Инновации в лечении пациентов с неоваскулярной ВМД и ДМО

1.

Несмотря на наличие доступных терапевтических опций
в лечении пациентов с неоваскулярной ВМД и ДМО
необходимы инновации, так как остается множество
вопросов и потребностей
Препараты, позволяющие более эффективно
контролировать заболевание, подавляя его
активность
Бóльшая длительность действия
Сокращение частоты мониторинговых визитов
и визитов с инъекциями
Снижение существующей нагрузки на врача, на
систему здравоохранения, на пациента
Yonekawa Y, et al, J Clin Med, 2015;4;343-59
Sharma et al, Wet AMD in 2018: Drug in Development. Retinal Physician, Last accessed July 2018

2.

Неоваскулярная возрастная
макулярная дегенерация
Фоторецепторы
ПЭС
Мембрана Бруха
нВМД представляет собой хроническое заболевание, которое характеризуется
накоплением жидкости в сетчатке.
Накопление жидкости приводит к нарушению структуры и функции
сетчатки.
Накопление жидкости связано с прогрессированием нВМД.
нВМД – неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация,
ПЭС – пигментный эпителий сетчатки
1.
Wet AMD Progression and Treatment poster; The Angiogenesis Foundation. https://angio.org/ Accessed at Aug, 28 2019
2.
Thomas CJ, Mirza RG, Gill MK. Age-Related Macular Degeneration. Med Clin North Am. 2021 May;105(3):473-491. doi: 10.1016/j.mcna.2021.01.003.

3.

Неотъемлемой частью терапии нВМД является
разрешение жидкости в сетчатке
Прогрессирование заболевания: Накопление жидкости ведет к
повреждению сетчатки и тяжелой потере зрения1
«Сухая» сетчатка2
Стекловидное тело
Хориоидея
Здоровая сетчатка:
Жидкость отсутствует
.
Пациент с активной нВМД3
СРЖ
Фовеа
ИРЖ
ПЭС
Жидкость под ПЭС
Формирование друз и
гиперпродукция VEGF
Накопление жидкости
Поврежденная сетчатка и
тяжелая потеря зрения
Вся жидкость в сетчатке рассматривается как патологическая и
требует контроля с применением подходящей терапевтической
стратегии для предотвращения безвозвратной потери зрения.
нВМД, неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация; ПЭС, пигментный эпителий сетчатки; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов.. СРЖ - субретинальная жидкость, ИРЖ - интраретинальная жидкость
1. Электронный ресурс angiogenesis foundation http://www.Scienceofamd.Org/resources/. дата обращения 30.10.2020; 2. Электронный ресурс https://upload.Wikimedia.Org/wikipedia/commons/9/9f/sd-oct_macula_cross-section.Png. Дата обращения 02.11.2020; 3. Изображение
воспроизведено с разрешения schmidt erfurth U & waldstein SM. Prog ret eye res. 2016;50:1-24

4.

Бролуцизумаб – инновационная молекула с уникальным
строением, которая была специально разработана для
офтальмологии
Бролуцизумаб
Участки анти-VEGF-A
антитела,
определяющие
комплементарность
Больше действующего вещества в одной инъекции1,3,4
Мощное ингибирование VEGF-A1−4
Быстрое проникновение в сетчатку и хориоидею1,2,4−6
Быстрый системный клиренс1,2,5,7
Запатентованный человеческий
scFv каркас
Бролуцизумаб является первым и наиболее изученным*
гуманизированным одноцепочечным фрагментом вариабельных
доменов антитела, мишенью которого является VEGF-A1
*Прошедший наибольшее количество фаз КИ
VEGF, vascular endothelial growth factor; scFv, single-chain antibody fragment
1. VEGF-A, фактор роста эндотелия сосудов А
1. Escher D, et al. EURETINA 2015 [abstract]; 2. Gaudreault J, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53 [abstract 3025]; 3. Tietz J, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56 [abstract 150]; 4. Holz FG, et al. Ophthalmology. 2016;123:1080–9; 5. Nimz EL, et al. ARVO 2016 [poster 4996 - B0202];
6. Novartis data on file. Brolucizumab preclinical data manuscript; 7. Novartis data on file. RTH258 Investigator Brochure v1.0 Nov 2015

5.

Бролуцизумаб специально разработан для достижения большей
молярной концентрации и быстрого системного клиренса
Афлиберцепт
Самый маленький размер среди всех
anti-VEGF препаратов (26 кДа)
обеспечивают большее количество
молекул в одной инъекции и быстрое
проникновение
в
сетчатку
и
хориоидею1,2
Бролуцизумаб
С высокой афинностью связывается с
различными изоформами VEGF-A:
VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165,
VEGF165b, VEGF183, VEGF189 and VEGF2061
По сравнению с афлиберцептом концентрация молекул
в 12 раз больше в том же объёме
VEGF, vascular endothelial growth factor
1. Dugel PU, et al. Ophthalmology. 2020;127:72-84
2. Escher D, et al. EURETINA 2015 [abstract]

6.

Бролуцизумаб: наименьшая функциональная единица
антитела, полностью сохраняющая способность
связываться со своей мишенью²
scFv – это автономный связывающий агент, который больше не нуждается в тяжелой поддерживающей
молекулярной структуре и вместе с тем способен полностью связывать свою мишень1.
Преимущества scFvs: эффективное проникновение в ткани и введение большего количества
действующего вещества в одной инъекции.1-3
Полноразмерное антитело (IgG)
~150kDa
VL
VL
VH
VH
CL
CL
CH 1
CH 1
CH2
CH2
CH3
CH3
2 Fabфрагмента
Fcфрагмент
Fab фрагмент
~48kDa
VL
VH
CL
CH1
scFv
~26kDa
VL
VH
Состоит только из вариабельных
доменов МАТ, которые отвечают за
связывание с мишенью2
CH, константный домен тяжелой цепи антитела; CL, константный домен легкой цепи; Fab, антигенсвязывающий фрагмент антитела; Fc, константный (кристаллизующийся) фрагмент; Ig, иммуноглобулин; VH, вариабельный домен тяжелой цепи; VL, вариабельный домен
легкой цепи; ScFv, вариабельный фрагмент антитела, у которого фрагменты легкой и тяжелой цепи связаны полипептидным линкером; МАТ, моноклональное антитело.
1. Auf der Maur A, et al. FEBS Lett. 2001;508:407–12; 2. Escher D, Schmidt A, Steiner P, et al. Single-chain antibody fragments in ophthalmology. Poster presented at: European Society of Retina Specialists (EURETINA) 15th Congress, September 17-20, 2015, Nice, France. 3. Thiel MA, et al.
Clin Exp Immunol. 2002;128:67–74.

7.

Преимущества бролуцизумаба
субретинальная
жидкость
интраретинальная
интрарети
жидкость
нальная
жидкость
Жидкость
под ПЭС
Бролуцизумаб эффективно снижает
количество всех видов жидкости в
сетчатке: ИРЖ, СРЖ и жидкости под ПЭС2
Бролуцизумаб имеет два показания для
применения – нВМД и ДМО1
Бролуцизумаб в исследованиях по
купированию ИРЖ/СРЖ превосходит
препарат сравнения на 31-41%2
Достоверно снижает активность заболевания
у рефрактерных пациентов3
Большинство пациентов могут получать
бролуцизумаб в режиме 1 раз в 12 недель
сразу после загрузочных инъекций
1.Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Визкью, РУ ЛП-006598
2. Dugel PU, et al. Ophthalmology 2020;127(1):72–84
3.Ota H, et al. Jpn J Ophthalmol. 2022 May;66(3):278-284

8.

Определение активности нВМД включает
в себя всестороннюю оценку
анатомических и функциональных
параметров
Функциональные
исходы
Острота зрения
Анатомические исходы
Активность
заболевания
ИРЖ/СРЖ
ТЦЗС
нВМД – неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация, ИРЖ - интраретинальная жидкость, СРЖ - субретинальная жидкость, ТЦЗС - толщина центральной зоны сетчатки, ПЭС - пигментный эпителий сетчатки.
Электронный ресурс http://avo-portal.ru/doc/fkr/item/261-vozrastnaya-makulyarnaya-degeneratsiya.
Жидкость
под ПЭС

9.

HAWK и HARRIER – международные многоцентровые
исследования
Регистрационные исследования III фазы HAWK (RTH258-C001)1 и HARRIER (RTH258-C002)2:
HAWK
(NCT020307682)
HARRIER*
(NCT02434328)
> 1800
Исследовательские центры в
Америке, Израиле, Австралии,
Новой Зеландии и Японии
Исследовательские
центры в Европе и Азии
пациентов
1088 - бролуцизумаб
729 -афлиберцепт
более
400
*принимал участие
исследовательский центр из РФ
(российские пациенты)
1. ClinicalTrials.gov. NCT02307682. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02307682?term=NCT02307682&rank=1;
2. ClinicalTrials.gov. NCT02434328. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02434328?term=NCT02434328&rank=1
центров

10.

Бролуцизумаб по сравнению с афлиберцептом
лучше подавляет активность нВМД
С препаратом
40
35
30
р=0.0013
30%
34,5
25
20
24
15
10
5
0
% пациентов с
активностью заболевания
% пациентов с
активностью заболевания
Бролуцизумаб
35
30
25
20
15
10
5
0
Бролуцизумаб (6 мг) n=360, n=370
Афлиберцепт (2 мг) n=360, n= 369
нВМД - неоваскулрярная возрастная макулярная дегенерация
1. Dugel PU, et al. Ophthalmology 2020;127(1):72–84
р=0.0021
30%
22,7
32,2
на
30%
меньше
пациентов
имели активность
заболевания, чем с
препаратом
Афлиберцепт*1

11.

Портрет пациента с нВМД для назначения Бролуцизумаба
Имеется жидкость под ПЭС
Большая толщина центрального слоя сетчатки
нВМД без ОКТ- биомаркеров хронического воспаления (без твердого экссудата в
центре)
нВМД рефрактерный к другим антиангиогенным препаратам ( 3 ИВВ инъекции)

12.

Сравнительный анализ эффективности Бролуцизумаба при лечении
нВМД
(с Ранибизумабом, Афлиберцептом, Фарицимабом)
• Данные обзора литературных источников и
мета-анализ интернета
По функциональным результатам не уступает
• По морфологическим - превосходит каждый из
анти-VEGF препаратов
• Для сохранения результата требуется меньше
инъекций по сравнению с остальными
• Процент эндофтальмитов для всех препаратов к
концу 1- года - 0,3 - 0.5%
*Ученые 9 клиник Европы
Рис. Принцип выборки достоверных источников
Finger R., Dennis N. et al*. // Adv. Ther. - 2022. - Vol. 39. - P. 3425-3448.

13.

Эффективность и безопасность Бролуцизумаба (n=56) &
Афлиберцепта (n=58) при лечении «наивных» пациентов с нВМД
(Индия)
Уровень снижения ТЦЗС в
группе бролуцизумаба
был выше при меньшем
количестве инъекций
(1,8 ± 1,1 против 3,8 ± 1,5)
Динамика толщины
макулы
Три загрузочные инъекции - режим
Pro Renata
Один случаяй витриита после шестой инъекции Бролуцизумаба, купирован местными
препаратами и пациент продолжил лечение
ТЦЗС – толщина центральной зоны толщины сетчатки;
Mishra
S.K.A,et
al.A,//Kumar
International
Journal
of Retina
and of
Vitreous
(2022).
P.8:51 in patients with neovascular age-related macular degeneration: a randomized trial in
Mishra SK, Kumar P, Khullar
S, Joshi
Sati
SV, Unni D, Kumar
A. Efficacy
and safety
brolucizumab
versus- aflibercept
Indian patients. Int J Retina Vitreous. 2022 Jul 28;8(1):51

14.

Переключение на Бролуцизумаб
• 38 пациентов (40 глаз)
• Резистентная к анти-VEGF терапии нВМД
• До исследования более 3 ИВИ с другими
анти-VEGF препаратами (ранибизумаб,
бевацизумаб и афлиберцепт)
Наличие СРЖ, %
СРЖ
месяц
ИРЖ
Наличие ИРЖ, %
При переключении на
Бролуцизумаб было отмечено
выраженное снижение уровня
ИРЖ и СРЖ
СРЖ – субретинальная жидкость
месяц
ИРЖ – интраретинальная жидкость
Weng CC, Chi SC, Lin TC, Huang YM, Chou YB, Hwang DK, Chen SJ. Brolucizumab in recalcitrant neovascular age-related macular degeneration-real-world data in Chinese population. PLoS
One. 2024 Apr 2;19(4):e0301096.

15.

Режимы дозирования Визкью при нВМД согласно ИМП 2023
Альтернативный режим введен на основании результатов исследования имитационной популяционной ФК\ФД
(фармакокинетической\фармакодинамической) модели.
Основной
Оценка активности
0
4
8
16
Последующие
недели
Фаза поддерживающей терапии
1 раз в 8 недель
(при признаках активности)
Альтернативный
1 раз в 12 недель
(без признаков активности)
Оценка активности
0
6
Возможна третья инъекция на
основании оценки активности
Последующие
недели

16.

РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ВИЗКЬЮ ПРИ ДМО СОГЛАСНО ИМП 2023
Возможность перехода на интервал Q16 основывается на КИ III фазы KITE
Последующие недели
Оценка активности
Оценка активности
0
6
12
18 24
32
Фаза поддерживающей терапии
52
1 раз в 8 недель
(при признаках активности)
1 раз в 12 недель
(без признаков активности)
Возможен переход
на интервал
1 раз в 16 недель
У пациентов без признаков активности заболевания после 12 месяцев лечения
интервалы между инъекциями могут быть увеличены до 16 недель (4 месяца)