненных состояний из-за нехватки важных для
организма веществ. Большое значение имеет антиперекисная
защита клеток в составе специальных ферментов —
антиоксидантов (токоферол, каталаза и пр.), так как во время
биотрансформации образуется ряд вредных для человека
продуктов реакции (пероксида, гидропероксида жирных кислот
ROOH и свободные радикалы), которые как сильные
окислители повреждают внутриклеточные мембраны. В систему
антиоксидантов входят ферменты, витамины, гормоны и
природные антиоксиданты — пищевые волокна, витамины А, Е,
С,, а также микроэлементы — кальций, железо, цинк, медь,
селен, марганец и другие.

15.

Выделение из организма метаболитов и
низкомолекулярных соединений происходит в
основном через почки, легкие, желудочнокишечный тракт. Степень, скорость и пути
выведения зависят от физико-химических
свойств выделяемых веществ.

16.

Через почки выделяются главным образом неионизированные
соединения, которые обладают высокой гидрофильностью и
плохо реабсорбируются в почечных канальцах (органические и
неорганические кислоты, ацетаты и пр.). Через желудочнокишечный
тракт
с
желчью
выводятся
в
основном
высокополярные соединения и различные конъюгаты, которые
способны
гидролизоваться
под
влиянием
ферментов
пищеварительного тракта и микрофлоры кишечника. Некоторые
из них могут реабсорбироваться в кровь и вновь поступать в
печень для следующего круга конъюгации и выделения с
желчью (так называемая печеночно-кишечная циркуляция).
Некоторые неионизированные токсичные вещества выводятся в
небольшой степени через слюнные, потовые и молочные
железы. Летучие липофильные соединения выделяются из
организма
с
выдыхаемым
воздухом
через
легкие
(хлорированные углеводороды, алкоголь).

17.

Нормальная функция общей системы естественной
детоксикации дает достаточно надежное очищение
организма от экзо- и эндогенных токсических веществ
при их концентрации в крови, не превышающей
определенный пороговый уровень. В противном
случае происходит накопление молекул токсических
веществ на рецепторах токсичности с развитием
клинической картины острого отравления. Степень ее
выраженности может быть преимущественно связана
с накоплением метаболитов намного более
токсичных, чем нативное вещество (при отравлениях
карбофосом, метанолом, этиленгликолем и другими
ядами), биотрансформация которого идет по пути
летального синтеза (токсификации).

18. Распределение вредных веществ (ядов) в организме

19.

Различные токсичные вещества и их метаболиты
транспортируются кровью в разных формах. Для
многих чужеродных соединений характерна связь с
белками плазмы, преимущественно с альбуминами.
Белки плазмы обладают способностью образовывать
с металлами комплексы.
Для некоторых металлов и металлоидов имеет
значение транспорт клетками крови, главным
образом эритроцитами. Например, более 90 %
поступившего в организм мышьяка или свинца
циркулирует в эритроцитах.
Токсичные вещества – неэлектролиты – частично
растворяются в жидкой части крови, а частично
проникают в эритроциты, где сорбируются, повидимому, на молекуле гемоглобина. Таким образом,
белки крови, способные связываться с токсичным
веществом,
помимо
транспортной
функции,
выполняют роль своеобразного защитного барьера.

20.

Одним
из
основных
токсикологических
показателей является объем распределения, т. е.
характеристика
пространства,
в
котором
распределяется данное токсичное вещество.
Существует три главных сектора распределения
чужеродных веществ: внеклеточная жидкость
(примерно 14 л для человека массой тела 70 кг),
внутриклеточная жидкость (28 л) и жировая
ткань, объем которой значительно варьирует.
Основным препятствием для распространения
водорастворимых веществ в организме являются
плазменные мембраны клеток. Именно процесс
диффузии через этот барьер будет определять
накопление
вещества
внутри
клеточного
объема, т. е. переход от распределения в 14 л
воды (внеклеточная жидкость) к распределению в
42 л.

21. Избирательное накопление некоторых элементов в организме

Различные токсины по-разному распределяются в
организме. Так, свинец концентрируется в костях
скелета, кадмий, ртуть и марганец — в почках, олово —
в кишечнике, медь — в клетках мозга, большинство
хлорорганических соединений — в жировых тканях и т.д.

22.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!