Токсикокинетика ядов

1.

ТОКСИКОКИНЕТИКА ЯДОВ
1.Общие закономерности токсикокинетики
ядов.
2.Всасывание ядов в организме.
3.Выделение ядов из организма.

2.

Рисунок 1. Этапы взаимодействия организма с ксенобиотиком

3.

Рисунок 2. Схема движения веществ в основных компартментах организма

4.

Важнейшими характеристиками вещества, влияющими на его
токсикокинетические параметры, являются:
-коэффициент распределения в системе масло/вода - определяет
способность накапливаться в соответствующей среде: жиро-растворимиые - в
липидах; водо-растворимые - в воде;
-размер молекулы - влияет на способность диффундировать в среде и
проникать через поры биологических мембран и барьеров;
-константа диссоциации - определяет относительную часть молекул
токсиканта, диссоциировавших в условиях внутренней среды организма, т.е.
соотношение молекул, находящихся в ионизированной и неионизированной
форме. Диссоциировавшие молекулы (ионы) плохо проникают через ионные
каналы и не проникают через липидные барьеры;
- химические свойства - определяют сродство токсиканта к химическим и
биохимическим элементам клеток, тканей и органов.

5.

Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков.
А)Свойства компартментов:
-соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах. Биологические
структуры могут содержать либо мало (мышечная ткань), либо много жира
(биологические мембраны, жировая ткань, мозг);
-наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например в костях
имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и другие
двухвалентные металлы (свинец, стронций и т.д.).
Б)Свойства биологических барьеров:
-толщина;
-наличие и размеры пор;
- наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта
химических веществ.

6.

Диффузия веществ через липидные мембраны
Для незаряженных жирорастворимых молекул (хлороформ, дихлорэтан,
бутанол и т.д.). Процесс проникновения жирорастворимых веществ через
липидные мембраны можно рассматривать с позиций простой диффузии,
выделив при этом три этапа:
1. Переход молекулы из водной фазы в гидрофобную фазу биологической
мембраны;
2. Диффузия молекул в мембране;
3. Переход из липидной в водную фазу.

7.

Межклеточный транспорт химических веществ
Через специальные каналы, так называемые коннексоны, возможен обмен
между контактирующими друг с другом клетками веществами с молекулярной
массой до 1000 дальтон (ионами, аминокислотами, сахарами, нуклеотидами).
Коннексоны представляют собой белковые образования, состоящие из 6
субъединиц в каждой из контактирующих мембран. Диаметр поры коннексона в
зависимости от концентрации Ca2+ в окружающей среде изменяется в
интервале от 0 до 2 нм. Через коннексоны возможно проникновение в клетку и
токсических веществ. В настоящее время коннексоны обнаружены во всех
тканях организма млекопитающих и человека за исключением мышечной и
нервной.

8.

Осмос - процесс перемещения растворителя через мембрану, не
проницаемую для растворенного вещества, в сторону его более высокой
концентрации.
Биологические жидкости представляют собой многокомпонентные растворы, в
которых осмотическое давление всех растворенных частиц пропорционально
их общей концентрации. При интоксикациях осмотическое давление внутри и
вне клеток за счет попадания во внутреннюю среду молекул токсикантов
практически не изменяется. Тем не менее это явление имеет определенное
токсикологическое значение.

9.

Фильтрация
Под фильтрацией понимают процесс просачивания жидкости с растворенными
в ней молекулами веществ под действием механической силы
(гидростатическое, осмотическое давление) через пористые мембраны,
задерживающие крупнодисперсные частицы. Интенсивность фильтрации
зависит от размеров пор мембраны и площади фильтрующей поверхности.

10.

Каталитическая (облегченная) диффузия
Отличие этого процесса от активного транспорта состоит в том, что перенос
вещества через мембрану осуществляется по градиенту концентрации. После
уравнивания концентрации вещества по обе стороны мембраны процесс
транспорта прекращается. В отличие от простой диффузии, облегченная
осуществляется с большей скоростью, для нее характерна насыщаемость и
структурная специфичность. Этот процесс также связан с расходованием
энергии. Процесс поступления глюкозы в эритроциты происходит по этому
механизму.

11.

Активный транспорт
Активный транспорт - это процесс переноса химических веществ через
биологическую мембрану против градиента его концентрации. Процесс всегда
сопряжен с расходованием энергии и протекает in vivo в одном направлении.
Различают первичный и вторичный активный транспорт.
Первичный активный транспорт - это процесс, при котором энергия
макроэргов (АТФ) непосредственно расходуется на перемещение молекулы
или иона через мембрану. В молекулах эукариотов известны, по крайней
мере, четыре типа таких процессов, известные, как ионные насосы: Na+/K+
АТФ-аза; Са2+ АТФ-аза; Н+/К+ АТФ-аза; Н+ АТФ-аза.

12.

13.

Модель работы Na-K насоса.
А. Ион натрия в цитоплазме соединяется с молекулой транспортного белка.
Б. Реакция с участием АТФ, в результате которой фосфатная группа (Р) присоединяется к белку, а АДФ
высвобождается.
В. Фосфорилирование индуцирует изменение конформации белка, что приводит к высвобождению
ионов натрия за пределами клетки
Г. Ион калия во внеклеточном пространстве связывается с транспортным белком (Д), который в этой
форме более приспособлен для соединения с ионами калия, чем с ионами натрия.
Е. Фосфатная группа отщепляется от белка, вызывая восстановление первоначальной формы, а ион
калия высвобождается в цитоплазму. Транспортный белок теперь готов к выносу другого иона натрия
из клетки.

14. Транспорт веществ путем цитозов

1. Эндоцитозы: захват вещества клеткой
1.1. Фагоцитоз: захват корпускулярных частиц
1.2. Пиноцитоз: захват капель жидкости и растворенных в ней молекул
1.3. Рецептор-обусловленный эндоцитоз: связывание макромолекул на
специфических рецепторах клеточной мембраны с последующим
образованием шероховатых везикул
2. Экзоцитзы: выделение веществ из клетки
2.1. Гранулокринная секреция: выделение везикул, содержащих клеточное
вещество
2.2. Отпочковывание: выделение части цитоплазмы содержащихся в ней
веществ путем краевого отделения части клетки
3. Трансцитоз: транспорт веществ через объем клетки
4. Синцитозы
4.1. Слияние клеток
4.2. Слияние клеток липидными везикулами, содержащими вещества
5. Интрацитоз: образование везикул и их слияние внутри клетки

15.

Фагоцитоз

16.

Пиноцитоз

17.

Рецептор-обусловленный эндоцитоз

18. Таблица 2. Характеристики различных биологических барьеров

Тип барьера
Проницаемость для веществ
Примеры
Липидная мембрана
Хорошо растворимые в жирах,
неионизированные молекулы
Слизистые полости рта, эпителий
почечных канальцев, эпителий кожи,
гемато-энцефалический барьер
Липидная мембрана
с порами малого
диаметра (0,3 - 0,8
нм)
Хорошо растворимые в жирах и
низкомолекулярные
водорастворимые молекулы (до 200
Д)
Эпителий тонкой и толстой кишки
Липидная мембрана
с порами средних
размеров (0,8 - 4 нм)
Липофильные
степени
молекулы
Слизистые
оболочки
носоглотки, мочевого пузыря
Липидная мембрана
с порами диаметром
более 4 - 6 нм
Липофильные и гидрофильные
молекулы
с
молекулярной
массой
до 1000 Д
Легкие, стенка капилляров кожи,
мышц, желчные капилляры
Липидная мембрана
с
пора
большого
диаметра
Липофильные и гидрофильные
молекулы
с
большой
молекулярной массой
(до 4000 Д)
Печеночные капилляры
Пористая мембрана
Гидрофильные
молекулы
с
молекулярной массой до 50000
Д
Гломерулярный аппарат почек
и
в меньшей
гидрофильные
глаз,

19. Таблица 3. Механизмы проникновения химических веществ через биологические барьеры

ПРОХОЖДЕН
ИЕ ЧЕРЕЗ:
МЕХАНИЗМЫ
Липидные
мембраны
Свободная
соответствии
концентрации
Ионные
Затрудненная
каналы
соответствии
("поры" 0,3 концентрации
0,4 нм)
ВЕЩЕСТВА
диффузия
в
Жирорастворимые
с
градиентом
ксенобиотики
Гидрофильные
молекулы
диффузия
в
малых
размеров;
ионы,
с
градиентом
селективно проникающие через
ионные каналы
Транспортные
белки;
пермеазы;
транслоказы
Активный
транспорт
против
Некоторые субстраты, сахара,
градиента
концентрации
с
органические
кислоты
и
потреблением
АТФ;
основания
каталитическая диффузия
Инвагинация
мембран
Фагоцитоз; пиноцитоз; эндоцитоз Большие молекулы, частицы,
рецепторных молекул
капли диаметром до 20 нм
Межклеточны
е поры
Ионы;
большие
молекулы,
Затрудненная
диффузия,
нерастворимых
в
липидах
избирательная фильтрация
веществ
Коннексоны
Контролируемая фильтрация
Ионы; аминокислоты; сахара;
нуклеотиды (размеры до 2 нм)

20.

Выделение токсичных веществ из организма
• Выделение через легкие. Многие летучие неэлектролиты в
основном выделяются из организма в неизмененном виде с
выдыхаемым воздухом. Скорость выделения паров и газов
зависит от растворимости их в воде. Чем она меньше, тем
быстрее происходит выделение яда, находящегося в крови и
органах. Более медленно выделяются вредные вещества,
депонированные в жировой ткани.
• Через легкие могут выделяться также летучие метаболиты,
образующиеся при биотрансформации яда. Такими конечными
метаболитами могут быть вода и углекислота

21.

Выделение через почки. Выделение ядов через почки осуществляется путем
пассивной фильтрации и активным транспортом. В почечных канальцах
неэлектролиты, хорошо растворимые в липидах, путем пассивной диффузии могут
проникать в двух направлениях - из канальцев в кровь и из крови в канальцы.
Направление пассивной канальцевой диффузии слабоионизированных органических
электролитов зависит от реакции мочи. Если канальцевая моча более щелочная, чем
плазма, в мочу легко проникают слабые органические кислоты; если реакция мочи
более кислая, в нее диффундируют слабые органические основания. Образующиеся
в процессе биотрансформации многих ядов конъюгаты с серной и глюкуроновой
кислотами концентрируются в моче благодаря активному канальцевому транспорту,
достигая при этом высокой степени накопления.
Почками быстро выделяются металлы, циркулирующие в виде ионов и в
молекулярно-дисперсном состоянии. К ним следует отнести литий, рубидий, цезий.
Хорошо экскретируются с мочой соли двухвалентных металлов (Be, Cd, Сu).
Комплексообразование способствует выделению металлов. Металлы могут
выделяться не только в свободном, но и в связанном виде. Так, например, свинец и
марганец экскретируются как в ионной форме, так и в виде органических комплексов.

22.

Выделение промышленных ядов через желудочно-кишечный тракт начинается уже во
рту со слюной. В слюне обнаруживаются некоторые неэлектролиты и тяжелые
металлы, например, ртуть, свинец и др. Ядовитые соединения, поступающие в
организм, попадают в печень. Из печени с желчью их метаболиты транспортируются
в кишечник и выделяются из организма.
Металлы выделяются также через желудочно-кишечный тракт. Они задерживаются в
печени и с желчью выделяются в кишечник. В процессе выделения через
желудочно-кишечный тракт имеет значение форма, в которой металл накапливается
в депо. Металлы длительно сохраняются в печени и полностью выделяются с калом

23.

• Промышленные яды могут выделяться из организма
также с грудным молоком и через кожу с потом. С
грудным молоком кормящих женщин выделяются
хлорированные углеводороды, главным образом
инсектициды (ДДТ, гексахлоран и др.), ртуть, селен,
мышьяк и др.
• Через кожу выделяются из организма многие
неэлектролиты: этиловый спирт, ацетон, фенол,
фторированные углеводороды и др. Известно, что
содержание сероуглерода в поте превышает erо
концентрацию в моче в три раза.

24.

Конец темы