Психотропные средства. Нейролептики, антидепрессанты, средства для лечения маний. Лекция №12

1.

Лекция №12.
Тема: Психотропные средства.
Нейролептики, антидепрессанты,
средства для лечения маний.
Ст. преп. каф. фундаментальной
медицины БФУ им. И.Канта,
к.м.н. Пятых Е.А.

2.

Нейролептики
- ЛС, обладающие антипсихотическими
свойствами, т.е. способностью устранять
продуктивную и негативную симптоматику
психозов, в виде расстройства мышления
(бред), восприятия (галлюцинации),
двигательной активности (психомоторное
возбуждение).

3.

Слово «нейролептик» происходит от греческого слова «νεῦρον»
(нейрон, нерв) и «λῆψις» («захват, удержание»).
До открытия нейролептиков при купировании психозов
применялись в основном препараты растит. происхождения
(красавка, белена, опиаты), бромиды и наркотический сон. В
конце 40-х годов XX века при терапии психозов стали
использоваться соли лития и антигистаминные ср-ва. Кроме
того, применялись инсулинокоматозная и электросудорожная
терапия, а также психохирургия (лоботомия).
Самым первым антипсихотиком стал хлорпромазин (аминазин),
который синтезировался как антигистаминный преп. в 1950г.
Аминазин вышел на рынок и широко применялся с 1953 г. для
усиления наркоза и как успокаивающее средство, в том числе
при шизофрении. В 1958 г. появились другие антипсихотики
первого поколения: галоперидол, трифлуоперазин (трифтазин)
и др.

4.

Дофаминергические проводящие пути:
· нигростриарная система — аксоны нейронов черной
субстанции среднего мозга, образующие синапсы в полосатом
теле; содержит 80% дофамина, регулирует поступление
информации в кору больших полушарий и моторику;
· мезолимбическая система — путь от среднего мозга к
лимбической системе, регулирует эмоциональномотивационное реагирование;
· мезокортикальная система — проекция от среднего мозга к
коре лобной доли, участвует в формировании адекватного
поведения, индивидуальных поведенческих программ и плана
действий;
· тубероинфундибулярная система — проекция от гипоталамуса
к гипофизу, контролирует секрецию пролактина и гормона
роста.
• Рецепторы дофамина находятся также в триггерной зоне
рвотного центра, их возбуждение вызывает рвоту.

5.

Психозы
В дофаминергических синапсах ↑ выброс дофамина
пресинаптическими окончаниями, снижается его
нейрональный захват и окисление в НА (↓ активность
дофамин-β-гидроксилазы). Гиперфункция доф. синапсов
хвостатого ядра нарушает селекцию информации,
направляемой в кору (в норме ростральные ядра этого
базального ганглия пропускают в кору только
существенную информацию и угашают
помехообразную). Происходит затопление сознания
второстепенной информацией с расстройством
адекватного реагирования, внимания и восприятия.
Накопление дофамина в вентральных ядрах хвостатого
ядра приводит к двигательным автоматизмам.
Повышенная возбудимость доф. синапсов лимбической
системы проявляется неадекватным реагированием.

6.

Патогенез шизофрении
• Нарушение развития отдельных областей ГМ,
вызванных неправильной миграцией
нейронов у плода. Возникают нарушения
цитоархитектоники коры ГМ.
• Гиперактивность мезолимбической части
дофаминергической системы ГМ приводит к
перевозбуждению D2-R этой области, вызывая
«позитивные» симптомы. Активность
мезокортикальной дофаминергической
системы снижена, что приводит к
гипостимуляции соотв. D1-R и развитию
«негативных» симптомов.

7.

Антипсихотическое действие
• Нарушение выделения и обратного захвата
дофамина и НА.
• Блокада дофаминовых D2-R мезолимбической
системы, этим определяется их способность
устранять позитивную симптоматику психозов.
Некоторые нейролептики – антагонисты 5НТ2-R. Блокада их уменьшает выраженность
негативной симптоматики и когнитивных
нарушений при шизофрении. Седативное д-ие
связывают с блокадой центральных
гистаминовых Н1-R и α-адреноR (ум. чувствитти нейронов ретикулярной формации ствола
ГМ к возбуждающему д-ию НА).

8.

Антипсихотическое действие
• В первый момент применения нейролептики
недифференцированно и равномерно устраняют острые
проявления психоза (страх, агрессию, растерянность, манию),
что феноменологически напоминает действие шоковых
методов терапии.
• Затем в течение нескольких дней или недель развивается
избирательное антипсихотическое действие, направленное
на отдельные симптомы-мишени психоза. При этом
нейролептики ослабляют как психопродуктивную, так и
отрицательную, дефицитарную симптоматику психозов.
• Они уменьшают галлюцинации, бредовые идеи, трудности в
программировании адекватного поведения, стереотипию.
Нейролептики с активирующим эффектом оказывают
антидепрессивное влияние, улучшают познавательную
деятельность, уменьшают аутизм, инертность психических
процессов и кататонию, восстанавливают коммуникативные
способности, абстрактное мышление.

9.

Антипсихотические средства — нейролептики

10.

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОЛЕПТИКОВ
(по химическому СТРОЕНИЮ)
А Типичные антипсихотические ЛС
1. Производные фенотиазина
Хлорпромазин (аминазин)
Фторфеназин (модитен)
Левомепромазин (тизерцин)
Тиоридазин (сонапакс, меллерил)
Перфеназин (этаперазин)
Трифлуоперазин (трифтазин)

11.

2. Производные бутирофенона
Дроперидол
Галоперидол (сенорм)
3. Производные тиоксантена
Хлорпротиксен
Б. «Атипичные» антипсихотические ЛС
4. Производные дибензодиазепина
Клозапин(азалептин, лепонекс)
5. Производные других групп
Сульпирид(эглонил)
Пимозид
Флушпирилен Рисперидон

12.

«Типичные» нейролептики в основном
действуют на подкорковые структуры ГМ
(блокируют
D2–R
в
мезолимбической
системе,
таламусе,
гипоталамусе,
нигростриатной
системе).
Блокируется
избыточное дофаминовое влияние из
подкорковых структур на кору.
Длительная блокада D2 – R
нигростриатных структур вызывает
двигательные нарушения
(экстрапирамидные расстройства)

13.

«Атипичные» нейролептики д-ют более
избирательно (блокируют преимущ. D2– R в
мезолимбической системе мозга и
практически не влияют на нигростриатные
структуры, т.е. редко вызывают
двигательные нарушения
(экстрапирамидные расстройства).
Некоторые современные нейролептики
действуют на серотониновые 5-НТ2- R.

14.

Препараты с выраженным
антипсихотическим эффектом:
Тиопроперазин (мажептил)
Перфеназин (этаперазин)
Трифлуоперазин (трифтазин)
Галоперидол (сенорм)
Дроперидол
Флуфеназин (модитен депо)
Оланзапин (зипрекса)

15.

ПСИХОСЕДАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ
(психодепремирующий)
Нейролептики
устраняют
психомоторное возбуждение.
сильное
Возникает
вялость, резкая моторная
заторможенность, потеря интереса к
окружающему
миру,
психическая
индифферентность, “паралич воли”.

16.

Препараты с выраженным
психоседативным эффектом:
• Хлорпромазин (аминазин)
• Левомепромазин (тизерцин)
• Тиоридазин (сонапакс)
• Клозапин (азалептин)
• Хлорпротиксен (труксал)

17.

Непсихотропные эффекты нейролептиков:
• Противорвотное действие – связано с
блокадой D2-R пусковой зоны (trigger zone),
расположенной на дне IV желудочка. ЛС
предупреждают рвоту, вызываемую апоморфином,
морфином, противобластными средствами.
Этаперазин Фторфеназин Трифтазин
Дроперидол
• противорвотные препараты, близкие к аминазину,
но не обладающие антипсихотическим действием
метоклопрамид (церукал, реглан).

18.

Непсихотропные эффекты нейролептиков:
Гипотензивное действие
блокируют α-АР сосудов, возникает «извращение»
эффекта адреналина, АД↓. Характерен для
фенотиазинов.
Гипотермическое действие
угнетают в гипоталамусе центр терморегуляции,
усиливают теплоотдачу. Конечный эффект зависит
от температуры окружающей среды. При
сочетании аминазина с физическим охлаждением
возникает выраженное снижение температуры
тела.

19.

Применение в соматической медицине
• Неукротимая рвота
• Гипертермический синдром (литические смеси)
• Судороги
• Премедикация перед наркозом,
нейролептанальгезия
• Создание двигательного покоя после операций у
детей «гипнотический сон»
• Устранение пилороспазма у новорожденных

20.

Побочные эффекты
Экстрапирамидные расстройства (поздняя
дискинезия). В основе – расторможенность стриопаллидарной системы и повышение активности
мотонейронов. Устраняются приемом
противопаркинсонических препаратов.
Экстрапирамидные расстройства отсутствуют или
слабо выражены при использовании «атипичных»
нейролептиков.
• Вялость, апатия, сонливость
• Сухость во рту
• Дискомфорт в сердце
• Гипотония, ортостатический коллапс
• Застойная желтуха
• Диспепсия, дерматит, фотосенсибилизация кожи
• Лейкопения, агранулоцитоз

21.

Побочные эффекты
• Злокачественный нейролептический
синдром: мышечная ригидность, ↑t тела,
нарушение ССС, нарушение сознания.
• Для лечения – диазепам, бромокриптин,
дантролен.

22.

Аминазин
В высоких дозах – гипнотический эффект.
Миорелаксирующее д-ие →↓ двигательной акт-ти.
↓ спинальные рефлексы
↓центр терморегуляции
↓ рвоты (блок доф. R пусковой зоны)
↓ биотрансформации ряда нейротропных препаратов
α-адр. блок. д-ие → «извращение» эффекта А
М-ХБ → ↓ секреции слюнных, бронхиальных,
пищеварительных желез
Местно – раздражение → анестезия
Блок гистаминовых Н1-R
Миотропный спазмолитик
↓АД, ↓ силы СС, рефлекторное ↑ЧСС (сначала)

23.

Аминазин
• Д-ет 6ч. Биодост-ть 30% (метаболизируется
при 1 прох. ч/з печень).
• Выводится почками и к-ком.
Развивается привыкание (кроме
антипсихотического д-ия)

24.

Трифлуоперазина гидрохлорид
(трифтазин)
Более избирательное антипсихотическое
д-ие. Меньше седативный эффект. Выше
противорвотное д-ие. Меньше
гипотензивное, адреноблокирующее,
миорелаксирующее д-ие.
Чаще развиваются экстрапирамидные
расстройства.

25.

Флуфеназина гидрохлорид
(Фторфеназин)
• Антипсихотическое д-ие, как у трифтазина.
• Более выражено противорвотное д-ие.
• Есть пролонгированная форма (модитендепо) – 7-14 дней.

26.

Хлорпротиксен (труксал)
• Антипсихотическое д-ие меньше.
• Антидепрессивное д-ие.
• Седативное д-ие.
• Противорвотное д-ие.
• Реже вызывает фотосенсибилизацию и
пигментацию кожи.

27.

Галоперидол (галофен)
Высокая антипсихотическая акт-ть.
Умеренное седативное д-ие.
Не укорачивает фазу быстрого сна.
При передозировке – тревога, страх, бессонница.
Дроперидол
Кратковременное д-ие. Д-ие начинается ч/з 5-15мин.
Седативный эффект – 2-4ч. Общая прод-ть д-ия на
ЦНС - 12ч. Смах-15мин. Т1/2 – 120-130мин.
Используют для нейролептанальгезии, в хирургии для
ум. болей и рвоты послеоперационном периоде,
психомоторном возбуждении.

28.

«Атипичные» нейролептики
Сульпирид(эглонил)
• Умеренная антипсихотическая акт-ть в
сочетании со стимулирующим и
тимоаналептическим (антидепрессивным) дем.
• М.б. небольшая гипотензия.
• Из ЖКТ плохо всасывается. Т1/2 – 5-10ч.
• В небольших дозах может применяться как
вспомогательное средство при лечении
психосоматических заболеваний (ЯБЖ, ЯБДПК,
с-м разраженной толстой к-ки).

29.

Клозапин (азалептин, лепонекс)
• ↑ аффинитет к доф. D4-R, серотонин. 5-HT2A-R.
• ↑антипсихотическая акт-ть
• Сначала седат. эф.
• Хорошо всасывается из ЖКТ
• Смах-2ч, T1/2-12ч.
• М-ХБ, блок. α1-адр.R ГМ.
• Поб. эф.: агранулоцитоз, гипотония, гол.боль,
головокружение, гиперсаливация, повышение
массы тела, клонико-тонич. судороги.

30.

Рисперидон (рисполепт)
• Блок. доф. D2-R, серотонин. 5-HT2A-R
• Выраженное антипсихотическое д-ие!
• С мах – 1-2ч. 1-2 р/д. Метаболизируется
с участием цитохрома Р450 (CYP2D6).

31.

Антидепрессанты
Депрессивная симптоматика возникает при
маниакально-депрессивном психозе, шизофрении,
нейроинфекциях, инволюционных расстройствах,
тяжелой психической травме, вследствие неудач в
семейной жизни и на службе, крушения жизненных
надежд (фрустрация), непреодолимых трудностей.
Депрессия характерна также для умственного
переутомления, злоупотребления нейролептиками,
транквилизаторами, хронического алкоголизма,
тяжелых соматических заболеваний (СД, другие
эндокринные нарушения, ИМ, СН, злокачественная
опухоль).

32.

Основным симптомом депрессии является
немотивированная тоска. Она выражается
по-разному — от чувства скуки и грусти до
ангедонии (невозможность получать
удовольствие), ощущения безысходности,
социального и психологического тупика. У
больных появляется пессимизм в оценке
своих способностей, возникают мысли о
собственной неполноценности, идея вины
перед окружающими. Нередки
суицидальные попытки.

33.

В патогенезе депрессии большое значение
имеет десинхроноз — рассогласование
биоритмов. В эмоциональных центрах
лимбической системы и гипоталамуса
снижается содержание моноаминов —
серотонина и норадреналина.

34.

Классическая моноаминовая гипотеза депрессии
(нормальное состояние нейронов)
Моноамины
МАО - фермент,
разрушающий
моноамины
Ферментный насос для
обратного захват моноаминов
Рецепторы

35.

Депрессия: функциональный дефицит моноаминов –
серотонина, норадреналина, дофамина
Рецепторы
МАО - фермент,
разрушающий
моноамины
Ферментный насос для
обратного захват моноаминов

36.

• Серотонин называют нейромедиатором
«хорошего настроения», так как он регулирует
импульсивные влечения, половое поведение и
смену циклов сна, облегчает засыпание,
снижает агрессивность, восприятие боли,
ослабляет обсессию и фобию.
• Норадреналин участвует в поддержании
бодрствования и необходим для
формирования когнитивных адаптационных
реакций.
• Серотонинергические и адренергические
нейроны спинного мозга подавляют
патологические телесные ощущения.

37.

• Известно два изофермента МАО: тип А
осуществляет окислительное
дезаминирование серотонина, норадреналина
и адреналина; тип В инактивирует
фенилэтиламин и некоторые другие
биогенные амины. Субстраты для обоих
изоферментов — дофамин, тирамин и
триптамин.
• МАО А функционирует в нейронах, слизистой
оболочке кишечника и печени. Изофермент
пищеварительного тракта окисляет
фенилаланин, тирозин и тирамин пищи.
Активность МАО В определяется
исключительно в астроцитах.

38.

классификация

39.

КЛАССИФИКАЦИЯ
(по химической структуре)
• Трициклической структуры
Имизин
Амитриптилин
Фторацизин
• Четырехциклической структуры
Пиразидол Инказан
Мапротилин
• Иной химической структуры
Тразодон
Ниаламид

40.

КЛАССИФИКАЦИЯ
(клиническая)
• Антидепрессанты с седативным действием
(ТИМОЛЕПТИКИ) от греческого –thymosдуша, дух, leptos-нежный, тонкий.
Амитриптилин
Нортриптилин
Пипофезин (азафен)
Миансерин
Флуацизин (фторацизин)
Флувоксамин
Амоксапин
• Антидепрессанты со стимулирующим
действием (ТИМОЭРЕТИКИ)
Ниаламид
Тетриндол
Инказан
Бефол
Моклобемид
Имипрамин
Сиднофен
Тианептин
Флуоксетин

41.

• Антидепрессанты с регулирующим
влиянием на ЦНС
Препараты оказывают активирующее
действие при заторможенности, и
седативное действие при тревожности
Тримипрамин
Мапротилин
Пиразидол
Кломипрамин

42.

43.

Фармакологические эффекты:
• Антидепрессивный
• Седативный
• Активирующий
• М-холинолитический
• Анальгетический
• Антигистаминный
• Адреноблокирующий

44.

ПОКАЗАНИЯ:
Депрессивные состояния различного
происхождения
Панические состояния
Социальная фобия
Нервные анорексия и булимия
Каталепсия, нарколепсия

45.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
• Большинство антидепрессантов назначают
1-2 раза в сутки (в зависимости от Т ½ )
• Препараты с седативным действием
назначают преимущественно на ночь, а со
стимулирующими свойствами – утром и
днем
• Клинический эффект развивается через 2-3
недели их применения в адекватных дозах.

46.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
• Обусловленные блокадой Мхолинорецепторов (атропиноподобные)
• Сухость во рту, уменьшение потоотделения,
тахикардия, нарушение аккомодации глаз, запоры
(атония кишечника), задержка мочеиспускания
(атония мочевого пузыря)
Явления обратимы и исчезают при снижении дозы
препарата или его отмене.
• Нарушения со стороны сердечно-сосудистой
системы
аритмии, тахикардия, замедление предсердножелудочковой проводимости (вплоть до полной АВблокады), ортостатическая гипотония

47.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
• Головная боль, галлюцинации, бессонница,
тремор, аллергия, желтуха, лейкопения и
агранулоцитоз, повышение массы тела.

48.

Имизин (имипрамин, мелипрамин)
• Есть седат. эффект, иногда –
психостимулирующий.
• Блок. пресинапт. α2-АР (↑НА), серотонин. и
гистамин. R
• М-ХБ
• α1-АБ
• Папавериноподобное д-ие
• Противогистаминное д-ие

49.

Имизин (имипрамин, мелипрамин)
• Всасывается хорошо. Метаболизируется в
печени. Один из метаболитов (дезипрамин)
обладает высокой антидепрессивной акттью. Лечебный эффект ч/з 2-3 недели.

50.

Амитриптилин (триптизол)
• Есть психоседативный эффект (↓тревоги и
страха).
• Больше М-ХБ и противогистаминное д-ие.
• Лечебный эффект ч/з 10-14 дней.

51.

Флуоксетин (прозак)
• Лечебный эффект ч/з 1-4 недели.
• Нет седативного д-ия, М-ХБ д-ия и д-ия на адреноR.
• Есть психостимулирующее д-ие.
• Ниже токсичность.
• Метаболиз. в печени. Есть активный метаболит –
норфлуоксетин.
• Нельзя сочетать с неизбирательными ингибиторами
МАО – «серотониновый с-ом» (мышечная
ригидность, гипертермия, СС коллапс).

52.

Сетралин, пароксетин
• Более избирательны
• Высокая антидепрессивная акт-ть.
Выраженная анксиолитическая
(противотревожная) акт-ть.
• Небольшое М-ХБ д-ие.
• Полностью всасываются. Св. с б.кр. 95%.
Метаболиз. в печени. Т ½ - 21ч. 1 р/д.
• Эффект ч/з 1-4 недели.

53.

Неизбирательные ингибиторы МАО
Ниаламид, трансамин
• Угнетают окислительное дезаминирование НА и
серотонина. Блокируют МАО необратимо (чаще).
Для её синтеза необходимо до 2 недель.
• Эффект развивается ч/з 7-14 дней.
• Психостимулирующее д-ие.
• На фоне этих преп. Повышается прессорный эффект
симпатомиметиков (в т.ч. в продуктах, н.: в сыре) и
м.б. гипертензивный криз.
• Угнетают микросомальные ф. печени.
• Высокая токсичность (м.б. гепатит)

54.

Избирательные ингибиторы МАО-А
Моклобемид, Пиразидол
• Меньше реагируют с пищей.
• Седативное д-ие – на фоне беспокойства и
стимулирующее – на фоне угнетения.

55.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Антидепрессанты могут изменять д-ие др. преп.
Трициклические антидепрессанты усиливают д-ие
опиоидных анальгетиков, противоаритмических срв, прессорные эффекты прямых адреномиметиков.
Ингибиторы МАО несовместимы с некоторыми
пищевыми продуктами, содержащими тирамин.
М. б. так называемые тираминовые,
или «сырные» реакции (гипертонический криз,
сердечные аритмии, нарушения мозгового
Кровотока).

56.

ОТРАВЛЕНИЕ
АНТИДЕПРЕССАНТАМИ
Кома, метаболический ацидоз, угнетение
дыхания, м. б. судороги, сердечные аритмии,
блокада.
ЛЕЧЕНИЕ:
β-адреноблокаторы, лидокаин, натрия гидрокарбонат и
КCl (при метаболическом ацидозе)
физостигмин (при атропиноподобных эффектах),
диазепам (купирование судорог)

57.

Средства для лечения маний
Можно использовать нейролептики и соли
лития – для лечения, профилактики маний.
Соли лития
Вероятные механизмы действия:
•Влияние на Nа+каналы. Литий ч/з натриевые
каналы проходит внутрь клетки. Литий более
медленно выходит из клетки и нарушает
скорость обмена вне- и внутри кл. ионов натрия,
и распределение калия.
• ↓ высвобождение НА, дофамина.
•Влияет на 2-е передатчики - блокирует
фосфоинозитольный путь, уменьшает цАМФ
(ингибирование аденилатциклазы).

58.

Соли лития
• Проходят ч/з ГЭБ, в грудное молоко.
• Т1/2 – 24ч.
• При ум. введ. NaCl или избыточном его
выведении литий задерживается в
организме.

59.

Лития карбонат
• Развитие эффекта медленно (2-3 нед)
• Избирательное действие на мании
• Нет седативного эффекта
• Побочные эффекты: диспепсия, мышечная
стабость, тремор, полиурия, жажда,
нетоксический зоб.
Острое отравление: рвота, диарея, атаксия,
дизартрия, судороги, кома.
Лечение: осмотические диуретики, натрия
гидрокарбонат, гемодиализ.