Антибиотики. История

1.

Антибиотики

2.

Антибио́тики (от др.-греч. ἀντί «против» + βίος «жизнь») — это препараты,
применяемые для лечения бактериальных инфекций. Они не действуют
против вирусных и многих других инфекций. Антибиотики могут убивать
микроорганизмы или останавливать их размножение, позволяя
естественным защитным механизмам их устранять

3.

История
Многие древние цивилизации, в том числе
древние египтяне и греки, использовали плесень
и некоторые растения для лечения инфекций, так
как те содержали антибиотики. Например, в
Древнем Египте, Китае и Индии плесневелый
хлеб использовали для дезинфекции,
прикладывая его к ранам и гнойникам.
Упоминания об использовании плесени в
лечебных целях встречаются в трудах древних
учёных и философов. В 1963 году специалист по
этноботанике Энрике Облитас Поблете дал
описание применению плесени индейскими
знахарями в XV—XVI веках

4.

5.

Пенициллин получение
Пенициллин был выделен в 1928 году Александром
Флемингом из штамма гриба вида Penicillium notatum на
основе случайного открытия: попадание в культуру бактерий
спор плесневого гриба из внешней среды оказало на
бактериальную культуру бактерицидное действие
Пенициллиновые антибиотики имеют важное историческое значение

6.

В начале 1870-х годов исследованием плесени
одновременно занимались медики Алексей
Герасимович Полотебнов и Вячеслав
Авксентьевич Манассеин, который изучив грибок
Penicillium glaucum, подробно описал основные, в
частности бактериостатические, свойства зелёной
плесени. Полотебнов, выяснив лечебное действие
плесени на гнойные раны и язвы, рекомендовал
использовать плесень для лечения кожных
заболеваний. Его работа «Патологическое
значение зелёной плесени» вышла в 1873 году. Но
идея на тот момент не получила дальнейшего
практического применения.

7.

В процессе жизнедеятельности эти грибы синтезируют
различные формы пенициллина: один из наиболее активных в
фармакологическом плане бензилпенициллин и другие виды
пенициллина, которые отличаются от первого тем, что вместо
бензильной группы содержат иные радикалы. Таким образом
по молекулярной структуре пенициллин это кислота, из
которой получают различные соли (натриевую, калиевую,
новокаиновую и другие). Семейство пенициллиновых
антибиотиков включает бензилпенициллин (пенициллин G),
феноксиметилпенициллин (пенициллин V) и другие

8.

Химическая формула

9.

Классификация
Огромное разнообразие антибиотиков и видов их
воздействия на организм человека явилось
причиной классифицирования и разделения
противомикробных препаратов на группы. По
характеру воздействия на бактериальную клетку
антибиотики можно разделить на две группы:

10.

Бета-лактамные антибиотики, делящиеся на три подгруппы:
Пенициллины — вырабатываются колониями плесневого грибка Penicillinum;
Цефалоспорины — обладают схожей структурой с пенициллинами. Используются по отношению к
пенициллинустойчивым бактериям.
Карбапенемы — структура более устойчива к лактамазам, чем у пенициллинов и цефалоспоринов,
что значительно расширяет спектр действия.
Монобактамы — на сегодняшний день, единственным представителем группы является —
Азтреонам, обладающий избирательным спектром действия против аэробных грамотрицательных
бактерий.
Макролиды — антибиотики со сложной циклической структурой. Действие — бактериостатическое.
Тетрациклины — используются для лечения инфекций дыхательных и мочевыводящих путей,
лечения тяжёлых инфекций типа сибирской язвы, туляремии, бруцеллёза. Действие —
бактериостатическое.
Аминогликозиды — обладают высокой токсичностью. Используются для лечения тяжёлых инфекций
типа заражения крови или перитонитов. Действие — бактерицидное.
Амфениколы — Использование ограничено по причине повышенной опасности серьёзных
осложнений — поражении костного мозга, вырабатывающего клетки крови. Действие —
бактериостатическое.
Гликопептидные антибиотики нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают
бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и
стафилококков действуют бактериостатически.
Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием
синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных
микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект.
Фторхинолоны — ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин,
спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин, ситафлоксацин,
тровафлоксацин, делафлоксацин.
Антибиотики разных групп — Рифамицин, Ристомицина сульфат, Фузидин-натрий, Полимиксина M
сульфат, Полимиксина B сульфат, Грамицидин, Гелиомицин.

11.

Пенициллины длительное время были основными
антибиотиками, широко применявшимися в клинической
практике во всех технологически развитых странах[14]. Затем,
по мере развития фармакологии, были выделены и
синтезированы антибиотики других групп (тетрациклины,
аминогликозиды, макролиды, цефалоспорины, фторхинолоны,
грамицидины и другие). Однако несмотря на большое
разнообразие групп антибиотиков на современном
фармацевтическом рынке и развитие резистентности к
пенициллинам у многих бактерий-патогенов, пенициллины попрежнему занимают достойное место в терапии инфекционных
заболеваний, ибо основным показанием к назначению того или
иного антибиотика в настоящее время является
чувствительность к его действию патогенной микрофлоры
(определяемая в лабораторных условиях), а также
минимальное количество побочных эффектов от применения
антибиотика

12.

Действие антибиотиков
Антибиотики в отличие от антисептиков обладают антибактериальной
активностью не только при наружном применении, но и в биологических
средах организма при их системном ( внутримышечно, внутривенно, и др.)
применении.
Механизмы биологического действия
Нарушение синтеза белка: ингибирование активации и переноса аминокислот,
функций рибосом (стрептомицин, тетрациклин, пуромицин).
Подавление синтеза нуклеиновых кислот: связывание с ДНК и препятствование
продвижению РНК-полимеразы (актидин), сшивание цепей ДНК, что вызывает
невозможность её расплетания (рубомицин), ингибирование ферментов.
Нарушение синтеза клеточной стенки посредством ингибирования синтеза
пептидогликана (пенициллин, цефалоспорин, монобактамы), образования димеров
и их переноса к растущим цепям пептидогликана (ванкомицин, флавомицин) или
синтеза хитина (никкомицин, туникамицин). Антибиотики, действующие по
подобному механизму, обладают бактерицидным действием, не убивают
покоящиеся клетки и клетки, лишённые клеточной стенки (L-формы бактерий).
Нарушение функционирования мембран: нарушение целостности мембраны,
образование ионных каналов, связывание ионов в комплексы, растворимые в
липидах, и их транспортировка. Подобным образом действуют нистатин,
грамицидины, полимиксины.
Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, саркомицин).
Ингибирование работы дыхательных ферментов (антимицины, олигомицины,
ауровертин).

13.

14.

Взаимодействие с алкоголем
Алкоголь может влиять как на активность, так и на метаболизм
антибиотиков, влияя на активность ферментов печени, расщепляющих
антибиотики. В частности, некоторые антибиотики, включая метронидазол,
тинидазол, левомицетин, ко-тримоксазол, цефамандол, кетоконазол,
латамоксеф, цефоперазон, цефменоксим и фуразолидон взаимодействуют
с метаболизмом алкоголя в организме (блокируют преобразование
уксусного альдегида в уксусную кислоту), что приводит к отравлению
организма с симптоматикой, включающей тошноту, рвоту, судороги, одышку,
при сильном отравлении приводит к смерти. Употребление алкоголя с
этими антибиотиками категорически противопоказано. Кроме того,
концентрация доксициклина и эритромицина может быть, при
определённых обстоятельствах, существенно снижена при употреблении
алкоголя

15.

Применение
Антибиотики используются для предотвращения и лечения воспалительных
процессов, вызванных бактериальной микрофлорой. По влиянию на
бактериальные организмы различают бактерицидные (убивающие
бактерий, например, за счёт разрушения их внешней мембраны) и
бактериостатические (угнетающие размножение микроорганизма)
антибиотики.
Обязательное условие применения антибиотиков − назначение врачом. Самолечение антиб
При применении антибиотиков необходимо поддерживать концентрацию препарата в органи

16.

общее правило — если терапия противомикробным препаратом не даёт
эффекта через 72 часа, это свидетельствует об ошибочном назначении, в
таком случае необходимо обратиться к врачу за другим назначением.
Антибиотики используются для профилактики массовых заболеваний
животных на предприятиях животноводства, наиболее массово — в
свиноводстве Китая.
Всемирная организация здравоохранения обеспокоена бесконтрольным
применением антибиотиков на фоне роста частоты случаев суперинфекций
(заболеваний, вызванных полирезистентными бактериями,
нечувствительными к существующим антибиотикам) и выпустила
рекомендации в адрес Китая, США, Франции, Индии и других стран по
контролю за их применением. В США, Франции и России принимаются
меры по снижению бесконтрольного и неадекватного использования
антибиотиков

17.

Другие области применения
Некоторые антибиотики обладают также дополнительными ценными
свойствами, не связанными с их антибактериальной активностью, а
имеющими отношение к их влиянию на макроорганизм.
Доксициклин и миноциклин, помимо их основных антибактериальных
свойств, оказывают противовоспалительное действие при ревматоидном
артрите и являются ингибиторами матриксных металлопротеиназ.
Описано иммуномодулирующее (иммуносупрессивное или
иммуностимулирующее) действие некоторых других антибиотиков.
Известны противоопухолевые антибиотики.

18.

получение

19.

Биосинтез пенициллина
осуществляется в три стадии:
На первой стадии происходит конденсация трёх аминокислот: L-αаминоадиповой кислоты, L-цистеина, L-валина в трипептид. Перед
конденсацией в трипептид аминокислота L-валин превращается D-валин.
Указанный трипептид называется δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеин-Dвалином (англ. ACV). Реакции конденсации и эпимеризации катализируются
ферментами δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеин-L-валинсинтетазой (англ.
ACVS) и синтетазой нерибосомных пептидов (англ. NRPS).
Вторая стадия биосинтеза пенициллина — это окисление линейной
молекулы ACV в двуциклический интермедиат изопенициллин N
ферментом изопенициилин N синтетазой (англ. IPNS), продуктом гена pcbC.
Изопенициллин N — очень слабый интермедиат, так как он не обладает
противомикробной активностью.
На заключительной стадии происходит трансаминирование ферментом
изопенициллин N N-ацилтрансферазой, при этом α-аминоадипиловая
боковая цепь изопенициллина N удаляется и заменяется на фенилуксусную
кислоту. Фермент, катализирующий эту реакцию является продуктом гена
penDE.

20.

Полный синтез
Химик Джон Шиэн (англ. Sheehan) в Массачусетском
технологическом институте (англ. MIT) в 1957 году осуществил
полный химический синтез пенициллина.[20][21][22] Шиэн
приступил к изучению синтеза пенициллинов в 1948 году и в
ходе исследований разработал новые методы синтеза
пептидов, а также новые защитные группы.[22][23] Хотя метод
синтеза, разработанный Шиэном не был пригоден для
массового производства пенициллинов, один из
интермедиатов в синтезе (6-аминопенициллановая кислота,
англ. 6-APA) является ядром молекулы пенициллина.[22][24]
Присоединение разных групп к ядру 6-APA позволило получить
новые формы пенициллинов.

21.

Производные
Выделение ядра молекулы пенициллина 6-APA, позволило
получить новые полусинтетические антибиотики, обладающие
лучшими свойствами, чем бензилпенициллин (биодоступность,
спектр антимикробного действия, стабильность).
Первым важным полученным производным был ампициллин,
который обладал более широким спектром антибактериальной
активности, чем исходные препараты антибиотиков.
Дальнейшие исследования позволили получить устойчивые к
β-лактамазе антибиотики, в том числе, флуклоксациллин,
диклоксациллин и метициллин. Эти антибиотики были
эффективны против бактерий, синтезирующих бета-лактамазу,
однако, неэффективны против устойчивого к метициллину
золотистого стафиллококка (англ. MRSA), возникшего немного
позднее.