Средства, влияющие на функции ЦНС. Определение

1.

ФГБОУ ВО Ростовский Государственный Медицинский Университет
Минздрава России
Кафедра фармакологии и клинической
фармакологии
Средства, влияющие
на функции ЦНС
Ростов-на-Дону
2021 год

2.

Часть
I

3.

Определение
В широком смысле под психотропными средствами
подразумевают химические вещества (как природные
так и синтетические), оказывающие различное
влияние на состояние психических, эмоциональноволевых, интеллектуально-мнестических и сенсорных
функций человека.
Однако под это определение попадает довольно
большое количество как лекарственных, так и
нелекарственных биологически активных средств:
снотворные, наркотические анальгетики и наркотики,
средства для наркоза, галлюциногены и психоделики и
пр.
3

4.

Определение
(клиническое)
Отличительной особенностью собственно
психотропных средств
является:
специфическое терапевтическое влияние на
патологически измененные психические функции у
человека
избирательность в отношении тех или иных
психопатологических или невротических симптомов и
синдромов
4

5.

Раздел фармакологии, занимающийся изучением веществ, входящих в
эту группу, получил название - психофармакологии.
Придя на смену традиционным “шоковым” методам лечения
(электросудорожная терапия, инсулиновая коматозная терапия,
хирургические методы: лоботомия или лейкотомия)
психофармакология способствовала повышению эффективности
лечения различных контингентов психических больных.
Психофармакология расширила границы терапевтического
воздействия, изменила облик психиатрических больниц, значительно
увеличила объем психиатрической помощи. Более широко психиатры
стали практиковать амбулаторное лечение, что благоприятно
отразилось на прогнозе лечения.
Многие психотропные препараты нашли применение в
общесоматической медицине: их назначают больным
терапевтического, хирургического, онкологического и других профилей
для лечения возможных психических нарушений, часто
сопровождающих течение тяжелых заболеваний. Кроме того, они сами
могут вмешиваться в патогенетические звенья соматических
заболеваний.
5

6.

Немного истории
Современная психофармакология берет свое начало с 40-х годов XX в., когда
стали применять антигистаминные вещества с выраженным седативным
действием. Последовавший затем переворот в психофармакологии связан с
именем французского ученого P.Chapentier, который в 1950 г. синтезировал
первый нейролептик — хлорпромазин. В 1952 г. H.Laborit обнаружил уникальное
свойство хлорпромазина — его способность специфически влиять на
продуктивную симптоматику психоза. Почти одновременно с этим были
опубликованы работы об эффективности хлорпромазина при маниакальных
состояниях [Hamon J., 1952].
Двумя годами позже H.Steck (1954) обнаружил, что при применении
хлорпромазина возникают нейротропные побочные эффекты в виде
паркинсоноподобных гиперкинетических и акинетических нарушений,
интелектуальных и мнестических расстройств. Эти наблюдения дали основание
J.Delay и P.Deniker выделить эти вещества в отдельный класс и назвать группу
лекарственных средств, к которой относился хлорпромазин, — "нейролептики".
Второй важнейший нейролептик галоперидол появился в 1958 г. Он был
разработан P.Janssen в Бельгии.
7

7.

Немного истории
История антидепрессантов началась в 1957 г. с обнаружения антидепрессивных
свойств у некоторых противотуберкулезных препаратов (производных
изоникотиновой кислоты). Использовать этот "побочный" эффект для лечения
депрессии предложил N.Kline. По современным представлениям по механизму
действия эти антидепрессанты (ипрониазид) могли быть отнесены к группе
ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).
В этот же период были выявлены антидепрессивные свойства у веществ,
химически сходных с хлорпромазином – трициклических антидепрессантов
(имипрамин и др.). В 1957 г. швейцарский психиатр R.Kuhn получил
положительные результаты при лечении имипрамином больных эндогенной
депрессией. Это были первые антидерессанты, влияющие на обратный захват
моноаминов.
Еще одна группа психотропных лечебных средств — нормотимиков связана с
открытием в 1949 г. антиманиакальных свойств лития.
В 1954 г. R.Sternbach синтезировал первый бензодиазепиновый транквилизатор
— хлордиазепоксид, высокую терапевтическую активность которого в
отношении тревоги в том же году обнаружил F.Berger.
Группа ноотропных препаратов начала формироваться с 1963 г., когда было
выявлено, что некоторые производные ГАМК оказывают особенное, отличное от
всех остальных классов психотропных средств, действие на ЦНС,
выражающееся в активации когнитивных функций. Позже обнаружилось, что
препараты этого ряда способны проявлять защитные свойства в отношении
нервных клеток в условиях гипоксии, интоксикации, посттравматических
8
ослажнений.

8.

Всего за одно десятилетие было создано 6 важнейших
классов психотропных средств: нейролептики,
антидепрессанты и нормотимики, транквилизаторы,
стимуляторы, ноотропы.
В настоящее время каждая из представленных групп
препаратов значительно расширилась. Многие из новых
препаратов имеют значительные преимущества перед
родоначальниками, ибо они чаще всего обладают
лучшей переносимостью и большей безопасностью.
Вместе с созданием и всесторонним изучением
психофармакологических средств возникла и
интенсивно развивается новая научная дисциплина —
психофармакология.
9

9.

Классификация
психотропных средств
I.
Антипсихотические средства
или нейролептики
II.
Анксиолитические средства
или транквилизаторы
III.
Седативные средства
IV.
Антидепрессанты или
тимолептики
V.
Нормотимические средства
или антиманиакальные
средства
VI.
Ноотропные средства
VII.
Психостимуляторы или
психомоторные стимуляторы
VIII. Психотомиметики
11

10.

Антипсихотические средства
(нейролептики)
Это психотропные средства, предназначенные для
лечения психозов – т.е. синдрома для которого
характерны тяжелые качественные формы нарушения
психики, сопровождающиеся нарушением восприятия,
мышления, поведения, влечений и памяти.
12

11.

Что такое психоз
Психоз может быть связан со многими психическими расстройствами,
включают шизофрению, психотические расстройства вызванные
наркотическими веществами (то есть лекарственно-индуцированные),
шизоподобное расстройство, шизоаффективное расстройство,
бредовое расстройство, кратковременное психотическое
расстройство и психотическое расстройство в связи с общим
состоянием здоровья, но не является специфическим расстройством
в диагностических схемах.
При психозах, в первую очередь, страдает качество основных
психических функций: поведение, восприятие, мышление, память и
влечения
13

12.

Симптомы психоза и шизофрении
Положительные или
продуктивные симптомы
(+симптоматика)
Бред; ‫الهذيان‬
Галлюцинации;‫الهلوسة‬
Искаженность и
избыточность речевой
продукции;
Дезорганизованная речь;
Дезорганизованное
поведение;
Кататоническое
поведение;
Ажитация
Негативные симптомы
(-симптоматика)
Уплощенный аффект;
Эмоциональная отгороженность;
Коммуникационная
ограниченность;
Асоциальность;
Нарушение абстрактного
мышления;
Нарушение внимания;
Агедония
Аволиция – снижение мотивации,
желаний; ограничения в
целенаправленном поведении
14

13.

антипсихотических
средств
1. Производные фенотиазина:
с алифатической боковой цепью: хлорпромазин (аминазин),
левомепромазин, алимемазин и пр.;
с пиперазиновым кольцом в боковой цепи: трифтазин,
тиопроперазин,этаперазин, флуфеназин и пр.;
с пиперидиновым кольцом в боковой цепи: тиоридазин,
пипотезин;
2. Производные бутирофенона: галоперидол;
3. Производные тиоксантена: хлорпротиксен,
зуклопентиксол;
4. Производные индола: резерпин и карбидин;
5. Производные дибензодиазепина: клозапин,
оланзапин;
6. Замещенные бензамиды: сульпирид, тиоприд
15

14.

Фармакологический спектр
действия
антипсихотических средств
Антипсихотический эффект:
►Глобальный инцизивный – устранение положительной симптоматики:
галлюцинаторно-бредовое или маниакальное возбуждение и пр.
►Избирательный – воздействие на отдельные симптомы: бред,
галлюцинации, нарушения влечения, поведения и пр.
►Активирующий (дезингибирующее и антиаутистическое действие) –
влияние на негативную симптоматику;
Cедативный и транквилизирующий эффекты;
Потенцирование эффектов снотворных и анальгетических
средств;
Противорвотное действие;
Гипотермическое или гибернирующие действие;
Экстрапирамидные расстройства.
16

15.

учетом их
фармакологического спектра
действия
I. Седативные антипсихотики: левомепрмазин, хлорпромазин и пр.
Независимо от дозы вызывают затормаживающий эффект
II. Инцизивные антипсихотики: галоперидол, зуклопентиксол,
тиопроперазин и пр.
Препараты с мощным глобальным антипсихотическим действием,
которые в малых дозах оказывают активирующее действие, а в больших
купируют психотическую и маниакальную симптоматику.
III.Дезингибирующие и антиаутистические антипсихотики:
сульпирид, карбидин и пр.
Обладающие в широком диапазоне доз растормаживающим,
активирующим действием
IV. Атипичные антипсихотики: клозапин, ланзапин, рисперидон
и пр.
Обладают отчетливым антипсихотическим действием, но практически
не вызывают экстрапирамидные расстройства и способны корегировать
когнитивные нарушения у больных шизофренией
17

16.

Схема основных дофаминовых
систем мозга
В основе патогенеза психозов и шизофрении по мнению многих
исследователей лежит так называемая дофаминовая гипотеза
(дисфункция основных дофаминовых структур ЦНС).
Определенную
роль играет также
гипотеза
гипофункции
NМDAрецепторов.
18

17.

Основные дофаминовые пути в мозге (Дофаминовая
гипотеза)
Мезолимбический дофаминовый путь (положительные симптомы
шизофрении) представляет проекцию от дофаминергических нейронов черной
субстанции к аксонным терминалям одной из лимбических областей
мозга.Возможно это связано с гиперактивностью и избытком дофамина.
Предполагается, что этот путь играет важную роль в некоторых аспектах
эмоционального поведения, включая положительные симптомы психоза, такие как
мании и галлюцинации. Мезолимбический путь также важен для мотивации,
удовольствия и вознаграждения.
Мезокортикальный путь и когнитивные, негативные, и аффективные
симптомы шизофрении. Многие исследователи считают, что негативные,
когнитивные и аффективные симптомы симптомы шизофрении, могут быть
связаны с дефицитом активности дофамина в мезокортикальной проекции на
дорсолатеральную и мезокортикальной префронтальную кору.
Нигростриатный
дофаминовый
путь
является
частью
экстрапирамидальной нервной системы и участвует в двигательной активности.
Дофаминовая недостаточность этого пути приводит к нарушениям
движения,
включая
болезнь
Паркинсона,
характеризующуюся
ригидностью,
акинезией/брадикинезией (то есть отсутствие движения или замедление
движения), и тремором.
19

18.

Основные дофаминовые пути в мозге (Дофаминовая
гипотеза)
Тубероинфундибулярный дофаминовый путь. Дофаминовые нейроны,
которые проецируются от гипоталамуса до переднего гипофиза относятся к
тубероинфундибулярному пути Обычно эти нейроны активны и ингибируют
высвобождение пролактина. Повышенный уровень пролактина связан с
галактореей (секрецией молочной железы), аменореей и, возможно, с другими
проблемами, такими как сексуальная дисфункция. Такие проблемы могут
возникнуть после лечения многими антипсихотическими препаратами,
которые блокируют D2-рецепторы.
Медулярно-первентрикулярный путь-контроль пищевого поведения, рвотный
центр
20

19.

Сопоставление отдельных симптомов с
гипотетически аномальными нейронными контурами
мозга
Структура мозга
Симптомы
Мезолимбическа система
Позитивные симптомы
Мезокортикальные (префронтальная
кора)
Негативные симптомы
Вентромедиальная префронтальная
кора
Аффективные симптомы
Дорсолатеральная префронтальная
кора
Когнитивные симптомы
Орбитофронтальная кора и
Миндалевидное тело
Симптомы агрессии
21

20.

Представления о механизме действия
антипсихотиков (классическая гипотеза)
К 1970-м годам было широко признано, что ключевым фармакологическим
свойством всех “нейролептиков” с антипсихотическими свойствами была
их способность блокировать дофаминовые D2-рецепторы. Это действие
оказалось ответственным за большинство их нежелательных побочных
эффектов, включая “нейролепсисию”.
Нейролептический синдром. В результате действия нейролептиков у
человека возникает особое чувство покоя, ослабевает внутренние
напряжение, уменьшается или исчезает психомоторное возбуждение,
подавляются инстинкты, наступает заторможенность с характерным
безразличием к окружающему и к своей психопатологической
продуктивной симптоматике. Все это сопровождается экстрапирамидными
и прочими центральными, а также периферическими неврологическими
и вегетативными реакциями.
Этот симптомокомплекс Ж.Делей и П.Деникер (1955) назвали
«нейролепсией» и теперь он известен как нейролептический синдром.
22

21.

Представления о механизме действия
антипсихотиков
Доказательством наличия у нейролептиков прямого дофаминоблокирующего
действия являются следующие экспериментальные данные:
Все нейролептики блокируют эффекты, вызываемые прямым
дофаминомиметиком - апоморфином: рвоту, стереотипию.
Классические нейролептики индуцируют экстрапирамидные расстройства и
каталепсию у животных, связанную с блокадой дофаминовых структур нейронов
экстрапирамидной системы.
Стимулирующее действие нейролептиков на секрецию пролактина, связанное с
блокадой дофаминовых рецепторов туберо-инфундибулярной системы.
Способность нейролептиков устранять явления экспериментального
амфетаминового психоза, имеющего сходство с острой параноидальной
шизофренией (известно, что амфетамины в значительной степени повышают
уровень дофамина в ЦНС и ускоряют его оборот).
Антипсихотики повышают продукцию пролактина, за счет блокады D2 рецепторов
в туберо-инфундибулярном пути.
Нейролептики с ярко выраженным дофаминоблокирующим действием стали
наывать «классичискими» или традиционными антипсихотиками
23

22.

Представления о механизме действия
атипичных антипсихотиков
Исследование спектра активности некоторых новых нейролептиков выявило их
относительно высокую антипсихотическую активность без заметных побочных
экстрапирамидных нарушений. Нейролептики с таким спектром действия стали
называть «атипичными нейролептиками».
Атипичные антипсихотики имеют клинический профиль, эквивалентный
положительным симптомам антипсихотического действия,
но с реже
встречающимися
экстрапирамидальными
симптомами
и
меньшей
гиперпролактинемей
по сравнению с обычными нейролептиками. Таким
образом, они “атипичные” по сравнению с классическими, обычными
антипсихотиками первого поколения. Поскольку почти все агенты с атипичным
профилем появились после введения клозапина, иногда их также называют
вторым поколением нейролептиков.
С фармакологической точки зрения атипичные антипсихотики относятся к
классу серотонин-дофаминовых
антагонистов,
с одновременным
антагонизмом серотониновых рецепторов 5HT2A, который сопутствует
D2-антагонизму.
24

23.

Прочие побочные эффекты
антипсихотических средств
I.Экстрапирамидные расстройства:
Паркинсонические симптомы (тремор, гипокинезия, гипомимия
и пр.)
Дистонии и гиперкинезы, акатизия
Позднии дискинезии
II.Вегето-соматические расстройства:
Центральное и периферическое адрено- и холинолитическое,
антигистаминное, антисеротониновое и пр.
Артериальные гипотензии
Нарушения терморегуляции
III.Злокачественный нейролептический синдром:
акинето-ригидный симптомокомплекс, гипертермия, тахикардия,
колебания АД, недержание мочи, спутанность сознания, ступор и
прочие.
Это очень опасное для жизни осложнение, которое может
развиться при применении любых антипсихотиков!!!
25

24.

Фармакологические корректоры побочных
эффектов нейролептиков
В основе экстрапирамидных расстройств, развивающихся на фоне
длительного приема нейролептиков, лежит нарушение динамического
реципрокного
баланса
между
восходящими
дофаминовыми
и
нисходящими холинэргическими системами в полосатом теле.
Известно, что дофаминовые входы в полосатое тело в норме тормозят его
холинергические структуры.
Поскольку основную роль в генезе медикаментозного паркинсонизма
играет гиперактивность холинергических структур, для коррекции этого
осложнения применяются вещества с центральным холинлитическим
действием: циклодол, акинетон, ридинол, амизил, тропацин, арпенал.
Тримарил. Обладает умеренным антипаркинсоническим действием и
избирательно влияет на тремор, обычно не поддающийся действию
других корректоров.
26

25.

АНКСИОЛИТИКИ ( Транквилизаторы )
К
анксиолитикам
или
транквилизаторам
относятся
вещества
различной
химической
структуры, обладающие способностью устранять
психо-эмоциональные нарушения невротического
характера: страхи, тревогу, напряженность,
озабоченность и пр., не вызывая при этом
выраженной заторможенности и сонливости
27

26.

Классификация
анксиолитических
средств
1.
Производные бензодиазепинов: диазепам, хлозепид,
2.
Производные и структурные аналоги гаммааминомасляной кислоты: фенибут, натрия
феназепам, мезапам, лоразепам и пр.;
оксибутират, баклофен;
3.
4.
Производные азаспиродекандиона: буспирон;
Производные 2-меркаптобензимидазола:
5.
6.
7.
Производные пропандиола: мепротан;
Производные дифенилметана: амизил, метамизил;
Прочие средства с анксиолитической
активностью: мебикар, грандаксин, оксилидин,
афобазол;
триоксазин и пр.
28

27.

Фармакологические эффекты
Анксиолитический (противотревожный)
Наличие анксиолитической или антифобической активности наиболее важная особенность анксиолитиков (транквилизаторов).
Это проявляется в их способности ликвидировать или ослаблять
страх, навязчивость, напряженность, тревогу, эмоциональную
напряженность и другую невротическую симптоматику.
Тревога, страх - это нормальные эмоции при обстоятельствах
представляющих угрозу, она считается частью эволюционной
реакции выживания - “борьба или бегство”. Следует принять во
внимание, что она может быть нормальной или даже адаптивной
реакций, когда причина тревоги реальна и ее выраженность
адекватна. Однако имеется обстоятельств, в которых наличие
тревоги является неуместным, беспричинным, неадекватным и
представляет собой психическое расстройство. Представление
тревоги
как
психиатрического
расстройства
быстро
эволюционирует, оно характеризуется понятиями основных
симптомов чрезмерного страха и беспокойства и даже панических
атак.
29

28.

Фармакологические эффекты
Седативно-снотворный
Наряду с анксиолитическим действием в спектре действия
транквилизаторов имеются и седативный компонент. Седативное
действие наблюдается обычно при введении высоких доз препаратов.
Большинство транквилизаторов в терапевтических дозах не обладают
собственно снотворным действием, но за счет устранения негативной
невротической
и
эмоциональной
симптоматики
обеспечивают
наступление сна и вызывают сон близкий по структуре к
физиологическому!
Активирующий (растормаживающий)
Если седативное действие наблюдается обычно при введении высоких
доз препарата, то активирующий эффект - при введении относительно
малых доз. Следует подчеркнуть, что активирующий компонент
наиболее отчетливо проявляется на фоне приема препарата у больных
с невротической заторможенностью, скованностью, часто вызванных
фобиями.
30

29.

Фармакологические эффекты
Противосудорожный и мышечнорелаксирующий компонент
Особенностью фармакологической активности транквилизаторов
бензодиазепинового ряда является высокая противосудорожная
активность, которая обнаруживается и в эксперименте, и в клинике.
Бензодиазепины эффективны при судорогах любого генеза, включая
эпистатус.
При значительном увеличении дозы транквилизаторы начинают
вызывать признаки атаксии и мышечного расслабления, что находит
отражение в снижении мышечного тонуса, а затем в нарушении
координации движения.
Вегетотропный
Транквилизаторы нормализуют вегетативные и висцеральные
нарушения при стрессовых воздействиях и при различных
психосоматических нарушениях, функциональных расстройствах ССС
и ЖКТ.
31

30.

Фармакологические эффекты
Потенцирование эффектов анальгетиков и наркотических средств
Собственно эффект потенцирования анальгетических и наркотических
средств под действием транквилизаторов сочетается со своеобразной
нормализацией психического фона и снижением эмоциональной реакции
больных на болевой синдром. Особенно это важно в процессе
предоперационной подготовки больного.
Наличие анксиолитического действи является обязательным
для всех препаратов этого класса. Что же касается присутствия
или выраженности остальных эффектов, то они могут
существенно меняться у различных препаратов, даже в
пределах одной химической группы.
32

31.

Механизм действия транквилизаторов
Попытки объяснить молекулярные и системные аспекты действия
транквилизаторов, связать их специфическую анксиолитическую
активность с какой-либо медиаторной системой, долгое время были
безуспешны.
Положение изменилось в 70-е годы, когда был достигнут определенный
успех при подробном исследовании производных 1,4-бензодиазепина и
гамма-аминомасляной кислоты. Было показано, что ткань мозга человека
и животных содержит специфические рецепторы, связывающие
бензодиазепины, так называемые бензодиазепиновые рецепторы (БДЗрецепторы). БДЗ-рецепторы - это молекулярный комплекс в состав
которого входит одна или несколько субъединиц ГАМК-рецептора,
ответственных за связывание бензодиазепинов.
33

32.

Схема гипотетического ГАМКа-БДЗ
рецепторного комплекса
В связи с этим было высказано
предположение, что ГАМК-синапс
имеет несколько важных звеньев:
1 - Хлорный канал;
2 - Место связывания ГАМК (ГАМКрецептор), контролирующее
хлорные каналы;
3 - Место связывания БДЗ (БДЗрецепторы?), контролирующие
связывание ГАМК;
4 - Белок-модулятор;
5 – барбитуратовые рецепторы
Однако, многие авторы предпочитают называть БДЗ-рецептор - участком
аллостерический модуляции и все, что связывается с этим сайтом, включая
бензодиазепины, аллостерическими модуляторами, объясняя это тем, что
участок аллостерического связывания есть, а эндогенный лиганд до сих пор не
выявлен.
34

33.

Схема функционирования
гипотетического ГАМКа-БДЗ
рецепторного комплекса
Схема действия бензодиазепинов: в покое рецептор ГАМК занят, а
хлорный ионофор закрыт; БДЗ-рецептор занят белком-модулятором; когда
БДЗ (или эндогенный лиганд?) связывается с рецептором, смещая при
этом модулин, изменяется пространственная конформация ГАМКрецептора в сторону большего сродства с ГАМК, молекула ГАМК
связывается со своим рецептором и открывает хлорный канал.
Перемещение Cl- вовнутрь нейрона ведет к сдвигу мембранного
потенциала
в
сторону
большей
разности
потенциалов,
т.е.
гиперполяризации, тем самым либо повышается порог возбудимости
мембраны, либо увеличивается амплитуда тормозного постсинаптического
потенциала (ТПСП).
Комбинация ГАМК с бензодиазепинами, как полагают, увеличивает
частоту открытия тормозных хлоридных каналов, но не повышает
хлорную проводимости через отдельные каналы, или продолжительности
открытия канала.
Конечным результатом является более сильное торможение. Большее
торможение дает усиление анксиолитического действи
35

34.

На системном уровне
Основным
считаются
система):
местом приложения действия анксиолитиков
лимбические образования мозга (лимбическая
Регулирующая роль лимбических областей в отношении
эмоциональных реакций естественно указывает на возможную
связь эффектов транквилизаторов с влиянием на данные
структуры
Показано, что наибольшее количество БДЗ-рецепторов имеется
в лимбической системе: в гиппокампе, миндалине, прозрачной
перегородке, что возможно, обеспечивает их анксиолитическую
активность;
Очень важная регулирующая роль в отношении эмоциональных
реакций принадлежит миндалевидному комплексу.
36

35.

На системном уровне
Высокая плотность БДЗ-рецепторов выявлено и в мозжечке, затылочной
лобной и височной коре.
Высокая плотность БДЗ-рецепторов выявлена:
В соматосенсорной в коре – противосудорожная активность;
в таламусе и восходящей РФ- седативные свойства;
в спинном мозге - миорелаксирующие свойства.
37

36.

Показания к приему
анксиолитических средств
Состояния патологической тревоги и генерализованные
тревожные расстройства
Неврастения
Психозы с тревожным компонентом
Тревожные расстройства при соматических заболевания:
сердечно-сосудистой системы, органов дыхания и пищеварения,
эндокринные расстройства
Сексуальные расстройства
Расстройства адаптации и социальное тревожное расстройство
Лечение алкоголизма и наркомании (в период вывода из
абстинентного синдрома и последующей реабилитации)
Пограничные состояния и спорадические эмоциональные кризы у
практически здоровых людей
39

37.

Побочные эффекты
анксиолитических средств
Снижение скорости реакции и автоматизированных действий
Нарушение концентрации внимания
Мышечная слабость и атаксия
Ослабление памяти и снижение обучения
Синдром отмены
Пристрастие к эффекту препарата и возникновение так
называемой "психической зависимости» и, некоторых случаях и
физической зависимости
Вегетативные нарушения: сухостью полости рта,
незначительной отечность, диспепсия, запоры, нарушение
мочеиспускания и пр.
Снижение либидо и нарушения эректильной функции
40

38.

Антагонисты бензодиазепиновых рецепторов
(Флумазенил)
Существует проблема острого отравления бензодиазепиновыми
транквилизаторами, в том числе и при попытке совершения суицида.
Долгое время лечение сводилось к проведению мероприятий по
форсированному выводу препаратов из организма и поддержанию
жизненных функций организма. Специальные антагонисты для
бензодиазепинов отсутствовали. Однако в последнее время появились
избирательные антагонисты, которые вытесняют бензодиазепины с
поверхности БДЗ-рецепторов. К таким веществам относится
Флумазенил, который по химическому строению является также
производным бензодиазепина.
Применение: Устранение центральных эффектов бензодиазепинов, в
том числе при выведении из наркоза, дифференциальной диагностике
при потере сознания неизвестной этиологии (постановка или
исключение диагноза отравления бензодиазепинами).
Т1/2 составляет 50-60 мин
.
41

39.

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
(Гипнотики)
К снотворным средствам в настоящее время
относят вещества, вызывающие сон близкий по
структуре к физиологическому, облегчающие
процесс
засыпания
и
обеспечивающие
необходимую продолжительность и глубину сна
42

40.

Основные требования к
снотворным средствам:
должны восстанавливать нормальный (физиологический) или
максимально близкий к таковому сон;
метаболизироваться в течение времени сна и, следовательно,
не вызывать последующей сонливости и заторможенности
(резидуальный эффект);
быть эффективными и безопасными для разных групп
больных;
оказывать быстрый эффект;
обеспечивать оптимальную длительность сна;
не должны вызывать развитие зависимости.
Совершенно естественно, что идеального препарата не
существует, но некоторые современные снотворные средства
из новых групп: бензодиазепинов и т.н. Z-группы во многом
отвечают этим требованиям.
43

41.

Нарушения сна
Нарушения сна (гипосомния, инсомния) - очень распространенная
патология, проявляющаяся в виде:
Расстройства засыпания; этой формой страдают чаще молодые легко
возбудимые и эмоционально-лабильные субъекты;
Укороченный сон или преждевременное пробуждение
встречается у лиц пожилого и старческого возраста;
-
чаще
Пробуждение ночью или поверхностный сон - встречается в любом
возрасте при различных невротических состояниях, а также как
синдром при некоторых соматических заболеваниях.
Очень часто нарушение сна является одним из симптомов какого-либо
сопутствующего заболевания, соматического или нервно-психического.
Соответственно и лечение должно быть направлено, в первую очередь, на
устранение причины инсомния. Однако современные снотворные являются не
только симптоматическими средствами (т.е. устраняющие нарушения сна как
симптом), но часто они могут влиять и на причину: например, назначение
бензодиазепиновых транквилизаторов и снотворных при невротических
расстройствах (неврозах), депрессия и психозах
44

42.

В настоящее время список средств, назначаемых в качестве снотворных
значительно изменился. Барбитураты, бывшие долгое время основными
препаратами этой группы, стали терять свое значение. Из номенклатуры
лекарственных средств исключены многие производные барбитуровой кислоты:
барбамил, циклобарбитал, этаминал-натрия. Из группы производных
алифатического ряда исключены карбромал и хлорбутанолгидрат
Классификация снотворных
средств
1. Снотворные средства, производные бензодиазепинов:
нитразепам, мидозалам, флунитразепам, триазолам
2. Снотворные средства, производные барбитуровой кислоты:
Барбитал, эстимал, этаминал-натрия
3. Снотворные средства Z-группы:
Зопиклон, золпидем, залеплон
4. Прочие снотворные средства:
Рамелтеон, мелатонин, донормин и пр.
45

43.

Схема ГАМК-БДЗ-БАРБрецепторного комплекса
Барбитураты
БДЗ-ны
Зопиклон
Золпидем
ГАМК – -аминомасляная кислота (медиатор ГАМК-рецептора)
БДЗ – бензодиазепиновые производные
БАРБ – производные барбитуровой кислоты
46

44.

Классификация
снотворных средств по механизму действия
1. Снотворные средства, агонисты ГАМК-бензодиазепиновых
рецепторов:
нитразепам, мидозалам, флунитразепам, зопиклон, золпидем и пр.;
2. Снотворные средства, агонисты ГАМК-баритуратовых
рецепторов:
барбитал, эстимал, этаминал-натрия;
3. Снотворные средства, агонист MT1 и MT2 мелатониновых
рецепторов :
рамелтеон, мелатонин;
48

45.

Снотворные, производные бензодиазепинов.
Очень важной особенностью снотворного действия БДЗ является то, что
они практически не влияют на нормальную структуру сна, не
блокируют фазу быстрого сна, т.е. вызывают сон близкий к
естественному сну. Существенным моментом является то, что БДЗ могут
использоваться в тех случаях, когда нет собственно нарушения сна, а
просто затруднен процесс засыпания. Это может наблюдаться у
эмоционально-лабильных субъектов, на фоне каких либо негативных или
даже сильных положительных эмоций, переживаемых человеком. В этом
случае можно использовать препараты не обладающие выраженным
снотворно-седативным действием и к снотворным средствам не
относящихся: элениум, сибазон - в обычных, анксиолитических дозах.
49

46.

Снотворные, производные барбитуровой кислоты
Барбитураты (БАРБ), также как и транквилизаторы (БДЗ), усиливают ингибирующее
действие ГАМК во многих областях ЦНС. Взаимодействуя с аллостерическим
участком БАРБ-БДЗ-ГАМК-рецепторного комплекса они повышают аффинитет
ГАМК к ГАМК-А рецепторам, что приводит к более длительному открытию хлорных
ионофоров.
Действие БАРБ, по-видимому, менее селективно, чем действие БДЗ, поскольку есть
мнение, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов, нарушают
трансмембранный ионный ток и функции других ионных каналов (натриевых,
калиевых и кальциевых). Они также угнетают действие нейротрансмиттеров
возбуждения и вызывают несинаптические мембранные эффекты параллельно с их
эффектами на ГАМК нейропередачу.
Подобная множественность точек приложения действия барбитуратов объясняет их
способность не только вызывать полноценный хирургический наркоз, но и
способность вызывать более выраженное угнетающее действие на ЦНС по
сравнению с БДЗП.
Различные барбитураты отличаются по скорости наступления эффекта и
продолжительности действия, В качестве снотворных средств применялись
барбитураты средней продолжительности действия (4-6 часов) и длительного
действия (7-8 часов).
50

47.

Механизмы гипнотического эффекта Z-препаратов
зопиклон, золпидем, залеплон
Z-препараты представляют собой новое поколение гипнотиков с
избирательным действием на определенный подтип рецепторов ГАМК-А
рецепторного комплекса. Все современные снотворные препараты (в том
числе и Z-препараты) взаимодействуют с местами ω-бензодиазепиновыми
рецепторами α-субъединицы, поэтому данный протеин может считаться
рецептором снотворного действия.
Таким образом, последнее поколение гипнотиков (Z-препараты)
отличается наибольшей степенью селективности в отношении ωбензодиазепинового рецептора; поскольку их биологическим «субстратом»
действия являются подтипы ω1 и ω2 бензодиазепинового рецептора,
которые в соответствии с современными представлениями
непосредственно связаны с появлением (!) «чистого» гипнотического
эффекта.
51

48.

Показания к приему
снотворных средств
Расстройства засыпания; этой формой страдают чаще
легко возбудимые и эмоционально-лабильные субъекты, а
так же является признаком некого психического
расстройства;
Укороченный сон или преждевременное пробуждение - чаще
встречается у лиц пожилого и старческого возраста;
Пробуждение ночью или поверхностный сон - встречается
в любом возрасте при различных невротических,
пограничных и депрессивных состояниях, а также как
синдром при некоторых соматических заболеваниях.
Однако следует помнить, что очень часто нарушение сна
является одним из симптомов какого-либо сопутствующего
заболевания, соматического или нервно-психического.
Соответственно и лечение должно быть направлено, в первую
очередь, на устранение причины гипосомнии.
52

49.

Отравления снотворными препаратами
Около 12% суицидальных попыток приходится на отравления лекарственными
веществами. Из них более 75% случаев относится к отравлениям снотворными и
транквилизаторами.
Клиника отравления этими препаратами характеризуется коматозным состоянием,
не имеющим каких либо явных специфических симптомов. Наиболее надежным
способом диагностики отравления барбитуратами является анализ крови экспрессметодом на их наличие.
Для выведения из коматозного состояния необходимо, прежде всего, предотвратить
всасывание яда из ЖКТ. Для этого промывают желудок через зонд, дают
адсорбенты, вводят солевые слабительные, делают сифонные промывания. Для
форсированного выведения барбитуратов из крови капельно вводят большое
количество плазмозамещающих растворов, назначают мочегонные средства
(форсированный диурез), проводят гемодиализ. При тяжелых отравлениях, как
правило, больного переводят на искусственное дыхание. Вводить средства,
возбуждающие ЦНС (аналептики), не рекомендуется, особенно при глубокой коме и
нарушении функции внешнего дыхания.
Для лечение отравлений бензодиазепиновыми снотворными и транквилизаторами,
показано применение специфических антагонистов (флумазенил), что описано в
выше в разделе Анксиолитики (Транквилизаторы) .
53

50.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ (Тимолептики)
Антидепрессанты это соединения различной
химической структуры, обладающие специфическим
психотропным действием - способностью устранять
депрессии и субдепрессии.
Антидепрессанты нормализуют и выравнивают патологически
измененное настроение, повышают двигательную активность,
улучшают и ускоряют процессы мышления и концентрацию
внимания у депрессивных больных.
54

51.

Что такое депрессия
Депрессия это психотическое состояние, характеризующееся угнетенным,
тоскливым,
мрачным
и
тревожным
настроением,
с
идеями
самообвинения, греховности и суицидальными мыслями, сочетающееся
со снижением психической активности и разнообразными соматическими
нарушениями: потерей аппетита, нарушением ритма сердца и т.п.
Депрессия
может
протекать
с
возбуждением
или
сильной
заторможенностью
и
даже
галлюцинатороно-параноидальной
симптоматикой. Выделяют эндогенные депрессии, возникающие при
циркуляторном
психозе
(биполярное
аффекти́вное
расстройств,
чередования маниакальной и депрессивной фазы), шизофрении, а также
экзогенные и соматогенные депрессии, сопровождающие различные
соматические заболевания.
Нарушения
настроения
часто
называют
аффективными
расстройствами, так как аффект - это внешнее проявление настроения,
эмоций
ощущаемых
внутренне.
Депрессия
и
мания
часто
рассматриваются как противоположные концы аффективного спектра или
спектра настроения.
55

52.

Согласно классической теории,
мания и депрессия представляют
собой “полюса” удаленные друг
от друга. Впоследствии
образовались термины
униполярной депрессии (то есть
пациенты, которые просто
испытывают падение или
Депрессия и мания могут протекать
одновременно, это называется смешанным
состоянием. Мания может также иметь более
низкую интенсивность, что именуется
гипоманией. Частые переходы от мании к
депрессии представляют собой быструю
цикличность.
депрессивный полюс) и
биполярной (пациенты, которые
в разное время испытывают либо
подъем [то есть, маниакальный]
полюс, либо падение [то есть
депрессивный] полюс).
56

53.

Классификация антидепрессантов
I. Антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата:
1.
2.
Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата: имипрамин,
амитриптилин, кломипрамин, азафен и еще ряд препаратов;
Избирательные ингибиторы нейронального захвата:
Серотонина - тразодон, флуоксетин и др.;
Норадреналина - мапротилин; нотриптилин; фторацизин
II. Антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы:
1.
Ингибиторы МАО необратимого действия: ниаламид;
2.
Ингибиторы МАО обратимого и избирательного действия:
(на МАО-А) пиразидол, инказан, бефол, моклобемид;
(на МАО-Б) - депренил
III. Атипичные антидепрессанты - препараты различной химической
структуры: иприндол, миансерин, тианептин и пр.
57

54.

Моноаминовая гипотеза депрессии
Классическая теория биологической этиологии депрессии предполагает, что
депрессия обусловлена дефицитом моноаминовых нейротрансмиттеров. Мания
может представлять ее оппозицию, то есть избыток медиаторов. Сначала был
серьезный спор о том, является ли норэпинефриновая или серотониновая
(5-гидрокситриптамин, 5HT) недостаточность более весомой, в сравнении с
дофаминовой, которой в целом пренебрегали. Сейчас моноаминовая теория
предполагает, что вся моноаминергическая нейромедиаторная система трех
моноаминов норадреналина, серотонина и дофамина может быть неисправной в
различных мозговых циклах.
Прямые доказательства моноаминовой гипотезы по большей части по-прежнему
отсутствуют. Было приложено много усилий, особенно в 1960-х и 1970-х годах, с
целью определения теоретически прогнозируемого недостатка моноаминовых
нейротрансмиттеров в депрессии, а избытка в мании. Это, к сожалению, привело к
смешанным, а иногда и запутанным результатам, это вызвало поиск лучшего
объяснения потенциальной связи между медиаторами и аффективными
расстройствами.
58

55.

Моноаминовая гипотезы патогенеза
депрессии
59

56.

60

57.

Рецепторная гипотеза и генетическая экспрессия
Эта гипотеза утверждает, что к депрессии приводит рецепторная аномалия
моноаминовых нейротрансмиттеров. Таким образом, если обеднение медиаторов
является центральной догмой моноаминовой гипотезы, рецепторная гипотеза
представляет еще один шаг вперед: а именно, предположение, что истощение
нейротрансмиттера вызывает компенсаторную дерегуляцию постсинаптических
рецепторов.
Существенным моментом в исследовании антидепрессантов, безусловно,
является открытие в 1979 году Лангером мест специфического связывания 3Нимипрамина - имипраминовых рецепторов. Плотность мест связывания для
антидепрессантов зависит от времени и сроков введения препаратов.
В ряде исследований было показано, что многие антидепрессанты ингибируют
обратный захват дофамина. Это свойство определено как у трициклических, так и
у "атипичных" антидепрессантов. Например, сильным блокатором обратного
захвата дофамина является номифензин.
61

58.

антидепрессантов –
ингибиторов обратного
захвата моноаминов
62

59.

Классы
антидепрессантов
I. Антидепрессанты - блокаторы транспортеров (обратного захвата)
моноаминов:
1. Классические антидепрессанты или трициклические антидепресанты:
имипрамин, амитриптилин, кломипрамин, миансерин и др;
Трициклические антидепрессанты называются так потому, что их химическая структура
содержит три кольца. TЦA были синтезированы примерно в то же время (1957 г.) что и
другие трехкольцовые молекулы, которые, как было показано, являются эффективными
средствами при шизофрении (такие как хлорпромазин) Во время тестирования на
шизофрении, у них была обнаружена выраженная антидепрессивная активность.
Намного позже была найдена способность блокировки насосов обратного захвата
норадреналина, или одновременно норадреналина и серотонина.
Основное препятствие для использования ТЦА не относится к их эффективности: это
вполне мощные агенты. Проблемой препаратов этого класса является тот факт, что все
они имеют, по меньшей мере четыре нежелательные фармакологические действия, а
именно, блокада М-ХР, Н1-гистаминовы, и α1-адренорецепторов, а также потенциалзависимых натриевых каналов в сердце и ЦНС.
Из-за их побочных эффектов и возможности смерти при передозировке,
трициклические антидепрессанты попали во вторую линию терапии депрессии!!!
63

60.

антидепрессантов
(продолжение)
2.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗ-С или SSRI):
сертралин, пароксетин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам и флувоксамин.
Все шесть SSRI имеют одинаковую фармакологическую особенность: селективное и
мощное ингибирование обратного захвата серотонина, Однако каждый из этих шести
препаратов имеет уникальные фармакологические свойства, позволяющие отличать их
друг от друга.
1. Флуоксетин: СИОЗ-С со свойствами 5НТ2С-антагониста
2. Сертралин: СИОЗ-С с блокадой дофаминового транспортера (DAT) и связыванием с
Ϭ-субединицей ГАМК рецептора. Что, вероятно, обеспечивает наличие у сертралина
анксиолитического действия.
3. Пароксетин: СИОЗ-С с мускариновой антихолинергической активностью и блокадой
норадреналинового транспортера (NET)
4. Флувоксамин: СИОЗ-С со связующими свойствами Гамк-рецептора
5. Циталопрам: Этот СИОЗ-С состоит из двух энантиомеров: R и S, обладает мягкими
антигистаминными свойствами, которые опосредованы R-энантиомером. Является
одним из лучших в лечения депрессии у пожилых людей.
6. Эсциталопрам: квинтэссенция СИОЗ-С Решением для улучшения свойств, являлось
удаление нежелательного R-энантиомера. Эсциталопрам считается, пожалуй,
наилучшим СИОЗ-С, с наименьшими CYP-опосредованными лекарственными
взаимодействиями.
Некоторые считают, что лишь в USA за одну секунду выписывается около шести рецептов на
СИОЗС и это происходит 24/7, круглый год.
64

61.

антидепрессантов
(продолжение)
3.Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗ-Н или SNRI):
мапротилин, нортриптилин, агомелатин и др.
4.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
(СИОЗ-СН или SNRI):
Венлафаксин, десвенолафаксин, дулоксетин, миланципран и др.
Практические показания говорят о том, что двойной моноаминовый механизм может
привести к большей эффективности - из этого следует вывод, что венлафаксин СИОЗ-СН
имеет более высокую АД-эффективность по мере увеличения дозы, теоретически из-за
увеличивающейся блокады NET (то есть, норадренергический “стимул”).
5. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (NDRI):
Бупропион, Диклофензин, Аминептин
65

62.

Классы антидепрессантов
(продолжение)
II.Антидепрессанты - ингибиторы моноаминооксидазы (МАО):
В настоящее время различают
две формы МАО - А и Б.
Форма А дезаминирует
серотонин и норадреналин,
тесно связаные с депрессией;
форма Б - фенилэтиламин
(один из продуктов обмена
норадреналина, претендующий
на роль медиатора в ЦНС);
обе формы метаболизируют
дофамин, тирамин и
триптамин
Моноамины
МАО-А
МАО-Б
Серотонин
++
-
Норадреналин
++
-
Фениэтиламин
+
+
Дофамин
+
++
Тирамин
+
+
Триптами
+
+
66

63.

Схема механизма действия антидепрессантов –
ингибиторов моноаминооксидазы (МАО)
67

64.

антидепрессантов
(продолжение)
1.Ингибиторы МАО неизбирательного необратимого действия: Ниаламид,
Фенелзин; Ипрониазид; Изокарбоксазид; Транилципромин.
Они известны как мощные антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы (ИMAO) являются также высокоэффективными терапевтическими агентами при
определенных тревожных расстройствах, таких как паническое расстройство и
социальные фобии.
ИМАО, блокируя этот фермент (МАО), вызывают накопление моноаминов в
синаптической щели, усиливая тем самым активность моноаминергических систем
мозга. В большей степени происходит накопление серотонина, поскольку он, в отличие
от норадреналина и дофамина, не подвергается метилированию посредством
экстранейронально расположенного фермента КОМТ. Именно с эффектом накопления
серотонина и норадреналина и усиления передачи в моноаминергических системах
мозга, связывают основную антидепрессивную активность этих соединений.
Для ингибиторов МАО первого поколения, таких как ниаламид характерным являются:
неизбирательное влияние на обе формы МАО;
необратимый характер ингибирования фермента;
Отсутствие тканевой специфичности приводит к угнетению МАО не только в мозге,
но и на периферии, например в печени, c чем и связывают их серьезные побочные
эффекты (тираминовый или «сырный» синдром)
68

65.

антидепрессантов
(продолжение)
Диетическое взаимодействие тираминов
Одним из самых больших препятствий для использования ИMAO является
обеспокоенность тем, что у пациента, принимающего один из этих препаратов может
развиться гипертонический кризис после приема продуктов содержащих тирамин.
Однако тирамин в присутствии ингибирования МАО-А может повышать артериальное
давление, потому что норэпинефрин не подлежит деструкции Из-за потенциальной
опасности гипертензивного криза от тираминовой реакции у пациентов, принимающих
необратимые ИMAO, определенные предрассудки состоят в том, сколько содержится
тирамина в различных продуктах питания и, следовательно, какие диетические
ограничения необходимы. Тираминовую реакцию иногда называют “сырной реакцией”, то
есть предрассудком о том, что употребление сыра противопоказано для пациентов,
принимающих ИMAO. Однако это верно только для старых сыров, но не для
большинства обработанных сыров или сыров, используемых в большинстве
продаваемых пицц. Кроме того, неверно считать, что пациенты, принимающие ИMAО,
должны избегать всего вина и пива. Консервированное и бутылочное пиво содержит
немного тирамина. Как правило, нужно избегать только разливного и нефильтрованного
пива, также многие вина на самом деле содержат мало тирамина. Конечно, все
клиницисты должны консультировать пациентов, принимающих классические ИMAO о
диете и следить за содержанием тирамина в продуктах, которые их пациенты хотят
употреблять в пищу.
69

66.

антидепрессантов
(продолжение)
2.Ингибиторы МАО обратимого и избирательного действия:
А) МАО-А – пиразидол, инказан, бефол, моклобемид и др;
Обратимые селективные ингибиторы МАО оказывают антидепрессивное и
психоэнергизирующее действия, активно подавляют дезаминирование
серотонина и норадреналина.
б) МАО-Б – депренил; селегилин
Необратимые селективные ингибиторы МАО оказывают
противопаркинсоническое действие, участвуют в метаболизме ДА, НА и 5OHT (дофамина, норадреналина и серотонина)
Показания к применению ингибиторов МАО Препараты ингибиторы МАО
неселективные необратимые назначают при лечении хронического алкоголизма и
депрессий (невротических, инволюционных и циклотимических), обратимые
селективные – при депрессиях различного генеза, депрессивном синдроме,
меланхолическом синдроме и астеноадинамических расстройствах, а необратимые
селективные – при лечении болезни Паркинсон
70

67.

антидепрессантов
(продолжение)
III. Прочие антидепрессанты (атипичные) - препараты различной химической
структуры: иприндол, миланципран, ребоксетин, тианептин и др.
К атипичным антидепрессантам относят лекарственные средства, которые
повышают моноаминергическую нейротрансмиссию в головном мозге не за счет
нарушения обратного захвата или торможения разрушения биогенных аминов,
как это делают классические «типичные» антидепрессанты (ТЦА, СИОЗ и
ИМАО), а за счет регуляции высвобождения нейромедиаторов путем их
связывания с определенными типами рецепторов в ЦНС. Таки образом для этой
группы соединений характерны иные механизмы, отличные от действия ИОЗ и
ИМАО, но в клинике эти соединения проявляют различные варианты
антидепрессивной активности.
Например: Тианептин (Коаксил). Трициклический антидепрессант рединамизирующего
действия. Повышает обратный нейрональный захват серотонина нейронами коры
головного мозга и гиппокампа. Улучшает настроение, устраняет двигательную
заторможенность, повышает общий тонус организма. Нормализует поведение больных
алкоголизмом в период абстиненции. Занимает промежуточное положение между
седативными и стимулирующими антидепрессантами.
71

68.

Фармакологический спектр
действия антидепрессантов
Антидепрессивное или тимолептическое действие
Положительное влияние на эмоциональную сферу больного,
сопровождающееся улучшением патологически измененного, тоскливого
настроения, меланхолии. Настроение больного выравнивается.
Седативно-транквилизирующее действие
Характеризуется устранением тревожного компонента депрессий,
страха, возбуждения.
Стимулирующее действие
Повышение активности депрессивных больных и улучшение общего
психического состояния. Более этого антидепрессанты могут
улучшать и ускорять процессы мышления при депрессиях и повышать
концентрацию внимания.
72

69.

Классификация
антидепрессантов по типу
действия
Антидепрессанты-седатики:
амитриптилин, флуоксетин (прозак), доксепин, миансерин, азафен,
амоксапин, фторацизин, эсциталопрам и др.
Антидепрессанты-стимуляторы:
ниаламид, моклобемид (аурорикс), имипрамин и др.
Антидепрессанты с поливалентным
(сбалансированным) действием:
мапротилин (лудиомил), тианептин (стаблон, коаксил), сертралин,
пиразидол, дибензепин (новерил) и др.
73

70.

Особенности клинического применения
антидепрессантов
Основные
принципы
антидепрессивной
сформулированы следующим образом:
терапии
могут
быть
в
целом при типичных вариантах эндогенной депрессии, при стертых,
маскированных или соматизированных вариантах депресси предпочтительнее
могут рассматривать СИОЗ-СН или SSRI, наряду с КТА в качестве препаратов
выбора;
в
случае сопутствующей соматической патологии, известной из анамнеза
непереносимости препаратов определенной химической структуры, у детей,
подростков или лиц старшего возраста, а также при депрессивных состояниях
невротического
уровня
с обсессивно-фобической
или
ипохондрической
симптоматикой показаны так же СИОЗ-С или SSRI;
при дистимиях, атипичных депрессиях следует назначать ингибиторы МАО;
при
тяжелых или особо резистентных эндогенных депрессиях или
неэффективности лечения мощными трициклическими антидепрессантами более
целесообразно, по-видимому, применение ингибиторов МАО, проведение
специальных
противорезистентных
(аугментированны)
мероприятий
(электросудорожная или инсулиновая терапия).
74

71.

Резюме к антидепрессантам
Совокупность приведенных фактов о механизмах действия антидепрессантов и их
эффективности при различных формах депрессий свидетельствует о том, что мы,
провидимо, имеем с одной стороны множество различных как по этологии так и
патогенезу психопатологических состояний, в силу особенностей клинического
течения обозначенных как депрессии, а с другой стороны группу лекарственных
веществ, имеющих разнообразные механизмы реализации основного клинического
эффекта и это невозможно привести к общему знаменателю.
Другим важным показанием к назначению антидепрессантов при различных
соматических заболеваниях (стенокардия, инфаркт миокарда, бронхиальная астма)
является наличие в клинической картине, так называемых, соматогенных
депрессий: пониженное настроение, пессимистическое отношение к перспективам
собственного здоровья и неприятные соматические ощущения. Депрессивная
окраска отрицательно влияет на течение основного соматического заболевания и
снижает эффективность проводимого лечения. Правильный выбор и применение
антидепрессантов позволяет разорвать этот "порочный круг".
И главное – клиническое назначение антидепрессантов является
прерогативой психиатров. Только психиатр, в силу своей специализации и
опыта может оценить состояние пациента и подобрать адекватное
лечение и провести граммотную коррекцию в случае необходимости
75

72.

Нормотимические средства (стабилизаторы
настроения) или антиманиакальные средства
Определение
Нормотимики (от лат. norma — норма, правило, thimos — настроение) —
препараты, нормализующие настроение, если в силу болезненных причин оно
подавлено или приподнято. Нормотимические средства (стабилизаторы
настроения) способны выравнивать патологически измененное настроение,
купировать острое маниакальное возбуждение, предупреждать развитие
аффективных приступов при фазно- и преиодически протекающих психозах
В настоящее время к этой группе относятся преимущественно соли лития, однако
иногда их применяют и при лечении депрессий. Антиманиакальные свойства солей
лития известны с начала 50-х годов ХХ века, ранее они использовались для
лечения подагры и растворения почечных камней.
Обнаружена антиманиакальная активность у средств, не содержащих литий:
карбамазепина (финлепсин), натрия вальпроата (конвулекс), ламотриджин
76

73.

Классификация нормотимических средств
1.Препараты лития (лития карбонат, микалит, лития оксибутират,
литонит ) Используются для терапии маниакальных состояний. Они
нормализуют душевное равновесие и функцию натриевых каналов.
2.Производные Карбамазепина. Их применяют при обострении
аффективных состояний чаще четырех раз в год, депрессии, маниях,
шизофрении.
3.Ламотриджин и лекарства на его основе. Изначально создавались
для больных эпилепсией. Имеют побочные эффекты в виде аллергии,
поражения нервной системы, кишечных расстройств.
4.Вальпроаты. Назначаются при биполярном расстройстве и
хроническом снижении настроения. Препараты этой группы тормозят
нейромедиаторы.
77

74.

Литий, классический стабилизатор настроения
Биполярное расстройство классически лечили литием на протяжении более 50 лет.
Литий - ион, механизм действия которого так и не определен. Однако литий работает,
он доказал свою эффективность в предупреждении мании, а также ее рецидивов.
Литий обладает хорошо проверенной эффективностью в предотвращении
самоубийства у пациентов с аффективными расстройствами. Он также используется
для лечения депрессивных эпизодов биполярного расстройства и в качестве
аугментации антидепрессантов при униполярной депрессии.
78

75.

Механизм действия лития
Установлено своеобразное антагонистическое соотношение ионов натрия и
лития: вытеснение натрия из тканей ионами лития, задержка лития в организме
при уменьшении поступления натрия в организм. Указанная взаимосвязь
требует контроля водно-солевого баланса при лечении препаратами лития.
Известны трагические последствия приема лития на фоне голодания, когда
концентрация его в крови достигала токсического уровня. Эта ситуация требует
частого мониторинга
Побочные эффекты. При приеме солей лития возможно развитие ранних
(первые 7-14 дней) и поздних побочных явлений.
Ранние побочные эффекты: диспепсии, металлический привкус во рту, вялость,
сонливость, головная боль, жажда, тремор рук. Поздние побочные эффекты:
ранние эффекты могут приобретать затяжной характер, литиевый тремор рук,
языка, век. Эти явления купируются назначением анаприлина.
Могут наблюдаться симптомы несахарного диабета, отеки голеней стоп; эти
явления связаны с нарушением солями лития функции почек и задержкой
натрия в организме.
Наиболее грозное осложнение - развитие хронической почечной
недостаточности. Кроме того в позднем периоде лечения могут наблюдаться
увеличение веса тела, развитие зоба, облысение, кариес и др.
80

76.

Антиманиакальные средства с доказанной эффективностью
Вальпроевая кислота (вальпроат натрия или вальпроат):
Точный механизм действия вальпроевой кислоты не определен. Ссуществует,
как минимум, три возможных механизма действия вальпроевой кислоты:
подавление вольтажных натриевых каналов(ПЗНК), активация действия
нейротрансмиттера GABA (ɤ-аминомасляная кислота) и регулирование
нисходящих каскадов сигнальной трансдукции. Неизвестно, объясняют ли эти
действия эффект СН, противосудорожную активность, или лечение мигрени, а
также побочные эффекты вальпроевой кислоты.
Карбамазепин
Он был фактически первым противосудорожным средством, которое показало
эффективность в маниакальной фазе БАР. Хотя карбамазепин и вальпроат
эффективно действуют на маниакальную фазу БАР, они, по-видимому, имеют
разные механизмы действия, включая различные профили побочных эффектов.
Таким образом, предполагается, что карбамазепин блокирует ПЗНК.
Ламотриджин
Ламотриджин, похоже, обладает уникальными аспектами своего механизма
действия,
а
именно,
он
уменьшает
выделение
возбуждающего
нейротрансмиттера глутамата. Неизвестно, является ли это действие вторичным
по отношению к блокаде активации ПЗНК или представляет собой
дополнительную синаптическую активность.
81

77.

НООТРОПНЫЕ
СРЕДСТВА
Ноотропы (от "ноос" - мышление разум; "тропос" стремление,
сродство)
это
вещества,
оказывающие
специфическое
положительное
влияние на высшие интегративные функции
мозга, стимулирующие обучение и память,
улучшающие
умственную
деятельность,
повышающие
устойчивость
мозга
к
повреждающим
факторам,
улучшающие
кортикальные-субкортикальные связи.
83

78.

НООТРОПНЫЕ
Ноотропная концепция возникла около 50 лет тому назад и ее отцами
являются бельгийские фармакологи C.Giurgea и V.Skondia, которые
разработали и внедрили первый препарат этой группы – пирацетам (UCB6215 - 2-оксо-1-пирролидон-ацетамид). Последующие исследования
показали, что пирацетам облегчает процессы обучения и улучшает память.
Подобно психостимуляторам, препарат повышал умственную
работоспособность, но не оказывал присущих им побочных эффектов. В
1972 году К. Giurgea был предложен термин «ноотропы» для обозначения
класса препаратов, положительно воздействующих на высшие
интегративные функции мозга.
Для обозначения веществ этой группы существует ряд синонимов:
нейродинамические, нейрорегуляторные, нейроанаболические или
эутотрофические средства, нейрометаболические церебропротекторы,
нейрометаболические стимуляторы. Эти термины отражают общее
свойство препаратов — способность стимулировать обменные
процессы в нервной ткани, особенно при различных нарушениях (аноксии,
ишемии, интоксикациях, травме и т.д.), возвращая их к нормальному
уровню.
СРЕДСТВА
84

79.

Классификация
ноотропных средств
1. Производные пирролидона: пирацетам, этирацетам,
анирацетам, оксирацетам и др.;
2. Производные диметиламиноэтанола: диметиламиноэтанол,
центрофеноксин (ацефен), эуклидан и др.;
3. Производные пиридоксина: пиритинол, гутимин;
4. Производные ГАМК: никотиноил ГАМК, фенибут, пантогам,
натрия оксибутират и др.;
5. Цереброваскулярные средства: ницерголин, винпоцетин,
винкамин и др.;
6. Нейропептиды и их аналоги: фрагменты АКТГ , вазопрессина и
окситоцина, тиролиберина, эндогенные опиоиды и др.;
7. Антиоксиданты: ионол и др.
8. Разные вещества с компонентом ноотропного действия:
этимизол, оротовая кислота, жень-шень и др.
85

80.

Фармакологические
эффекты ноотропных
средств
Улучшение процессов обучения и памяти у животных
и человека как в норме, так и при патологических
нарушениях (травмы мозга, гипоксия, интоксикация), в
том числе и в процессе естественного старения.
Облегчение межполушарной транскаллозальной
передачи в головном мозге, т.е. межкортикальному и
внутрикортикальному переносу информации. Это
способствовует образованию ассоциативных связей одной из основ формирования памятного следа.
Увеличение активности коры головного мозга и
субкортикального контроля.
Повышение устойчивости головного мозга к
повреждающим факторам (гипоксии, химическим
агентам, включая и некоторые лекарственные
вещества).
87

81.

Клинические аспекты
применения ноотропных
средств
Психоорганические синдромы различного генеза в формировании которых
принимает участие гипоксический фактор и протекающие с
интеллектуально-мнестическими расстройствами.
Старческие психозы и деменции.
Хронический алкоголизм (абстинентные состояния)
Эпилепсия, прежде всего, связанная с экзогенно-органическим фактором.
Резистентные затяжные депрессивные состояния, трудно поддающиеся
терапии антидепрессантами (комплексно).
В комплексном лечении различных форм шизофрении, в том числе и на
этапе реабилитационного лечения и в состоянии ремиссии.
В детской психиатрической практике: гиперкинезы органофункционального характера, нарушения речи (заикания, косноязычия),
умственная недостаточность (олигофрения в стадии дебильности).
Очень важная область применения ноотропов - коррекция, а также
профилактика побочных эффектов и осложнений психофармакотерапии.
В рамках адаптационной терапии или терапии экстремальных состояний
практически здоровыми людьми, находящимися в условиях длительного и
интенсивного эмоционального и интеллектуального напряжения.
88

82.

Часть
II
АНТИПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ
СРЕДСТВА

83.

Противопаркинсонические средства
К
средствам
для
лечения
паркинсонизма
или
антипаркинсоническим
средствам
относятся
вещества,
обладающие различным механизмом действия и используемые
для лечения болезни Паркинсона, а также паркинсонизма иного
происхождения, включая и медикаментозные экстрапирамидные
расстройства.
90

84.

Симптомы болезни Паркинсона
91

85.

Основные представления о патогенезе
паркинсонизма.
Болезнь
Паркинсона
(дрожательный
паралич)
описан
английским врачом Паркинсоном в 1817 году. Чаще встречается
у мужчин в пожилом и старческом возрасте. Твердо
установленным фактом является связь болезни Паркинсона с
недостаточностью дофаминовых структур головного мозга.
Нейрохимически
это
расстройство
характеризуется
значительным снижением содержания дофамина (ДА) и его
метаболита гомованилиновой кислоты (ГВК), а также основного
фермента тирозиноксидазы (ТО).
92

86.

Основные представления о патогенезе паркинсонизма.
В настоящее время известно, что в
патогенезе болезни Паркинсона и
явлений
паркинсонизма
иного
происхождения важную роль играют
нарушения
нейромедиаторных
процессов
в
экстрапирамидной
системе
мозга.
Поражение
подкорковых узлов, особенно globus
pallidus и substantia nigra, наблюдаются
при этой патологии.
Первичным
патогенетическим
механизмом
развития
болезни
Паркинсона является гибель нейронов
черной субстанции (pars compacta),
дающих дофаминергические проекции
в полосатое тело, хвостатое ядро и
ограду.
Предполагается,
что
нейродегенеративные
изменения
запускаются по механизму глутаматной
нейротоксичности.
93

87.

Основные представления о патогенезе паркинсонизма.
На фоне недостаточности функционирования дофаминергических
структур наблюдается повышение активности холинергических
структур. Изменения активности холинергических структур стриатума
может быть первично обусловлено снижением тормозного влияния на
них со стороны дофаминергических структур нигрального комплекса.
Учитывая изложенные выше представления о патогенезе
паркинсонизма,
суть
которого
заключается
в нарушении
реципрокности
отношений
между
холинергическими
и
дофаминергическими системами в ЦНС, а именно, преобладание
активности холинергических нисходящих влияний и функциональную
недостаточность
дофаминовых
структур,
классификация
противопаркинсонических средств может быть представлена
следующим образом:
94

88.

Классификация средств для лечения
паркинсонизма.
I. Средства, влияющие на холинергические системы мозга
(центральные холиноблокаторы): циклодол, норакин,
тропацин, этпенал и др.;
II. Средства, повышающие активность дофаминергических
систем мозга:
1. Препараты, содержащие L-ДОФА (предшественник
дофамина): леводопа, наком, мадопар;
2. Прямые дофаминомиметики: бромокриптин;
3. Ингибиторы МАО типа Б: депренил;
III. Средства, угнетающие глутаматергические влияния:
мидантан;
95

89.

Средства, влияющие на холинергические
системы
Из холинолитических средств в настоящее время основное применение
имеют
синтетические
препараты,
обладающие
избирательным
центральным холиноблокирующим действием. Имеются данные, что
центральные холинолитики могут не только влиять на холинергические
структуры, но и усиливать действие дофамина, угнетая процесс его
инактивации, путем торможения его обратного захвата пресинаптическими
окончаниями.
Центральные холинолитики в основном купируют такие проявления
паркинсонизма как тремор, в меньшей степени влияют на ригидность и
брадикинезию.
Циклодол (паркопан, ромпаркин)
Тропацин
Норакин (Акинетон).
Этпенал и пр.
96

90.

Средства, влияющие на дофаминовые
системы мозга
В связи с тем, что при паркинсонизме понижено содержание дофамина в
базальных ганглиях мозга, для лечения этого заболевания целесообразно
применять вещества, повышающие содержание этого амина в ЦНС. Для этой цели
используются либо вещества, стимулирующие выделение дофамина из
нейрональных депо и сенсибилизирующие дофаминовые рецепторы (мидантан),
либо вещества являющиеся предшественниками дофамина в цепи синтеза
медиатора, поскольку сам дофамин через ГЭБ не проникает (L-ДОФА).
Леводопа (калдопа, левопа)
Леводопа или диоксифенилаланин (L-ДОФА) - это биогенное вещество,
образующиеся в организме из аминокислоты тирозина и являющееся
предшественником дофамина, поскольку сам дофамин через ГЭБ не
проникает.
Применение леводопы при паркинсонизме уменьшает в первую очередь
гипокинезию и ригидность, в меньшей мере и позднее уменьшаются
тремор, дисфагия, слюнотечение.
98

91.

При применении леводопы возможны различные побочные эффекты:
диспептические явления (тошнота, рвота, потеря аппетита), ортостатическая
гипотензия, аритмии, явления хореи, головная боль. Многие побочные явления (в
основном периферического происхождения) связаны с тем, что большая часть LДОФА превращается в периферических тканях (печени, почках, кишечнике) в
дофамин (более 90%), который не проникает через ГЭБ и не оказывает собственно
лечебного эффекта, а только способствует развитию побочных явлений.
Комбинированные препараты. Были созданы комбинированные препараты,
содержащие L-ДОФА и ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксидазы. В
качестве ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы применяют
вещества, которые сами не проникают через ГЭБ и блокируют образование
дофамина в крови и периферических тканях. В результате больше введенной LДОФА проникает в ЦНС, где и преобразуется в дофамин. Таким образом возможно
применение меньших доз L-ДОФА, при сохранении лечебного эффекта и
уменьшении побочных явлений. К таким комбинированным препарата относятся
наком и мадопар.
Наком (синемет)
Наком является комбинированным препаратом, содержащим 0.25 г. леводопы и
0.025 г. карбидопы. Последняя и является ингибитором периферического
(экстрацеребрального) декарбоксилирования L-ДОФА.
Мадопар
Мадопар содержит комбинацию L-дофа и бенсеразида (серазида), который также
является блокатором периферической ДОФА-декарбоксилазы.
99

92.

Действие накома и мадопара
100

93.

Средства, влияющие на дофаминовые системы мозга
(продолжение)
Депренил (селегилин)
Является специфическим ингибитором МАО типа Б.
Механизм противопаркинсонического действия депренила основан на том, что
ингибируя МАО типа Б в мозге, он повышает уровень медиаторных моноаминов,
в том числе уровень содержания дофамина в структурах нигро-стриатного
комплекса. Особенно эффективно повышается уровень дофамина в нейронах
экстрапирамидной системы при одновременном сочетании депренила с LДОФА.
Мидантан (вирегит, амантадин)
Первично мханизм действия мидантана связывали с его способностью
стимулировать выход эндогенного дофамина из нейрональных депо и
повышением чувствительности дофаминовых рецепторов к медиатору.
Более совремнной точкой зрения на механизм действия мидантаня является
гипотеза, согласно которой, мидантан блокирует глютаматные NMDA-рецепторы
(рецепторы к возбуждающим аминокислотам). В результате снижается
стимулирующее действие глютамата на неостриатум. Применяют мидантан при
паркинсонизме разной этиологии, главным образом при ригидных и
актинетических формах
101

94.

Средства, влияющие на дофаминовые системы мозга
(продолжение)
Бромокриптин
Бромокриптин (парлодел) - полусинтетическое производное алкалоидов
спорыньи - эргокриптина. Является специфическим агонистом
дофаминовых D2-рецепторов.
В связи со стимулирующим влиянием бромокриптина на центральные
дофаминовые D2-рецепторы, его применяют при паркинсонизме.
Бромокриптин за счет стимуляции дофаминовых D2-рецепторов
оказывает рвотное действие, снижает температуру тела, уменьшает
нейролептическую акинезию. Обладает гипотензивным действием,
связанным с влиянием на центральные и периферические симпатические
структуры и мускулатуру сосудов.
102

95.

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Эпилепсия - одно из самых распространенных нервнопсихических заболеваний (примерно от 2-10 случаев на 1000
человек).
Наиболее характерное проявление этого заболевания - повторяющиеся с
разной частотой судорожные или бессудорожные припадки. К первым
относятся большие судорожные припадки (grand mal), абортивные или
неполные судорожные припадки, джексоновские припадки. К бессудорожным
формам эпилепсии можно отнести группу малых припадков (petit mal):
абсансы - отсутствия, пропульсивные припадки и др., психомоторные
(автоматизмы, трансы) и психосенсорные (нарушение восприятия частей
тела, окружающей обстановки) припадки и пр.
Столь разнообразные по внешнему проявлению синдромы объединяет общий
характер патологического процесса, лежащего в основе эпилепсии - наличие
эпилептического очага.
Эпилептический очаг - это структура и/или функционально измененная зона в
определенном отделе мозга, характеризующаяся повышенной возбудимостью
и возникающая под влиянием внешних повреждающих факторов (травмы
мозга,
интоксикации
и
пр.)
действующих
на
наследственно
предрасположенный к эпилепсии головной мозг.
103

96.

Все эпилептические приступы сопровождаются специфической
синхронной активностью на ЭЭГ (эпи-активность)
104

97.

Классификация противоэпилептических средств по механизму
действия
Фенитоин, ламотриджин и фенобарбитал ингибируют
высвобождение глутамата из окончаний возбуждающих нейронов,
предупреждая тем самым активацию нейронов эпилептического очага.
Вальпроевая кислота и некоторые другие противоэпилептические средства,
по современным представлениям, являются антагонистами NMDAрецепторов нейронов и препятствуют взаимодействию глутамата с NMDAрецепторами.
Бензодиазепины и фенобарбитал взаимодействуют с ГАМК-А-рецепторным
комплексом. Возникающие при этом аллостерические изменения ГАМК-Арецептора способствуют повышению его чувствительности к ГАМК и еще
большему входу ионов хлора в нейрон, что в результате противодействует
развитию деполяризации.
Вигабатрин (ингибитор ГАМК-трансаминазы) — блокирует катаболизм ГАМК и
повышает её содержание в окончаниях ингибирующих нервных клеток.
Габапентин обладает способностью усиливать образование ГАМК. Механизм
его противоэпилептического действия обусловлен также способностью
непосредственно открывать каналы для ионов калия.
Карбамазепин, вальпроаты и фенитоин изменяют инактивацию
потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, ограничивая тем
самым распространение электрического потенциала.
Этосуксимид блокирует кальциевые каналы Т-типа.
105

98.

Представления о механизме действия противоэпилептических
средств
+
106

99.

Клиническая классификация противоэпилептических
средств
I. Средства,
применяемые
для
предупреждения
больших
судорожных припадков: фенобарбитал, дифенин, гексамидин,
натрия вальпроат, клоназепам, карбамазепин;
II. Средства, применяемые для предупреждения малых припадков:
клоназепам, натрия вальпроат, триметин, этосуксемид;
III. Средства, применяемые для предупреждения психомоторных
припадков: фенобарбитал, дифенин, гексамидин, клоназепам,
карбамазепин, хлоракон;
IV. Средства для купирования эпилептического статуса: диазепам,
клоназепам, фенобарбитал-натрий, дифенин-натрий, средства
для наркоза (все вещества вводятся внутривенно);
V. Средства для лечения и предупреждения миоклонус-эпилепсии:
клоназепам, диазепам, нитразепам, натрия вальпроат.
107

100.

Общие принципы лечения эпилепсии
1. Лечение должно быть строго индивидуальным. Выбор препаратов,
их комбинаций и дозировка должны соответствовать клинической
форме и характеру заболевания у конкретного больного.
Необходимо учитывать возраст больного.
2. Лечение должно проводится непрерывно и длительно. Отмена
специфических препаратов допускается лишь через 3-5 лет после
полного прекращения припадков и подтверждения этого с
помощью ЭЭГ-исследований, включая и соответствующее
функциональные пробы. Однако врачебное наблюдение должно
продолжаться еще 2-3 года.
3. Нецелесообразно без особой необходимости производить замену
одного препарата (или комбинации) другим (или другой
комбинацией).
4. По возможности, лечение рекомендуется проводить амбулаторно.
108