Эпигенетические системы

1.

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
Тиходеев Олег Николаевич
Кафедра генетики и биотехнологии СПбГУ

2.

I.
КАКИЕ ЯВЛЕНИЯ
НАЗЫВАЮТ
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИМИ?

3.

ИЕ ЯВЛЕНИЯ НАЗЫВАЮТ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИ
ЭТИМОЛОГИЯ ПОНЯТИЯ «ЭПИГЕНЕТИКА
IV век до н.э.
Представления Аристотеля о том, что организм
развивается посредством новообразований
XVII век
Развитие организма посредством новообразований
названо эпигенезом
Наряду с концепцией эпигенеза существовала идея
преформизма: структура взрослого организма
изначально предопределена еще в зародыше
Конрад Уоддингтон Уоддингтон считал, что общая схема развития
(1905 – 1975)
предопределена генотипом, а нюансы формируютс
посредством эпигенеза
Интересовался механизмами
пластичности фенотипа
По Уоддингтону, генетика изучает
Ввел понятие «эпигенетика» предетерминирующее действие генов,
(1942)
а эпигенетика – механизмы эпигенеза

4.

ИЕ ЯВЛЕНИЯ НАЗЫВАЮТ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИ
ПРЕДСТАВЛЕНИЯ УОДДИНГТОНА
Б «ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОМ ЛАНДШАФТЕ»
Идеи Уоддингтона были слишком
революционными для большинства
генетиков середины XX века
До начала 90-х годов понятие
«эпигенетика» почти не использовали
В 90-х годах это понятие стало популярны
при описании онтогенетических явлений
С тех пор понятие «эпигенетика»
нередко используют как синоним
биологии развития

5.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ФОРМИРОВАНИЕ ФЕНОТИПА
Регуляция действия генов
и их продуктов
ДНК
Изменения
Подготовка
Непосредственное
Экспрессия
первичной структуры
к
генов генных продуктовфункционирование
или количества ДНК
функционированию
генных продуктов
Действие генов и их продуктов
Молекулярная
стохастика
ФЕНОТИП

6.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ФОРМИРОВАНИЕ ФЕНОТИПА
Детерминирующие
воздействия внешней
среды
Закономерности
онтогенеза
Регуляция действия генов
и их продуктов
ДНК
Изменения
Подготовка
Непосредственное
Экспрессия
первичной структуры
к
генов генных продуктовфункционирование
или количества ДНК
функционированию
генных продуктов
эпигенетические
процессы
юбые молекулярные процессы,
регулирующие действие генов
ли их продуктов без изменения
первичной структуры
или количества ДНК
Действие генов и их продуктов
Молекулярная
стохастика
ФЕНОТИП

7.

ЭПИГЕНЕТИКА
изучает молекулярные
процессы,
регулирующие действие генов
или их продуктов без
изменения
первичной структуры
или количества ДНК

8.

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
НАСЛЕДОВАНИЕ, НЕ СВЯЗАННОЕ С РАЗЛИЧИЯМИ
В ПЕРВИЧНОЙ СТРУКТУРЕ ИЛИ КОЛИЧЕСТВЕ ДНК
К настоящему времени известно около десятка разных механизмов:
Механизм эпигенетического
наследования
Пример
Метилирование/деметилирование ДНК
Эпиаллель BAL у арабидопсиса
Модификация гистонов
Вернализация у арабидопсиса
Самовоспроизводимая регуляция
Альтернативные состояния эпигенов у E. coli
транскрипци-онными факторами
Пост-транскрипционный сайленсинг с
Наследуемые эффекты голодания у
помощью РНК-интерференции
Caenorhabditis elegans
Стабильное подавление пластидной
Матерински наследуемые фенокопии albino у
трансляции
табака
Самовоспроизводимое
Прион С у Podospora anserina
фосфорилирование белка
Самовоспроизводимое изменение
Прион [β+] у Saccharomyces cerevisiae
первичной структуры белка
Переключение с нормальной
Прион [PSI+] у Saccharomyces cerevisiae
конформации белка на амилоидную
Самовоспроизводимое изменение
Прион [GAR+] у Saccharomyces cerevisiae
четвертичной
структуры белка предсказаны и другие механизмы
Теоретически
Воспроизводимые различия в структуре
Кортикальное наследование у инфузорий

9.

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
Первые эпигенетические наследственные факторы
были открыты в 1978 году
Но ещё в 1975 году они были предсказаны
Рустэмом Нуровичем Чураевым
Он предложил понятие «эпиген»

10.

ЭПИГЕН
Неканонический наследственный задаток, в котором
часть информации «записана» не в виде
нуклеотидной последовательности ДНК
Схема простейшего эпигена
Рустэм Нурович
Чураев
Два гена взаимно подавляют друг друга
Этот эпиген имеет два альтернативных наследуемых
состояния,
различающихся тем, какой из двух генов «работает»
Эти состояния можно рассматривать как аллели эпигена

11.

II.
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
В ОНТОГЕНЕЗЕ

12.

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
С НАСЛЕДУЕМЫМ МЕТИЛИРОВАНИЕМ ДНК
Основные продукты метилирования ДНК
у бактерий
у растений
и животных
Основной результат – подавление транскрипции
Принцип
поддерживающего
метилирования

13.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
НАСЛЕДУЕМОГО МЕТИЛИРОВАНИЯ ДНК
Биологический эффект
Модельный объект
Фазовые вариации
E. coli
Наследование метилированного
Caulobacter crescentus
ori
Эпимутации
Arabidopsis thaliana
Транскрипционный сайленсинг
Neurospora crassa
Геномный импринтинг
Homo sapiens
Инактивация X-хромосом
Mus musculus
Парамутации
Zea mays

14.

НАСЛЕДУЕМАЯ ИНАКТИВАЦИЯ X-ХРОМОСОМ
У ПЛАЦЕНТАРНЫХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ
Для самок млекопитающих характерен
набор половых хромосом XX
Одна из двух X-хромосом наследуемо
инактивируется в виде тельца Барра
В разных клетках
одного и того же зародыша
этот процесс осуществляется
стохастически
В результате каждая самка
плацентарного млекопитающего
является мозаиком

15.

НАСЛЕДУЕМАЯ ИНАКТИВАЦИЯ X-ХРОМОСОМ
У ПЛАЦЕНТАРНЫХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ

16.

17.

18.

19.

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
С НАСЛЕДУЕМОЙ МОДИФИКАЦИЕЙ ГИСТОНОВ
Основные модификации гистонов (гистоновый код)
Наиболее значимы
модификации
гистона H3

20.

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
ПОСРЕДСТВОМ МОДИФИКАЦИИ ГИСТОНОВ
Важнейшие модификации гистонов
ацетилирование
лизиновых остатков
в гистоне H3
метилирование
лизиновых остатков
в гистоне H3
приводит к активации
транскрипции
результат зависит от
специфики метилирования
триметилирование
триметилирование
лизина в положении 4лизина в положении 2
(H3K4me3)
(H3K27me3)
приводит к активацииприводит к подавлению
транскрипции
транскрипции
Тиходеев 2018
17

21.

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
С НАСЛЕДУЕМОЙ МОДИФИКАЦИЕЙ ГИСТОНОВ
Классический пример –
регуляция транскрипции гена FLC
при вернализации у арабидопсиса
Ген FLC –
один из ключевых регуляторов
перехода к цветению
Его экспрессия приводит
к позднему цветению
Длительное воздействие холодом на семена
приводит к триметилированию H3K27 в области локализации гена FLC.
Транскрипция этого гена подавляется, и цветение сдвигается
на более ранние сроки
Этот эффект неограниченно долго наследуется
при вегетативном размножении и может сохраняться
даже после стадии каллусной культуры

22.

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
С НАСЛЕДУЕМОЙ МОДИФИКАЦИЕЙ ГИСТОНОВ
Роль некодирующих РНК,
транскрибируемых с гена FLC
COOLAIR рекрутирует
деметилазы гистонов,
снимающих H3K4me2/3
COLDAIR рекрутирует
молекулярный комплекс
Polycomb2, отвечающий за
формирование H3K27me3
Вернализация у цветковых растений – яркий пример
наследования приобретенного признака,
т.е. наследования модификации
В мейозе молекулярный комплекс Polycomb2 не функционирует,
поэтому возникший эффект не передается потомству половым путем
Это так называемая длительная модификация (dauermodification)

23.

БЕЛКОВОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
Концепции, связанные с белковым наследование
Protein-only infection (inheritance)
King & Diaz-Avalos (2004).
Protein-only transmission of three yeast prion strains.
Nature 428, 319–323.
Protein gene
Wickner et al. (2010).
Prion amyloid structure explains templating: how proteins can be gen
FEMS Yeast Research 10, 980–991.

24.

БЕЛКОВОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
НЕ ВПИСЫВАЕТСЯ
в хромосомную теорию наследственности
в нуклеиновую теорию наследственности
в теорию гена
в теорию мутационного процесса
Все эти теории
требуют существенного пересмотра

25.

ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К АНАЛИЗУ РОЛИ
ПИГЕНЕТИЧЕСКИХ СИСТЕМ В ЭВОЛЮЦИ
5. ВЫЯВЛЕНИЕ ОБЩИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ СИСТЕМ
амый изученный пример эпигенетического (и белкового) наследования
наследуемый амилоидный прион [PSI+] у Saccharomyces cerevisiae
Известны сотни различный вариантов
этого приона, в том числе различающиеся
своими фенотипическими эффектами
Каждый из этих вариантов
можно рассматривать в качестве
прионной аллели
Свойства конкретной аллели приона [PSI+] зависят от двух факторов:
• конкретной аминокислотной последовательности белка Sup35
• конкретного варианта укладки молекул Sup35 в полимере

26.

ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К АНАЛИЗУ РОЛИ
ПИГЕНЕТИЧЕСКИХ СИСТЕМ В ЭВОЛЮЦИ
5. ВЫЯВЛЕНИЕ ОБЩИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ СИСТЕМ
Каждая аллель приона [PSI+] представляет собой
бимодулярную систему
Ее свойства определяются:
НКовой детерминантой (нуклеотидной последовательностью гена S
пигенетической детерминантой (характером укладки белка в прио
Соответственно, любая аллель приона [PSI+]
четко описывается следующим образом:
SUP35X [PSI+] Y
Этот подход мы назвали «бимодулярным принципом»
Tikhodeyev O.N., Tarasov O.A., Bondarev S.V. (2017).
Allelic variants of hereditary prions: The bimodularity principle. Prion 11, 4-24.
Tikhodeyev O.N. (2018).The mechanisms of epigenetic inheritance: How diverse are they?
Biological Reviews 93, 1987-2005.

27.

ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К АНАЛИЗУ РОЛИ
ПИГЕНЕТИЧЕСКИХ СИСТЕМ В ЭВОЛЮЦИ
5. ВЫЯВЛЕНИЕ ОБЩИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ СИСТЕМ
В отсутствие ДНКовой детерминанты
прионная аллель не способна воспроизводиться
и постепенно утрачивается
Любое белковое наследование не является «protein-only»,
оно бимодулярно
Бимодулярный принцип охватывает и любые другие
эпигенетические наследственные факторы,
независимо от их молекулярной природы
аким образом, любой механизм эпигенетического наследования
отрицает наследственной роли ДНК, но предполагает участи
и «не-ДНКовых» (т.е. эпигенетических) детерминант

28.

ОБОБЩЕННАЯ СХЕМА
МОЛЕКУЛЯРНОГО РАЗНООБРАЗИЯ
А.АЛЛЕЛЕЙ
Канонические аллели. Они различаются
нуклеотидными последовательностями некого
участка ДНК (разная заливка
прямоугольника).
Б. Бимодулярные аллели, в которых
эугенетическая детерминанта представлена
неким участком ДНК, а эпигенетическая –
специфической меткой на данном участке.
При изменении любой детерминанты
возникает новая бимодулярная аллель.
В. Бимодулярные аллели, в которых
эпигенетическая детерминанта представлена
специфической меткой на продукте
определенного участка ДНК (РНК или белке).
Продукты показаны волнистыми линиями с
соответствующей заливкой.
1 – исходная бимодулярная аллель;
2 – ее эпигенетическая нуль-аллель;
3 – новая аллель за счет изменения
эпигенетической
детерминанты;
4 – новая аллель за счет изменения

29.

ПРОБЛЕМА НАСЛЕДОВАНИЯ
ПРИОБРЕТЕННЫХ ПРИЗНАКОВ

30.

ПЕРВЫЕ НАУЧНЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИОБРЕТЕННЫХ ПРИЗНАКО
Жан Батист Ламарк
«Философия зоологии» 1809

31.

ЭВОЛЮЦИОННАЯ ТЕОРИЯ ЛАМАРКА
«Природа, производя последовательно все виды животных
(начиная с самых несовершенных и простых и кончая самыми совершенными)
усложнила их организацию постепенно.
когда животные распространились по всем обитаемым странам Земного шар
каждый вид — под влиянием окружающих его внешних условий —
приобрел те привычки, которые мы знаем у него,
и те изменения своих частей, какие мы наблюдаем в нем»

32.

ЗАКОНЫ ЛАМАРКА
Первый закон Ламарка
«Во всяком животном, не достигшем предела своего развития,
более частое и неослабевающее употребление какого-нибудь органа
укрепляет мало-помалу этот орган, развивает его, увеличивает
и сообщает ему силу, соразмерную с длительностью самого употребления,
тогда как постоянное неупотребление органа
неприметно ослабляет его, приводит в упадок,
последовательно сокращает его способности
и наконец вызывает его исчезновение»
Второй закон Ламарка
«Все, что природа заставила особей приобрести или утратить
од влиянием обстоятельств, в которых, с давних пор пребывала их природа,
следовательно, под влиянием преобладающего употребления известного орган
или под влиянием постоянного неупотребления известной части,
все это она сохраняет путем размножения в новых особях,
только если приобретенные изменения общи обоим полам
или тем особям, от которых произошли новые»

33.

ЗАКОНЫ ЛАМАРКА
Первый закон Ламарка
«Во всяком животном, не достигшем предела своего развития,
более частое и неослабевающее употребление какого-нибудь органа
укрепляет мало-помалу этот орган, развивает его, увеличивает
и сообщает ему силу, соразмерную с длительностью самого употребления,
тогда как постоянное неупотребление органа
неприметно ослабляет его, приводит в упадок,
последовательно сокращает его способности
и наконец вызывает его исчезновение»
Второй закон Ламарка
«Все, что природа заставила особей приобрести или утратить
од влиянием обстоятельств, в которых, с давних пор пребывала их природа
следовательно, под влиянием преобладающего употребления известного орган
или под влиянием постоянного неупотребления известной части,
все это она сохраняет путем размножения в новых особях,
только если приобретенные изменения общи обоим полам
или тем особям, от которых произошли новые»

34.

ТРАДИЦИОННАЯ КРИТИКА
КОНЦЕПЦИИ ЛАМАРКА
В 70-х гг. XIX в. Август Вейсман обрезал хвосты
у 22 последовательных поколений белых мышей,
чтобы показать, что в каждом поколении
от бесхвостых родителей рождаются мыши
с нормально развитыми хвостами
В итоге мыши пожертвовали 1592-я хвостами
в доказательство «несостоятельности»
наследования приобретённых признаков
Август Вейсман

35.

ТРАДИЦИОННАЯ КРИТИКА
КОНЦЕПЦИИ ЛАМАРКА
e changes might be attributed as “inheritance of acquired characteristics” only if t
(i) occur in organisms with clearly distinguishable soma and germ-plasm,
(ii) affect soma, and
(iii) are transmissible to the progeny via gametes
(Korochkin, 2006)
“…heredity has both a positive and negative meaning.
tively, it refers to all those traits which result from the passage of nucleic materi
atively, it is everything which is not caused by adaptive response to the environme
(Cowan, 1972)

36.

О ЧЕМ ТРАДИЦИОННАЯ КРИТИКА
КОНЦЕПЦИИ ЛАМАРКА УМАЛЧИВАЕТ
Дарвин в своих поздних работах
относил наследование приобретенных признаков
к числу важнейших движущих сил эволюции
Дарвинизм абсолютизировал роль неопределенной изменчивости
и тем самым исказил реальные представления Дарвина об эволюции

37.

ОБЩАЯ СХЕМА
ТРАНСГЕНЕРАЦИОННОГО НАСЛЕДОВАНИЯ

38.

ВТОРОЙ ЗАКОН
ЛАМАРКА
Классическая версия
«Все, что природа заставила особей приобрести или утратить
од влиянием обстоятельств, в которых, с давних пор пребывала их природа,
следовательно, под влиянием преобладающего употребления известного орган
или под влиянием постоянного неупотребления известной части,
все это она сохраняет путем размножения в новых особях,
только если приобретенные изменения общи обоим полам
или тем особям, от которых произошли новые»
Современная версия
“Some acquisitions or losses determined in living organisms
by the environment through induction or repression of specific molecular processes
can be preserved in the progeny”

39.

Все фундаментальные генетические концепции
требуют существенного вдумчивого пересмотра