Опухоли. Этиология опухолей

1. ОПУХОЛИ

Профессор кафедры
патофизиологии, д.мед.н.,
доцент
Стрельченко Юрий
Игоревич

2.

Опухоли – ведущая причина
заболеваемости и смертности
Риск развития опухолей связан с:
-
Возрастом
Полом
Образом жизни
Инфекцией
Воспалением
Генетическими факторами

3. Определение

• Опухоль – типовая форма патологии
тканевого роста, в основе которой лежат
нарушение механизмов регуляции
пролиферации и дифференцировки клеток,
ведущие к неограниченному и
неконтролируемому росту
трансформированных клеток.

4.

1. Бессмертие
Нормальные клетки имеют ограниченный жизненный
цикл.
2. Продукция стимуляторов
роста
Условием деления является продукция/єкспрессия)
стимуляторов пролиферации (факторов роста,
рецепторов, сигнальных молекул, ТФ) .
3. Толерантность к
ингибиторам роста
В норме соседние клетки продуцируют ингибиторы
пролиферации, останавливающие клеточный цикл.
4. Усточивость к гибели
В норме стресс и триггеры доменов смерти вызывают
гибель клеток
5. Повышенный ангиогенез
Опухолевые клетки являются источником ангиогенных
факторов
6. Метастазирование
В финальной стадии опухолевой прогрессии клетки
становятся высоко инвазивными

5. Этиология опухолей

Экзогенные
факторы
(канцерогены)
Эндогенные
факторы
1. Химической природы
2. Радиация
3. Биологической
природы
(онкогенные вирусы)
1. Нарушение
гормонального статуса
2. Возраст, пол, расса
3. Генетическая
предрасположенность
4. Хромосомные болезни
Опухоли

6. Стадии опухолевого роста

1. Инициация – включает действие на клетки
определенной дозы канцерогенных агентов,
под действием которых индуцируется
опухолевая трансформация.
Нормальная
клетка
Канцерогены
Повреждение
ДНК, мутации
Индукция
Мутировавшая
клетка
Активация
онкогенеза
промотирующими
факторами
Злокачественная
опухоль
2. Промоция – связана с нерегулируемой
ускоренной пролиферацией
трансформированных клеток за счет
многочисленных цитокинов и факторов роста.
Промоция обратима при элиминации промотирующих
факторов. Трансформированные клетки могут быть
промотированы даже через длительный латентный период.
Промоция
Прогрессия
3. Прогрессия – процесс озлокачествления
опухолей (приобретения опухолевыми
клетками злокачественного фенотипа,
включая высокую инвазивность, тенденцию к
автономности роста, метастазированию,
увеличение нестабильности кариотипа –
атипии)

7.

Опухолевая трансформация
Опухолевая трансформация –
процесс превращения нормальных
клеток в опухолевые под действием
канцерогенов.
В основе трансформации – мутации,
ведущие к стойким изменениям в
генетическом аппарате клеток

8.

Мутации каких генов ведут к
опухолевой трансформации?

9.

Мишени мутаций, ведущих к
опухолевой трансформации и росту
Протоонкогены
Супрессоры
Регуляторы
апоптоза
Репарация
ДНК

10.

Протоонкогены
Протоонкогены – промотеры
пролиферации и роста клеток.
Экспрессируются в норме
Включают:
1) Факторы роста (EGF, FGF, PDGF и
др.)
2) Рецепторы к факторам роста
3) Сигнальные молекулы (RAS, REТ,
wnt)
4) Транскрипционные факторы
(МYC)
5) Контролеры клеточного цикла
(циклины и циклин-зависимые
киназы)
онкогены
Онкогены – обеспечивают
усиленную пролиферацию клеток.
Механизмы трансформации
протоонкогенов в онкогены:
1) Амплификация
2) Гиперэкспрессия
3) Транслокация
4) Точечная мутация

11.

12.

Клеточный цикл

13.

14.

Доброкачественные и
злокачественные опухоли
Показатели
Доброкачественные
Злокачественные
Дифференцировка
/анаплазия
Хорошо дифференцированные
клетки, сохраняют структуру,
типичную для ткани, из которой
образовалась опухоль
Утрата дифференцировки,
анаплазия, атипия
Скорость роста
Обычно медленный рост, опухоль
может стабилизироваться или
регрессировать. Количество
митозов умеренно увеличено или
нормальное.
Скорость отличается в разные
фазы; количество митозов
существенно выше нормы.
Инвазивность
Опухоль локализована, четкая
дермаркация, отсутствие инвазии и
инфильтрации окружающих тканей.
Локальная инвазия, инфильтрация
окружающих тканей, порой –
выраженная экспансия
Метастазы
Отсутствуют
Развиваются на стадии прогрессии

15.

Злокачественные опухоли – неопластические
структуры с низким уровнем дифференцировки и
высокой скоростью пролиферации, выраженными
изменениями в геноме, что определяет их атипию,
высокую способность к инвазии и распространению в
удаленные органы (метастазированию), как правило,
ведут к летальному исходу.

16. Свойства опухолей

1. Анаплазия, атипия
2. Беспредельность роста
3. Неконтролируемость/автономность роста
4. Органоидность строения

17. Органоидность строения опухолей

Опухоль:
1. Клон(ы) опухолевых клеток
2. Реактивная строма
- фибробласты/
миофибробласты
- сосуды
- лейкоциты, макрофаги
- МКВ с особым составом

18.

Бессмертие – способность к
неограниченному количеству делений

19.

20.

Атипия
Опухолевые клетки по структуре, химическому составу, метаболизму и
спектру экспрессиуремых белков отличаются от нормальных.

21. Онкомаркеры

22.

Эффект Варбурга
Отто Варбург - Нобелевская премия, 1913 г.
В опухолевых клетках
наблюдается аэробный
гликолиз – гликолиз
при адекватном уровне
кислорода, достаточном
для осуществления
окислительного
фосфорилирования

23.

Эффект Варбурга - последствия
рН – ацидоз
СР-повреждения
ПФЦ - р-5-ф синетза нуклеотидов
Лактата + аденозина –
иммуносупрессия
Активация HIF-1 и 2
Стимуляция
фибробластов –
перестройка стромы -
миграции, метастазы
Стимуляция эндотелия ангиогенез

24.

Воспаление при опухолях: причины и
следствия

25.

26.

Роль воспаления в промоции и
прогрессии опухолевого роста

27.

Противоопухолевый иммунитет
Хроническое воспаление
Цитокины (ИЛ-6, ИЛ-10 и пр.) стимулируют
пролиферацию
ИЛ-17 – стимулирует ангиогенез и
ремоделирование стромы
Цитотоксические
цитокины - интерфероны
М2-макрофаги – VEGF, EGF, TGF – активация
ангиогенеза
TGFβ - активация перестройки стромы,
метастаирование, активация Treg иммуносупрессия
Регресс опухоли
Промоция и прогрессия

28.

Опухоль-ассоциированные
макрофаги

29.

Кооперации между опухолевыми
клетками и макрофагами

30.

Особые макрофаги в опухоли – М2
фенотип

31. Гуморальный иммунитет при опухолях: друг или враг?

32.

Роль Th17 в промоции и прогрессии
опухолевого роста

33.

Клеточный иммунитет при опухолях:
борьба за жизнь

34.

Неспецифический
иммунитет
Специфический
иммунитет
Стресс
Хроническое воспаление
Гипоксия
Свободные
радикалы
Повреждение
ДНК
Иммунные клетки:
макрофаги, лимфоциты,
гранулоциты, дендритные
клетки
Медиаторы воспаления,
цитокины, хемокины, СР,
факторы роста, ММР
HIF-1
Ангиогенез
Воспалительное микроокружение
Инициация
Промоция
Прогрессия
Метастазы

35.

Роль гипоксии в прогрессии
опухолевого роста

36.

Роль гипоксии в прогрессии
опухолевого роста

37.

Активация ангиогенеза - прогрессия
опухолевого роста

38. Прогрессия и метастазирование

39.

Пути метастазирования

40.

Этапы метастазирования

41.

В основе метастазирования –
высокая инвазивность
ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ИНВАЗИВНОСТЬ:
1. «СВОБОДА» - утрата межклеточных контактов
(нарушение экспрессии Е-кадгеринов)
2. Деградация МКВ (металлопротеиназы)
3. Способность к прикреплению в новым
компонентам МКВ (интегриновые рецепторы)
4. Миграция (активный цитоскелет)

42.

Действие канцерогенов (химических,
биологических, радиация)
Нормальная клетка
Повреждение ДНК
Врожденны
мутации генов,
кодирующих
репарацию ДНК
рост и апоптоз
Нарушение
репарации ДНК
Мутации в геноме
соматических клеток
Активация
онкогенов
Инактивация
генов-супрессоров
Нерегулируемая
пролиферация клеток
Нарушение
регуляции апоптоза
Снижение апоптоза
Клональная экспансия
Рост опухоли
Ангиогенез
Избегание иммунного
ответа
Дополнительные
мутации
Опухолевая прогрессия
Малигнизация
Метастазирование

43. Направления противоопухолевой терапии

44.

45. Благодарю за внимание!

[email protected]