Системная эндотелиальная дисфункция как фактор патогенеза заболеваний

1. Системная эндотелиальная дисфункция как фактор патогенеза заболеваний

2. Структура и функции кровеносных сосудов

Основные компоненты стенки кровеносных
сосудов — эндотелиальные клетки,
гладкомышечные клетки и внеклеточный матрикс
(ВКМ), состоящий из эластина, коллагена и
гликозаминогликанов.
В крупных сосудах, особенно в артериях, четко
различаются три концентрических слоя: интима
(внутренний слой), медиа (средний слой) и
адвентиция (наружный слой).

3. Образование и ремоделирование кровеносных сосудов характеризуют 3 основных процесса

Васкулогенез
Ангиогенез
Артериогенез

4. Васкулогенез

Образование de novo кровеносных сосудов в период
эмбриогенеза.
Гемангиобластные ангиогенные клетки-предшественники
развиваются и мигрируют в места васкуляризации, где
дифференцируются в эндотелиальные клетки, которые
образуют примитивное сосудистое сплетение.
С течением времени и под влиянием местных генетических,
метаболических и гемодинамических факторов эта сеть
клеток трансформируется в окончательно сформированную
сосудистую систему.
Основными факторами роста, которые участвуют в этом
процессе, являются различные изоформы сосудистого
эндотелиального фактора роста (VEGF).

5. Ангиогенез

или неоваскуляризация — процесс
новообразования сосудов в зрелом
организме

6. Артериогенез

ремоделирование (трансформация) артерий
в ответ на постоянно изменяющееся
кровяное давление или кровоток.
Артериогенез обусловлен взаимодействием
факторов, продуцируемых
эндотелиальными и гладкомышечными
клетками.

7. Эндотелиальные клетки

Эндотелий имеет первостепенное значение для
поддержания гомеостаза сосудистой стенки и
нормального кровотока.
Сосудистый эндотелий представляет собой
мультифункциональную ткань, обладающую
многими синтетическими и метаболическими
свойствами.

8. Функции эндотелиальных клеток

9. Эндотелиальная дисфункция (1960 г. Williams-Kretschmer)

- генерализованное изменение функций эндотелия,
характеризующееся расстройством регуляции
регионарного и/или системного кровообращения,
увеличением прокоагулянтной, проагрегантной,
антифибринолитической активности крови,
повышением провоспалительного потенциала
организма и т.д.
является одним из ключевых независимых факторов
риска всех сердечно-сосудистых заболеваний,
включая ИБС, атеросклероз, первичную артериальную
гипертензию, а также сахарного диабета, заболеваний
воспалительного, аутоиммунного и опухолевого
характера («эндотелийзависимые болезни»)

10. Роль эндотели-альной дисфунк-ции

Роль
эндотелиальной
дисфункции

11. Эндотелий как «сердечно-сосудистый эндокринный орган»

Эндотелий как «сердечнососудистый эндокринный орган»
Сосудистый эндотелий - это однослойный пласт
специализированных клеток мезенхимного
происхождения (эндотелиоцитов), выстилающий
изнутри все «сердечно-сосудистое дерево»:
кровеносные сосуды, полости сердца, а также
лимфатические сосуды.
Эндотелиоциты способны синтезировать большой
спектр биологически активных молекул с различными
типами действия — аутокринным, паракринным и
эндокринным.
Эндотелий активно поддерживает многие
гомеостатические параметры организма, а с другой
стороны — является облигатным участником
патогенеза самых разнообразных форм патологии.

12. Плейотропизм гормонального ответа эндотелиоцитов

13. Типы ответа эндотелиоцитов на возмущающие воздействия (1991, Pober, Cotan)

1 — развивается незамедлительно (без
изменения экспрессии генов):
выделение преформированных и
депонированных БАВ (Р-селектина, фактора
Виллебранда, тромбоцитарного
активирующего фактора — PAF) из гранул
эндотелиоцитов;
2 — проявляется спустя 4-6 ч:
синтез de novo адгезивных молекул: Еселектина, ICAM-1, VCAM-1; IL-1 и IL-6;
хемокинов — IL-8, МСР-1 и других веществ.

14. 3 группы факторов, инициирующих ответ эндотелия

15.

1. Гемодинамический фактор.
2. «Клеточные» (местно образующиеся)
БАВ, обладающие аутокринным и
паракринным действием.
3. Циркулирующие (дистантно
образующиеся) БАВ, обладающие
эндокринным типом действия.

16. 1.Гемодинамический фактор

- зависит от скорости кровотока, его
характера, а также величины давления
крови, обусловливающих развитие т.н.
напряжения сдвига (англ. Shear stress).

17.

В классическом представлении
напряжение сдвига – это сила,
прикладываемая к верхнему слою
ламинарно текущей жидкости,
вызывающая смещение нижележащих
слоев относительно друг друга в
направлении прикладываемой силы.

18.

При этом разность в скорости движения слоев по
отношению к глубине их залегания определяется
как скорость сдвига.
Для ньютоновских жидкостей отношение
напряжения сдвига к скорости сдвига является
вязкостью среды. Более вязкой будет та жидкость,
у которой большее напряжение вызывает
меньшие смещения слоев относительно друг
друга.

19.

Кровь, однако, не является классической
ньютоновской жидкостью и ее вязкость
зависит от многих прочих факторов, таких
как температура, количественный и
качественный состав форменных
элементов, гематокритное число, скорость
сдвига и прочие.

20.

Эндотелий рассматривается как пласт
ламинарного потока, не способный к
движению вместе с кровью, но
деформирующийся в ответ на воздействие.
Под перманентным действием
однонаправленного напряжения сдвига при
ламинарном кровотоке эндотелий
приобретает эллипсовидную форму,
вытягивается в направлении движения
крови, внутри клеток изменяется
ориентация органелл.

21.

Поток крови деформирует эндотелиальную
мембрану, что приводит к активации ионных
каналов и изменению гликокаликса, белков
цитоскелета, возбуждению тирозинкиназных
механорецепторов на поверхности клетки.
Это потенцирует запуск систем внутриклеточных
мессенджеров и синтез БАВ.
При этом характер ответа эндотелия зависит от
величины, направления и постоянства
напряжения сдвига, которое напрямую связано со
скоростью сдвига, скоростью потока, вязкостью
крови и формой (кривизной) сосуда.

22. Регуляторный ответ артерий на изменения сосудистого потока

Физиологическое (умеренно выраженное)
напряжение сдвига приводит к реализации
защитно-приспособительных возможностей
эндотелиальных клеток.
Чрезмерное напряжение сдвига (при интенсивных
и продолжительных изменениях гемодинамики)
приводит к развитию эндотелиальной
дисфункции.

23.

24. 2.«Клеточные» (местно образующиеся) БАВ

факторы дегрануляции и лизиса активированных тромбоцитов
(тромбопластин, фибриноген, фактор Виллебранда,
тромбоцитарный фактор роста, фибронектин, серотонин, АДФ,
кислые гидролазы);
продукты занявших пристеночное положение лейкоцитов
(адгезивные молекулы, лизосомальные протеазы, активные
формы кислорода, лейкотриены, ПГ Е);
продукты активированных тучных клеток (гистамин, серотонин,
лейкотриены С4 и D4, фактор активации тромбоцитов, гепарин,
протеолитические ферменты, хемотаксические факторы)
Обладают аутокринным или паракринным типом действия

25. 3.Циркулирующие (дистантно образующиеся) БАВ

катехоламины,
вазопрессин,
ацетилхолин,
брадикинин,
аденозин и др.
Обладают эндокринным типом действия

26. Стрессорные воздействия, повреждающие эндотелий

патогенетически значимые
гемодинамические сдвиги
оксидативный стресс - накопление внутри
клеток свободных радикалов
дефицит кислорода
токсины
медиаторы воспаления и аллергических
реакций

27. Оксид азота эндотелиального происхождения как ключевой универсальный ангиопротективный фактор

28. Оксид азота

Синтезируется клетками эндотелия с участием
эндотелиальной NO-синтазы при умеренном
изменении напряжения сдвига.
Оказывает сосудорасширяющий эффект:
диффундирует в гладкомышечные клетки
сосудистой стенки, активирует в них синтез
цГМФ открытие калиевых и кальциевых
каналов выход ионов калия и кальция из
клеток расслабление ГМК.
Тормозит пролиферацию и миграцию
гладкомышечных клеток сосудов (т.е.
препятствует развитию артериальной
гипертензии).

29. Оксид азота

Увеличивает количество цГМФ в тромбоцитах и
ведет к нарушению механизмов их адгезии,
агрегации и дегрануляции (препятствует
тромбообразованию).
Ингибирует транскрипцию и экспрессию
эндотелиальных и моноцитарных адгезивных
молекул (т.е. подавляет эмиграцию лейкоцитов).
Предотвращает окисление и накопление
атерогенных липопротеинов низкой и очень низкой
плотности в субэндотелии (антиатерогенный
эффект).

30. Эндотелиальная дисфункция и нарушения в системе гемостаза

31.

32. Эндотелиальная активность — фактор регуляции сосудистого тонуса

33.

Впервые активное участие эндотелия в
регуляции сосудистого тонуса отметили
в 1980 году Furchgott и Zawadzki.
Авторы обнаружили способность
изолированной артерии к
самостоятельному изменению своего
мышечного тонуса в ответ на
ацетилхолин без участия центральных
механизмов.

34.

Главная роль в этом отводилась
биосинтетической активности
эндотелия, который был
охарактеризован как «сердечнососудистый эндокринный орган,
осуществляющий в критических
ситуациях связь между кровью и
тканями».

35. Интактный сосудистый эндотелий

синтезирует вазодилататоры
(NO, Pg I2 - простациклин)
опосредует действие разнообразных БАВ
крови — гистамина, серотонина,
катехоламинов, ацетилхолина и др. — на
гладкие мышцы сосудистой стенки
вызывает преимущественно расслабление
ГМК и вазодиляцию

36. При повреждении эндотелия

Снижается синтез вазодиляторов
Повышается синтез вазоконстрикторов
Изменяется реакция артерий на БАВ
(АХ, катехоламины, эндотелин-1,
ангиотензин II): например, вместо
дилатации артерии при действии
ацетилхолина развивается
вазоконстрикторный эффект
В результате – склонность к
вазоконстрикции

37. Эндотелиальная дисфункция – ключевое звено в развитии АГ

В основе повышенной склонности к вазоспазму лежат:
1. Дефицит эффектов NO
(при АГ, атерогенных дислипидемиях, СД, табакокурении)
вследствие:
а) подавления экспрессии или инактивации эндотелиальной
NO-синтазы;
б) уменьшения на поверхности эндотелиоцитов плотности
рецепторов (н/р, мускариновых), раздражение
которых в норме приводит к образованию NO;
в) повышение инактивации NO (напр., супероксидным анионрадикалом).

38. Эндотелиальная дисфункция – ключевое звено в развитии АГ

В основе повышенной склонности к вазоспазму лежат:
2. Повышение активности АПФ на поверхности
эндотелиоцитов
3. Повышение продукции вазоконстрикторов
эндотелиоцитами :
эндотелина-1, ангиотензина II, простагландина Н2 и
др.
4. Деэндотелизация (появление в интиме участков,
лишенных эндотелиальнои выстилки вследствие
тяжелых структурных поражений эндотелиоцитов).
В результате нейрогормоны, минуя эндотелий, могут
непосредственно взаимодействовать с ГМК и
вызывать их сокращение.

39. Эндотелиальная дисфункция – ключевое звено в развитии АГ

Эндотелий активно участвует в
процессах сосудистого
ремоделирования.
В результате происходит замыкание
порочных кругов.
Происходит становление и
прогрессирование артериальной
гипертензии, развитие осложнений.

40.

41. Эндотелиальная дисфункция и ремоделирование кровеносных сосудов

42. Ремоделирование

- способность органов изменять структуру и геометрию
в ответ на долговременное воздействие
патологических стимулов
Ремоделирование сосудов начинается как адаптивный
процесс в ответ на изменение условий гемодинамики
или активности тканевых и циркулирующих
гуморальных факторов.
Длительно существующая адаптация сменяется
нарушением структуры сосудов в ответ на прямое
повреждение, в т.ч токсичными веществами и
метаболитами, а также на воздействие атерогенных
факторов или изменение гемодинамической нагрузки

43. Варианты ремоделирования стенки кровеносных сосудов

увеличение массы кровеносного сосуда за счет
утолщения его мышечного слоя (медии) и/или
субэндотелиальных слоев интимы вследствие:
увеличения количества (гиперплазии)
гладкомышечных клеток в сосудах крупного и
среднего калибра
увеличения клеточной массы (гипертрофии) в
резистивных сосудах
сочетания этих процессов

44. Ремоделирование эндотелиальной выстилки

Причины:
Гипоксия (формирование легочной
гипертензии при хронической гипоксии)
Гиперпродукция оксида азота (например, при
воспалении) – усиление оксидативного
стресса
Дефицит оксида азота (при формировании
АГ, дислипидемиях)

45. Механизм ремоделирования эндотелиальной выстилки

активация Rho GTPases (в условиях
гипоксии и при дефиците эндотелиального
NO) — связывающие белки-ферменты,
продукты клеточных Ras-онкогенов,
которые:
регулируют ремоделирование
межклеточных соединений и цитоскелета
эндотелия;
увеличивают проницаемость
эндотелиоцитов;

46.

Rho ГТФазы — семейство клеточных сигнальных
белков, «малых» (около 21 кДа) G-белков.
относящихся к суперсемейству Ras.
Белки этого семейства регулируют многие аспекты
внутриклеточной динамики актина.
Наиболее изучены 3 белка этого
семейства: Cdc42, Rac1 и RhoA.
Rho ГТФазы являются молекулярными
переключателями и играют важную роль
в клеточной пролиферации, апоптозе, экспрессии
генов и других общих клеточных функциях.

47. Механизм ремоделирования эндотелиальной выстилки

активируют HIF-1 (гипоксией индуцируемый
фактор-1) — транскрипционный фактор
повышение экспрессии генов VEGF
(васкулярно-эндотелиальный фактор роста
стимулирующий ангиогенез) и рецепторов
VEGF, а также генов эритропоэтина и
гликолитических ферментов;
активируют NF-kB (ядерный фактор
транскрипции kB), что ведет к запуску синтеза
провоспалительных цитокинов и факторов
ангиогенеза.

48. Дисфункция эндотелия и сосудистое ремоделирование

49. Эндотелиальная активность и ангиогенез

50. Заинтересованные области медицины

онкология (прогрессирующий рост злокачественных
опухолей зависит от их васкуляризации)
кардиология (проблема реваскуляризации
ишемизированного миокарда)
хирургия (активация васкуляризации ран/язвенных
дефектов, способствующая их заживлению)
нейропатология (проблема восстановления
кровоснабжения мозга у больных с после ОНМК)
Поэтому за последние 15-20 лет проведено громадное
количество исследований процесса ангиогенеза.

51. Процесс ангиогенеза

происходит образование новых капилляров из
посткапиллярных венул.
Этот процесс осуществляется благодаря активации
эндотелиальных клеток, экспрессии в них протеаз,
деградации внеклеточного матрикса,
пролиферации и миграции клеток — прогениторов
эндотелия, образование ими первичных
высокопроницаемых сосудистых структур
с последующим привлечением перицитов и
гладкомышечных клеток, завершающих
организацию новообразованной сосудистой сети

52. Механизм ангиогенеза

Основной стимул ангиогенеза - гипоксия
(дефицит энергии макроэргов).
Она вызывает образование факторов
ангиогенеза HIF-1 (гипоксией индуцируемый
фактор-1).
HIF-1 индуцирует синтез VEGF (васкулярноэндотелиальный фактор роста сосудов) и его
рецепторов.
VEGF стимулирует пролиферацию и миграцию
эндотелиальных клеток, их предшественников и
моноцитов.

53. Механизм ангиогенеза

Другие факторы ангиогенеза:
angiopoietin-1 - подавляет пролиферацию
эндотелиоцитов, уменьшает сосудистую
проницаемость, способствует привлечению
перицитов;
PDGF (тромбоцитарный фактор роста),
вовлекающий в процесс ангиогенеза перициты
и гладкомышечные клетки;
TGF-бета1 (трансформирующий ростовой
фактор бета-1) — стимулятор синтеза белков
матрикса.

54. Оценка функциональной активности эндотелия

тесты ультразвуковой оценки сосудистой реакции (изменение
скорости кровотока и/или диаметра просвета сосуда) в ответ
на стимулирующие воздействия:
1. Тест на введение ацетилхолина. Введение АХ в интактный
сосуд вызывает эндотелийзависимую вазодилатацию.
2. Проба с реактивной («постокклюзионной») гиперемией.
Исследуемый сосуд подвергают кратковременной
компрессии, а затем оценивают реакцию сосуда в ответ на
устранение препятствия кровотоку. В норме развивается
постишемическая артериальная гиперемия.
В условиях эндотелиальной дисфункции сосудистая реакция
при этих пробах будет ослаблена; возможен парадоксальный
вазоконстрикторный эффект.

55. Коррекция эндотелиальной дисфункции

Коррекция факторов, вызвавших повреждение эндотелия
Лекарственные препараты, способные воздействовать на
функцию эндотелия:
1. замещающие естественные эндотелиальные субстанции
(стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPAрекомбинантный тканевой активатор плазминогена);
2. ингибиторы или антагонисты эндотелиальных
констрикторов (ингибиторы АПФ), антагонисты
ангиотензин II-Rp, ингибиторы TxA2-синтетазы и
антагонисты ТxФ2-рецепторов);
3. цитопротективные вещества (в т.ч. антиоксиданты);
4. гиполипидемические препараты.

56. Перспективы лечения эндотелиальной дисфункции

1. Усиление синтеза NO:
активация экзогенными факторами системы Lаргинин/NO/гуанилатциклазы. (нитрозотиол,
нитропруссид натрия, L-аргинин и др.)
сверхмалые дозы антител к эндотелиальной NОсинтазе (импаза - используется для лечения
экректильной дисфункции)
небиволол – высокоселективный бета-адреноблокатор,
оказывает модулирующее влияние в отношении
высвобождения NO эндотелием сосудов с
последующей физиологической вазодилатацией.

57. Перспективы лечения эндотелиальной дисфункции

2. Препараты - блокаторы эндотелиновых
рецепторов.
3. Рекомбинантные гены, кодирующие синтез
эндотелиальных факторов роста VEGF, bFGF
(положительные экспериментальные
результаты при ишемии).

58. Спасибо за внимание!