Молекулярно-генетическое разнообразие острых миелоидных лейкозов

1.

Молекулярно-генетическое разнообразие острых
миелоидных лейкозов
Кашлакова А.И.
Врач-гематолог отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий
кроветворения с блоком трансплантации КМ и ГСК
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Москва, 2025 г.

2.

Проект TCGA (The Cancer Genome Atlas), 2013 год
• N больных de novo ОМЛ = 200
• Выполнены полноэкзомное (n=150) и
полногеномное секвенирование (n=50)
• Большая часть выявленных мутаций – в 23
генах
Ley T. et al. N Engl J Med. 2013;368(22):2059–74.

3.

Исследование Papaemmanuil et al., 2016 год
• N больных = 1540
• Выявлено 5234 мутации в 76 генах
• 86% больных имеют > 2 мутаций
Papaemmanuil E et al. N Engl J Med. 2016;374(23):2209–21.

4.

Новые проекты по изучению генетического разнообразия ОМЛ:
2020 год, Taiwan
Hou HA et al. J Biomed Sci. 2020 Jul 21;27(1):81

5.

ВОЗ 2022 г.
Ещё большее разнообразие ОМЛ
демонстрируют транскриптомные
технологии (2024 год)
Кластеры
N больных = 1224
Группы: BEAT (n=425), TARGET (n=145), TCGA
(n=150), Leucugene (n=399), LUMC (n=95)
17 транскриптомных кластеров
Генетические нарушения
Severens J.F. et al. Leukemia. 2024;38(4):751–61.

6.

Что изменилось в классификации ВОЗ 2022?
Главные категории – «ОМЛ, определяемые
генетическими аномалиями» и «ОМЛ,
определяемые дифференцировкой»
Добавлена подкатегория «ОМЛ с другими
генетическими нарушениями» (какими?)
Изменены критерии категории «ОМЛ, связанные с
миелодисплазией»
• морфологические признаки дисплазии сами по себе более
не являются диагностическим критерии ОМЛ-МД
• стали учитываться мутации генов, ассоциированные с МД
ASXL1, BCOR, EZH2, SF3B1, SRSF2, STAG2,
U2AF1, ZRSR2
*мутация гена RUNX1 не является
критерием ОМЛ-МД!
Khoury JD et al. Leukemia. 2022;36(7):1703–19.

7.

Изменения в стратификации ELN 2022 г. по группам прогноза
Группа прогноза
Благоприятный
Промежуточный
Генетические нарушения
t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1
inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11
Мутации NPM1 без мутаций FLT3-ITD
Мутации внутри рамки считывания bZIP CEBPA
Мутации NPM1 с мутациями FLT3-ITD
Дикий тип NPM1 c мутациями FLT3-ITD (в отсутствие мутаций
из группы неблагоприятного прогноза)
t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A
Аномалии, не классифицированные как благоприятные или
неблагоприятные
t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
t(v;11q23.3)/KMT2A-перестройки
t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
выявление дополнительно мутаций
FLT3/KIT не влияет на группу прогноза
при одновременных неблагоприятных хр.
аберрациях неблагоприятный прогноз
аллельное соотношение мутаций
FLT3-ITD более не учитывается!
inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2)/GATA2, MECOM(EVI1)
Неблагоприятный
t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-перестройки
Моносомия 5 или del(5q);-7; -17/abn(17p)
Комплексный кариотип, моносомный кариотип
Мутации генов ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2,
STAG2, U2AF1, и/или ZRSR2
Мутации TP53
при одновременном выявлении
благоприятных хр. аномалий
благоприятный прогноз
Döhner et al. Blood. 2022 Sep;140(12):1345–77.

8.

ELN 2022 г. учитывает мутации 13 генов:
• FLT3-ITD
• NPM1
• CEBPA bZIP
• ASXL1
• BCOR
• EZH2
• RUNX1
• SF3B1
• SRSF2
• STAG2
• U2AF1
• ZRSR2
• TP53
ELN 2010 г.
Соотносится ли это с техническими
возможностями лабораторий?
Döhner H. et al. Blood. 2010;115(3):453–74.

9.

Молекулярно-генетические исследования в рамках ОМЛ-21
N пациентов = 267
FLT3-ITD (26,6%)
NPM1 (27,8%)
CEBPA (8,8%)
Обязательное исследование
*Дополнительно исследуют: DNMT3A, RUNX1, IDH1/IDH2, ASXL1, TP53

10.

В действующих рекомендациях ELN отсутствует разделение по
группам прогноза для FLT3-ITDmut
Почему?
1. Методологические сложности при оценке АС FLT3-ITD
2. Решающее значение при определении стратегии терапии
переходит к клиренсу МОБ
3. Сочетание мидостаурина и ХТ в 1-й линии нивелирует
негативную прогностическую значимость FLT3-ITD
1. Döhner et al. Blood. 2022 Sep;140(12):1345–77
2. Stone RM, et al. N Engl J Med. 2017;377:454-464

11.

Мутации FLT3-ITD:
аллельная нагрузка vs. аллельное соотношение
Аллельная нагрузка
Аллельное соотношение
(VAF – Variant allele frequency)
(AR – Allelic ratio)
Sмут/(