Сигнальные молекулы

1.

Сигнальные молекулы
2023

2.

Некоторые сигналы, на которые отвечают клетки:
-антигены
-свет
-механическое воздействие
-запахи
-гипоксия
-гормоны
-нейромедиаторы
-одоранты
-питательные вещества и т.д.
Связывание сигнальной молекулы с рецептором
Образование вторичного посредника (вторичного мессенджера)
Активация/ингибирование ферментов
Сигнальные молекулы – это
вещества, выделяемые одной
клеткой и оказывающие
регуляторное воздействие на
клетки-мишени

3.

Способы изменения активности ферментов:
Изменение количества ферментов
за счет регуляции экспрессии генов
ATP
протеинкиназы
ADP
фосфат
H3PO4
фосфатазы
Н2O

4.

Общие черты систем передачи сигнала
1. Высокая специфичность.
R+L⇌R·L
KL ≈ 10-10 M (моль/л)
2. усиление сигнала (многоэтапный процесс)
3. десенситизация рецептора
4. Интеграция сигнала
5. Для передачи сигнала требуется энергия (АТР)

5.

6 основных типов передачи сигнала (signal transduction):
-рецепторы, сопряженные с G-белками
-рецепторные тирозинкиназы
-рецепторные гуанилатциклазы
-ионные каналы
-интегрины (адгезивные рецепторы)
-ядерные рецепторы

6.

рецепторы, сопряженные с G-белками:
аденилатциклазная система
рецептор
Аденилат
циклаза
ГДФ
плазматическая мембрана
цитозоль
G-белок
В геноме человека закодировано около 1000 рецепторов,
сопряженных с G-белками!

7.

рецепторы, сопряженные с G-белками:
аденилатциклазная система
рецептор
G белки
Gs (стимулируют
аденилатциклазу)
Gi (ингибируют
аденилатциклазу)
Аденилат
циклаза
ГДФ
Реакция, катализируемая
аденилатциклазой
гормон
гормон
рецептор
Аденилат
циклаза
ГДФ
ГТФ
ГТФ
ГДФ
Обмен ГДФ на ГТФ
цАМФ
ATP

8.

Циклический АМФ активирует протеинкиназу А
Каскадное усиление сигнала
Фосфорилирование белков
Биологические эффекты

9.

Рецептор, сопряженный с G-белком – вид сверху

10.

Как выключить сигнал?
1) Инактивация G-белка (ГТФ
ГДФ)
2) Разрушение вторичного мессенджера

11.

Некоторые сигналы действующие через циклический АМФ
Кортикотропин (АКТГ)
Дофамин
Глюкагон
Адреналин (эпинефрин)
Гистамин
Соматостатин
Паратгормон
Серотонин
Запахи
Вкусы
Меланоцит-стимулирующий гормон

12.

5 типов рецепторов адреналина

13.

рецепторы, сопряженные с G-белками:
инозитолфосфатный механизм
гормон
гормон
рецептор
Фосфоли
паза С
Gq-белок
ГТФ
Некоторые сигналы,
действующие через
фосфолипазу с:
Окситоцин,
Вазопрессин,
Серотонин,
Глутамат,
ангиотензин-II
ГТФ
ГДФ
ГДФ
плазматическая мембрана
цитозоль

14.

рецепторы, сопряженные с G-белками:
инозитолфосфатный механизм
гормон
гормон
рецептор
Диацилглицерол (ДАГ)
Фосфоли
паза С
ГТФ
ГДФ
Gq-белок
Фосфатидилинозитол4,5-бисфосфат (PIP2)
ГТФ
Протеинкиназа С
ГДФ
Инозитолтрифосфат

15.

рецепторы, сопряженные с G-белками:
инозитолфосфатный механизм
гормон
гормон
рецептор
Диацилглицерол (ДАГ)
Фосфоли
паза С
ГТФ
ГДФ
Фосфатидилинозитол4,5-бисфосфат (PIP2)
ГТФ
Протеинкиназа С
ГДФ
[Ca2+]
в цитозоле
Биологические эффекты
Открытие кальциевых каналов
эндоплазматического ретикулума
Инозитолтрифосфат (IP3)
Фосфорилирование
белков

16.

Рецепторные тирозинкиназы
Инсулиновый рецептор
a a
плазматическая мембрана
b b
+
протеинкиназа B
Гликолиз
синтез гликогена
синтез белка
синтез жирных кислот
глюконеогенез
распад гликогена в печени
катаболизм белков в мышцах
окисление жирных кислот
+
Ras путь
рост,
митоз
Реакция, катализируемая тирозинкиназой

17.

рецепторные гуанилатциклазы
Реакция, катализируемая
гуанилатциклазой
a b
NO
Рецепторный домен
Аргинин,
нитроглицерин
Каталитический домен
ГТФ
цГМФ
Протеинкиназа G

18.

Управляемые (регулируемые) ионные каналы

19.

-ядерные рецепторы
Лиганды ядерных рецепторов:
Тип I – кортизол, андрогены,
эстрогены
Тип II – ретиноевая кислота,
Т3, Т4

20.

Нейромедиаторы
Аминокислоты:
Глутаминовая кислота (глутамат) – возбуждающий нейромедиатор в ЦНС
Глицин – ингибиторный нейромедиатор в ЦНС
Биогенные амины (производные аминокислот):
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) - наиболее важный нейромедиатор в ЦНС
Адреналин (эпинефрин)
Норадреналин (норэпинефрин) – основной нейротрансмиттер в симпатической нервной системе
Дофамин
Серотонин
Ацетилхолин
Гистамин
Пептиды (3-30 аминокислот)
Эндорфины, динорфины, энкефалины – эндогенные опиаты, оказывающие обезболивающее,
седативное действие, улучшают настроение
Производные пуринов, такие как ATP
Нейромедиаторы-газы – СO, H2S, NO

21.

Принципы действия гормонов
1. Гормоны синтезируются эндокринными железами,
выделяются в кровь в очень малой концентрации.
Высокое сродство гормона к рецептору
2. Ответ клетки на гормоны определяется набором рецепторов.
Кроме того, клетки разных типов могут иметь одинаковые рецепторы и по-разному
отвечать на один и тот же гормон
3. Эндокринный, паракринный и
аутокринный пути действия гормонов
Integrative human biochemistry

22.

4. Механизм действия гормона зависит от его химической природы
Стероидный или тиреоидный гормон
Гидрофильный гормон
связывается с рецептором
на плазматической мембране,
действует через вторичный посредник,
хранится в мембранных пузырьках
Вторичный посредник
проникает в клетку,
действует в ядре. В крови переносится
с помощью транспортных белков
днк
ядро
цитозоль
Изменение активности
существующего фермента
(аллостерическая регуляция/
ковалентная модификация
Более быстрый эффект
(секунды, минуты)
Изменение количества белка
Более медленный эффект
(часы, дни)

23.

5. Концепция ткани-мишени. Это ткань, в которой сигнальные молекулы вызывают специфическую
биохимическую или физиологическую реакцию. Клетки-мишени специфически взаимодействуют
с сигнальными молекулами с помощью специальных белков-рецепторов.
Реакция ткани-мишени на действие гормона
определяется следующими факторами:
1) Скорость синтеза и секреции гормона;
2) анатомическая близость ткани-мишени
к источнику гормона;
3) Константы ассоциации/диссоциации
гормона со специфическим белком переносчиком
в плазме крови;
4) Скорость превращения неактивной или малоактивной
Формы гормона в активную;
5) Скорость исчезновения (клиренса) гормона
из крови в результате распада или выведения

24.

6. Агонисты и антагонисты рецепторов гормонов
Адреналин
Изопротеренол
(агонист)
Пропранолол
(антагонист)
Ленинджер. Основы биохимии гл 12.

25.

7. Иерархия гормональной сигнализации
Ленинджер. Основы биохимии гл 23

26.

Роже Гиймен (род.1924)
Эндрю Шелли (род.1926)
Розалин Ялоу (1921-2011)
Нобелевская премия
1977 по физиологии
и медицине

27.

8. Регуляция по
принципу отрицательной
обратной связи
-
Гипоталамус
Кортиколиберин (10-9 г/день)
гипофиз
АКТГ 10-4 г/день
надпочечники
Кортизол 10-3 г/день

28.

Но встречается и
положительная обратная связь…
окситоцин
Выброс
Грудного молока
+
Раздражение
механорецепторов соскаа
The Role of Oxytocin and the Effect of Stress During Childbirth: Neurobiological Basics and Implications for Mother and Child (2021)

29.

Классы гормонов
Тип
Пример
Путь синтеза
Белки/пептиды
Инсулин, глюкагон
Катехоламины
Адреналин
Процессинг
прогормона
Из тирозина
Эйкозаноиды
PGE1
Стероиды
Тестостерон
Ретиноиды
Ретиноевая кислота Из витамина А
Тиреоидные
гормоны
Трийодтиронин (Т3) Из тирозина
в тиреоглобулине
Монооксид азота
Монооксид азота
Из арахидоновой
кислоты
Из холестерола
Окисление
аргинина
кислородом
Способ действия
Рецепторы
плазматической
мембраны,
вторичные
посредники
Ядерные
рецепторы,
регуляция
транскрипции
Цитозольный
рецептор
(гуанилатциклаза),
и вторичный
посредник (цГМФ)

30.

Белково-пептидные гормоны могут состоять из 3-200
или более аминокислотных остатков. Примеры: инсулин, глюкагон, соматостатин
(поджелудочная железа), кальцитонин (щитовидная железа), паратгормон
(паращитовидная железа), гормоны гипоталамуса и гипофиза
Препрогормон
прогормон
зрелый гормон
Время полувыведения белково-пептидных
гормонов из крови составляет 10-20 мин
Инактивация: тотальный протеолиз
Биологические эффекты инсулина:
1) изменение проницаемости клеточных мембран
для глюкозы (секунды);
2) Изменение активности ферментов (минуты);
3) Регуляция экспрессии генов, усиление захвата аминокислот клетками (минуты-часы);
4) митоз, размножение клеток (часы-дни)

31.

Синтез и
секреция инсулина

32.

Стероидные гормоны
Производные холестерола, образуются в коре надпочечников,
а также семенниках и яичниках
Кортизол
(глюкокортикоид)
холестерол
Прегненолон
(в митохондриях)
Альдостерон
(минералкортикоид)
тестостерон
эстрадиол
Половые гормоны
Глюкокортикоиды: индукция синтеза ферментов глюконеогенеза в печени,
Ингибирование поглощения глюкозы клетками мышц и жировой ткани,
Усиление катаболизма белков
Минералкортикоиды: задержка натрия в крови
Андрогены и эстрогены: появление вторичных половых признаков,
усиление синтеза белка
Действующие концентрации 10-8 10-9 M , период полувыведения 0.5-1.5 часа
Инактивация: гидроксилирование и глюкуронирование в печени с последующим выведением
в желчь

33.

Тиреоидные гормоны
Молекулярный вес
тиреоглобулина 660000
Тироксин (Т4)
Влияют на термогенез, стимулируют распад углеводов и липолиз, потенциируют
действие катехоламинов
Период полувыведения — несколько дней,
Инактивация: дейодирование, затем гидрофилизация (сульфатирование, глюкуронирование)
в печени и удаление в желчь

34.

Синтез тиреоидных гормонов
Сигнальные молекулы/ под ред Васиной Л.В. (2020)

35.

катехоламины
Действие адреналина
a1 рецепторы - стимуляция распада гликогена в печени и мышцах,
сокращение матки, расширение зрачка, сокращение гладкой
мускулатуры кровеносных сосудов, расслабление гладкой мускулатуры
желудочно-кишечного тракта;
a2 рецепторы - расслабление гладких мышц
желудочно-кишечного тракта, ингибирование липолиза, ингибирование
секреции инсулина;
Скоростьb1 рецепторы– увеличение амплитуды, силы и частоты сокращения
лимитирующая миокарда, стимуляция липолиза в жировой ткани, расслабление
стадия
гладких мышц желудочно-кишечного тракта,
b2 рецепторы– стимуляция глюконеогенеза и гликогенолиза в печени,
гликогенолиза в мышцах, расслабление гладких мышц бронхов,
кровеносных сосудов и желудочно-кишечного тракта,
b3 рецепторы-стимуляция липолиза и термогенеза
Период полувыведения катехоламинов 10-100 сек
(одни из наиболее короткоживущих сигнальных молекул
в плазме крови) (Endocrine hypertension, 2016)
Инактивация — моноаминооксидаза
и катехол-о-метилтрансфераза

36.

Простагландины (эйкозаноиды)
фосфолипиды
Фосфолипаза А2
Арахидоновая кислота (20:4)
липоксигеназы
циклооксигеназа
аспирин
лейкотриены
простагландины
тромбоксаны
Паракринные регуляторы
Образуются во всех клетках,
кроме лимфоцитов и эритроцитов
Типы A, B, C, D, E, F
простагландины группы Е — расслабление
гладкой мускулатуры
группа F- сокращение гладкой мускулатуры
Участие в воспалительных процессах,
повышение температуры, боль,
снижение секреции НСI в желудке

37.

…и лейкотриены
образуются в лейкоцитах, клетках легких,
селезенки, сердца, мозга, тромбоцитах и
макрофагах
Типы A, B, C, D, E, F
1)Активируют аллергические реакции
2)Активируют иммунные реакции
3)Активируют анафилактические реакции
4)Сокращение гладких мышц дыхательных путей
5)Сокращение гладких мышц пищеварительного тракта
6)Оказывают сосудосуживающие действие

38.

кальцитриол
Ретиноевая кислота
7-дегидрохолестерин
b-каротин
кожа
Ретинол (витамин А)
УФ свет
Витамин D
(холекальциферол)
печень
ретиналь
Ретиноевая кислота
25-гидроксихолекальциферол
почки
1, 25-дигидроксихолекальциферол
Гормон,
Нейромедиатор,
Вторичный мессенджер
Период полувыведения из циркуляции 1,8 мсек
Diffusion-limited Reaction of Free Nitric Oxide with Erythrocytes (1998)

39.

цитокины
Гормоноподобные пептиды и белки (8-50 кДа)
активируют или подавляют экспрессию определенных генов,
в основном действуют паракринно
Свойства:
-каскадность действия;
-не синтезируются впрок, короткое время жизни;
-плейотропность;
-чрезмерность (избыточность) действия;
-синергизм;
-антагонизм
Синтезируются макрофагами, моноцитами, В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами,
тучными клетками, эндотелием, фибробластами
Функции: иммуномодулирующая,
контроль гематопоэза, свертывания крови,
воспалительного процесса. Регуляция роста, дифференцировки и
выживания клеток, регуляция апоптоза, регенерация тканей, aging

40.

семейство
роль
-интерлейкины
взаимодействия между лейкоцитами
-хемокины
хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и
лимфоцитов
-интерфероны
блокада репликации вирусов
-колониестимулирующие
регуляция деления и
факторы
дифференцировки
костномозговых стволовых клеток
-факторы некроза
опухоли
-факторы роста
примеры
Провоспалительные: интерлейкины 1,2,6,8
Противовоспалительные: интерлейкины 4,10
Интерфероны a, b
интерфероны g
(мононуклеарные фагоциты и фибробласты)
(Т-лимфоциты и NK клетки)
Гранулоцитарный, макрофагальный, гранулоцитарно-макрофагальный
противоопухолевая активность
Фактор некроза опухоли a
Клеточная миграция, пролиферация,
дифференцировка, апоптоз
Костные морфогенетические белки (BMP)

41.

Сигнальный путь Ras –
Передача
пролиферативного сигнала.
Сигнал передается через белок Ras на
митоген-активируемые киназы (MAPK)
Ras- “rat sarcoma”
MAPK -:”mitogen-activated
protein kinases”
Voet,Voet

42.

Взаимное влияние гормонов
Глюкагон
+
секреция инсулина
инсулин
-
секреция глюкагона
+
Ангиотензин II
-
Лептин
Инсулин
+
синтез и секреция альдостерона
синтез и секреция инсулина
синтез и секреция лептина
Тканеспецифическое действие гормонов
Один и тот же сигнал может вызывать различные эффекты в разных тканях.
Катехоламины, повышая концентрацию циклического АМФ, стимулируют в скелетных
мышцах гликогенолиз, в печени — глюконеогенез, в жировых клетках - липолиз

43.

Биологический эффект гормона зависит от предыдущих воздействий на клетку
глюкокортикоиды
Глюкагон,
адреналин
Индукция ферментов
глюконеогенеза
Ускорение
глюконеогенеза
инсулин
Подавление
синтеза
ферментов глюконеогенеза
Глюкагон,
адреналин
Распад
гликогена

44.

Спасибо за внимание!
норма
Дефектный ген лептина
(OB/OB)
(ob/ob)