Д-димер: клиническое значение для диагностики венозных тромбоэмболических осложнений, ДВС-синдрома и антикоагулянтной терапии

1.

Д-димер: клиническое значение для диагностики венозных
тромбоэмболических осложнений, ДВС-синдрома и длительности
антикоагулянтной терапии
К.б.н. Соловьева И.В.
С-Петербург
17 октября 2019 г

2.

Венозные тромбоэмболические осложнения
(ВТЭО): серьезность проблемы
ВТЭО – одна из центральных
клинических проблем в мире
ВТЭО включает:
Тромбоз глубоких вен (ТГВ)
Тромбоэмболию легочной
артерии (ТЭЛА)
Смертность от ТЭЛА
занимает третье место после
ИМ и инсульта
Летальность от ТЭЛА в
России - от 2,1 до 6,2%
О.А. ЭТТИНГЕР, Диагностика и лечение тромбоэмболии
легочной артерии. Медицинский Вестник, выпуск
№34 (611), 2012
Распространенность ВТЭО
~422 случая на 100 000 человек
С возрастом риск ВТЭО повышается
Случаев ВТЭО на 100 000 человек
в зависимости от возраста
Lippi G, Favaloro E.J, Cervellin G. A Review of the Value of D-dimer
Testing forPrediction of Recurrent Venous Thromboembolismwith
Increasing Age.
Seminars in Thrombosis & Hemostasis, 2014, Vol. 40 No. 6, p.634-639.

3.

Факторы риска ТГВ
Риск ТГВ повышен у:
Тучных и пожилых людей
Беременных женщин
Пациентов с ССЗ
Септических пациентов
Онкологических больных
Пациентов после инсульта в ОРИТ
После обширных хирургических вмешательств,
травм, ожогов
Диагностика ТГВ важна для профилактики
ишемического инсульта, ТЭЛА, инфаркта миокарда
(ИМ)

4.

Методы диагностики ТГВ и ТЭЛА
Клинические признаки
Инструментальные методы:
«Золотой стандарт» в диагностике:
ТЭЛА – ангиография легочных сосудов,
ТГВ - контрастная венография
Наиболее применяемы:
При подозрении на ТЭЛА:
визуализация лёгочных сосудов –
компьютерная томографическая пульмонангиография (КТПА);
Для диагностики ТГВ –
ультразвуковое компрессионное дуплексное
ангиосканирование
РЕКОМЕНДАЦИИ ESC ПО ДИАГНОСТИКЕ И ВЕДЕНИЮ
ПАЦИЕНТОВ С ОСТРОЙ ЭМБОЛИЕЙ СИСТЕМЫ ЛЁГОЧНОЙ
АРТЕРИИ 2014.
Российский кардиологический журнал
№ 8 (124) | 2015 с.67- 110

5.

Ограничения методов
диагностики ТГВ и ТЭЛА
Клинические признаки не являются строго специфическими
Ограничения инструментальных методов:
Высокая стоимость
Сниженная доступность в неотложных ситуациях
Потенциальный вред для здоровья пациентов (ионизирующая
радиация и нефротоксичные йодированные контрастные агенты)
После визуализации диагнозы ТГВ и ТЭЛА подтверждается
только у 10-15% пациентов
Поэтому пациенты с клиническими признаками ВТЭО до
проведения визуализационных исследований нуждаются в
объективном лабораторном подтверждении или исключении
диагнозов
Наиболее приемлемый, экономичный и эффективный маркер Д-димер биохимический «золотой стандарт» для диагностики пациентов с
подозрением на ВТЭО

6.

Д – димер - специфический продукт
деградации фибрина, образующийся при его распаде
под действием плазмина
Повышение Д-димера в
плазме наблюдается
примерно через 2 ч после
начала тромбоза
Д-димер удаляется через
почки и ретикулоэндотелиальную систему
Время его полу-жизни в
плазме составляет
около 8 часов
Д - димер - маркер активации коагуляции и фибринолиза
Не указывает на локализацию тромба
Только продукты деградации поперечно-сшитого фибрина содержат Д-димеры
Riley R et al. Widely Used Types and Clinical Applications of D-Dimer Assay. Lab Medicine 2016;0:0;1–13

7.

Причины повышения Д-димера в
отсутствии ВТЭО
Шок
Травмы,
хирургия
Инфекции
ДВС
Интоксикация
Другие
Сердечная
недостаточность
ХБП
Цирроз
печени
(панкреатит,..)
Д-димер
Беременность,
Возраст>60 лет
Антикоагулянтная терапия (в
предш.7 дней)
Опухоли
Инфекции,
сепсис
ДВС: Диссеминированное внутрисосудистое
свертывание
Д-димер - чувствительный, но не специфичный маркер ВТЭО!
7

8.

Диагностическое значение
определения Д-димера
Д- димер имеет:
Высокое отрицательное предиктивное значение (>98%), т.е.
способность исключать ВТЭО, если его концентрация в плазме
меньше определенной пороговой величины (cut-off) и
Низкое положительное предиктивное значение (≤15%) для
диагностики ВТЭО, поскольку уровень Д-димера повышается по
многим другим причинам
Пациенты с повышенным уровнем Д-димера нуждаются в
инструментальном обследовании для подтверждения или
исключения диагноза ТГВ или ТЭЛА.
Определение Д- димера используют для:
1. Исключения ТГВ и ТЭЛА (кроме беременных)
2. Диагностики и мониторинга ДВС-синдрома
3. Оценки риска рекуррентных тромбозов
4. Определения длительности антикоагулянтной терапии
5. Прогнозирования тромбозов у госпитализированных пациентов

9.

Д-димер для исключения ВТЭО

10.

Из-за низкой специфичности Д-димер
не может быть единственным скрининговым
тестом для диагностики ВТЭО
Д-димер - тест второй линии,
проводится после предварительной
(пре-тестовой) клинической
оценки вероятности ВТЭО

11.

При подозрении на наличие ВТЭО пациентов
классифицируют в соответствии с валидированными
клиническими шкалами
Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.
The Task Force for the Diagnosis and Management. European Heart Journal (2008) 29, 2276–2315

12.

Шкала Уэллса для оценки вероятности ТГВ
Клинический признак
Баллы
Активный рак (в настоящее время или в предшествующие 6 месяцев)
+1
Плегия/парез, недавнее наложение гипса на нижние конечности
+1
Постельный режим > 3 суток или крупная операция в предыдущие 12 недель
+1
Болезненность при пальпации по ходу глубоких вен
+1
Отек всей ноги
+1
Разница в отеке икр >3 см по сравнению с асимптоматической конечностью
(измеренная на 10 см ниже большеберцовой бугристости)
+1
Отек с ямкой на больной ноге
+1
Расширенные коллатеральные поверхностные вены (не варикоз)
+1
ТГВ в анамнезе
+1
Другой диагноз как минимум столь же вероятен
-2
Клиническая вероятность (3 уровня)
Низкая (~3%)
<1
Средняя (~17%)
1-2
Высокая (~75%)
>2
Клиническая вероятность (2 уровня)
ТГВ маловероятен
≤1
ТГВ вероятен
≥2

13.

Международные рекомендации
по измерению Д-димера
Д-димер следует измерять только:
у амбулаторных/экстренно госпитализированных
пациентов с низким или промежуточным риском ТГВ и
ТЭЛА
(для ТГВ <2 по шкале Уэллса,
для ТЭЛА <10 по Женевской шкале
или <6 по шкале Уэллса)
При этом пациентов с высоким риском необходимо сразу
направлять на инструментальное обследование без
предварительного определения Д-димера
Quantitative D-Dimer for the Exclusion of Venous Thromboembolic Disease; Approved Guidelines. H-59 A, v.31 N6, 2011

14.

Алгоритм диагностики ВТЭО
Совместное использование
шкалы пре-тестовой оценки
клинической вероятности и Ддимера
Увеличивает эффективность
диагностики пациентов с
подозрением на ВТЭО
Позволяет исключить ТГВ или
ТЭЛА примерно в 30 %
случаев, с 3-месячным риском
тромбоэмболии у оставленных
без лечения пациентов <1%
Позволяет безопасно снизить
количество визуализационных
исследований
Quantitative D-Dimer for the Exclusion of Venous Thromboembolic Disease;
Approved Guidelines. H-59 A, v.31 N6, 2011
Российский кардиологический журнал № 8 (124), с. 67-110,
2015

15.

Российские рекомендации
по измерению Д-димера
«Кому не следует проводить определение уровня Д-димера с целью
скрининга:
Больным без клинических признаков наличия ТГВ
Больным с клинической симптоматикой и анамнезом, не
оставляющими сомнений в наличии ТГВ
Кому следует определять уровень Д-димера:
Больным с клиническими признаками ТГВ, при отсутствии
возможности выполнить в ближайшие часы компрессионное
ультразвуковое ангиосканирование.
Повышение показателя свидетельствует о необходимости
проведения ультразвукового исследования.
В случаях, когда уровень D-димера в крови не повышен, диагноз
ТГВ можно исключить с высокой степенью вероятности».
ФЛЕБОЛОГИЯ, т.9 вып.2, 2015

16.

Определение Д-димера:
особенности измерения, методы,
интерпретация результатов

17.

Д-димер – не стандартизованный тест!
Известно около 30 коммерческих тест-систем для
определения Д- димера, между которыми наблюдаются
значительные различия
Причины:
Отсутствие Международных сертифицированных
контролей и калибраторов
Различные моноклональные антитела (более 20),
отличающиеся по специфичности и чувствительности
Различные единицы измерения, используемые для
различных методов

18.

Два типа единиц измерения Д-димера
Единицы Д-димера, D-dimer Units (DDU) – для
методов, использующих очищенные
фрагменты Д-димера в качестве калибратора
(195 кДа)
Фибриноген - эквивалентные единицы (ФЭЕ),
Fibrinogen Equivalent Unit (FEU) – для методов,
использующих в качестве калибратора
очищенный фибриноген, используемый для
образования фибринового сгустка с
последующей деградацией его плазмином
(М.в. фибриногена 340 кДа)
1 ЕДД примерно равна 2 ФЭЕ, поскольку 1
молекула Д-димера образуется из
компонентов 2 молекул фибриногена
Однако математическая конверсия единиц Ддимера в ФЭЕ и обратно путем умножения на
фактор 2 или 0,5 неприемлема!
Размерность единиц для выражения
концентрации Д-димера одинакова для ЕДД и
ФЭЕ и указывается производителем теста:
нг/мл, мкг/л, мг/л, мкг/мл, г/л, г/мл и мг/дл
Quantitative D-Dimer for the Exclusion of Venous Thromboembolic Disease;
Approved Guidelines. H-59 A, v.31 N6, 2011
Olson J.D. D-dimer: An Overview of Hemostasis and Fibrinolysis,
Assays, and Clinical Applications. Advances in Clinical Chemistry,
Volume 69 , 2015

19.

Следствия отсутствия
стандартизации
Низкое согласование результатов измерений Д-димера разными
тест-системами
При количественном измерении Д-димера у одного и того же
пациента различными тест-системами получаются
различные результаты, сравнивать которые не корректно
Пороговые значения (cut-off) Д-димера для исключения ВТЭО
устанавливаются производителем тест-системы!
Пороговых значений Д-димера, общих для всех тестов, нет!
Лаборатория должна сообщать клиницисту единицы измерения и
пороговую величину, указанную производителем для конкретного
теста
Если концентрация Д-димера меньше установленной
производителем пороговой величины - наличие тромбоза
исключается без проведения визуализационных исследований
Quantitative D-Dimer for the Exclusion of Venous Thromboembolic Disease; Aproved Guidelines. H-59 A, v.31 N6, 2011

20.

Пороговые значения для исключения
ВТЭО для разных тестов
Тест на Д-димер
Пороговое значение
РеД-Димер тест
(BB International – Ренам)
0,24 мг/л
Авто Красный Д-димер 700 (Helena)
0,2 мг/л
Easy Reader (Veda.Lab)
0,4 мг ФЭЕ/л
NicoCard (Axis Shields)
0,3 мг/л
Tinaquant (Roche)
0,5 мг ФЭЕ/л
D-Dimer FS (DiaSys)
0,5 мг ФЭЕ/л
Liatest (Stago)
0,5 мг ФЭЕ/л
VIDAS (bioMerieux)
0,5 мг ФЭЕ/л
Asserachrom (Roche)
0,43 мг ФЭЕ /л
Pathfast (LSI)
0,5 мг ФЭЕ/л

21.

Методы определения Д-димера
Качественные и полуколичественные:
Реакция агглютинации эритроцитов
(цельная кровь)
Реакция агглютинации латексных частиц (плазма)
Количественные:
ИФА (микропланшетный и флюоресцентный) «золотой стандарт»
Иммунотурбидиметрия (ИТ)
Иммунодиффузия на порозных мембранах

22.

Чувствительность и специфичность различных
методов определения Д-димера для исключения ВТЭО
ELISAs – микропланшетный ИФА, ELFAs – ИФА с флюоресценцией
Whole blood assay- определение в цельной крови
Immunoturbidimetric- иммунотурбидиметрический метод
Semiquantitative- полуколичественный метод
Qualitative- качественный метод
S. M. Bates. D-Dimer Assays in Diagnosis and Management of Thrombotic and Bleeding Disorders. Seminars in
Thrombosis & Hemostasis Vol. 38 No. 7/2012, 673-682

23.

Характеристики теста на Д-димер
для исключения ВТЭО
Для исключения ВТЭО рекомендовано использовать
количественные высокочувствительные тесты на Д-димер
Характеристика теста
Значение
Отрицательное предиктивное значение
≥ 98%
Чувствительность
≥ 97%
Коэффициент вариации (КВ)
≤ 7,5 %
Качественные и полу-количественные тесты рекомендуются для
определения повышенных концентраций Д-димера, наблюдаемых
при ДВС-синдроме, тромболизисе или других состояниях, но для
исключения ВТЭО они недостаточно чувствительны
Quantitative D-Dimer for the Exclusion of Venous Thromboembolic Disease; Approved Guidelines. H-59
A, v.31 N6, 2011

24.

Диагностика ТЭЛА должна быть неотложной
ТЭЛА развивается стремительно,
если не диагностировать и не остановить
через 1 ч – смертность 65%
через < 2,5 ч - 80%
При своевременной диагностике и терапии неблагоприятные исходы – только 10%
80
Выживание (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
Часы после поступления
Chest 1995;108:978-981

25.

Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Япония
Иммунохемилюминесцентный
Экспресс – анализатор
критических состояний
PATHFAST
Точное количественное измерение
в цельной крови, сыворотке и плазме
за 15 минут
Диагностическая панель:
Пороговая величина Ддимера для исключения
ТГВ – 0,57 мкг ФЭЕ/мл,
ТЭЛА – 0,5 мкг ФЭЕ/мл
(чувствительность 98%,
специфичность 39%)
Д- димер
NT-proBNP
hsTnI – высокочувствительный тропонин I
hs СРБ – высокочувствительный СРБ
КК-МБ – креатинкиназа МВ (по массе)
Миоглобин
ХГЧ – диагностика беременности в
критических состояниях

26.

Алгоритм применения анализатора PATHFST
для экспресс-диагностики критических пациентов
Острая сердечная боль, респираторная недостаточность, высокая t°
ЭКГ, общая оценка клинического состояния, биомаркеры
ОКС / ИМ
Острая сердечная
недостаточность
Тромбоэмболия
легочной артерии
Сепсис/
Тяжелая инфекция
ВЧ-Троп I
NT-ProBNP
Д-димер
Пресепсин
<99
проц.
>99
проц.
<300
пг/мл
Выписка из ОРИТ
> 300
пг/мл
< 500
нг/мл
> 500
нг/мл
< 300
пг/мл
Функциональная диагностика,
визуализация, терапия
> 300
пг/мл

27.

Д-димер в диагностике
ДВС-синдрома

28.

Синдром диссеминированного
внутрисосудистого свертывания (ДВС)
ДВС-синдром - вторичная коагулопатия, сопутствующая критическому состоянию
Характеризуется нерегулируемой системной активацией коагуляции
Приводит к образованию фибриновых сгустков по всему руслу мелких кровеносных
сосудов
Вызывает органную дисфункцию с последующим потреблением тромбоцитов и
факторов свертывания, что может привести к кровотечению.
Заболевание ассоциированное с ДВС
Гиперкоагуляция (поступление в кровь тромбопластина)
Обширное образование
фибрина
Потребление
тромбоцитов и факторов
свертывания
Микротромбозы
Тромбоцитопения и
недостаток факторов
свертывания
Органная
недостаточность
Кровотечение
Развитие ДВС-синдрома
Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. 2009. British Journal of Haematology, 145, 24–33

29.

Состояния ассоциированные
с ДВС -синдромом
Сепсис и тяжелые инфекции
Травмы
Деструкция органов,
например панкреатит
Злокачественные опухоли
Солидные опухоли
Лейкемия
Акушерство
Эмболия амниотической
жидкости
Отслойка плаценты
Преэклампсия
Инфаркт миокарда
Ревматические болезни
(ревматоидный артрит, СКВ)
Операции на сосудах
Сосудистая аневризма
Ожоги
Тяжелая печеночная
недостаточность
Укусы змей
Наркотическое отравление
Трансфузия при ABO
несовместимости
Guidelines for the diagnosis and management of disseminated
intravascular coagulation. 2009. British Journal of Haematology, 145, 24–33

30.

Диагностика ДВС синдрома
ДВС синдром – это клинико-лабораторный диагноз
Устанавливается на основании:
Соответствующих клинических признаков, подкрепленных
результатами лабораторных тестов
Невозможно подтвердить или исключить диагноз ДВС по
одному лабораторному тесту
Лабораторные маркеры должны отражать изменения в
кровеостанавливающей функции, а также образование и
деградацию фибрина
ДВС – синдром - динамичное состояние, поэтому все тесты
измеряются в динамике

31.

Лабораторные тесты для диагностики
ДВС -синдрома
Параметр
Острый ДВС
Хронический ДВС
Основные тесты
Подсчет тромбоцитов
Снижены
Вариабельные
ПВ
Продленное
Нормальное
АЧТВ
Продленное
Нормальное
Тромбиновое время
Продленное
Нормальное
Плазменный
фибриноген
Снижен
Нормальный/
повышенный
ПДФ
Повышены
Повышены
Д-димер
Повышен
Повышен
Дополнительные тесты
Антитромбин III
Снижен
Снижен
Протеин С
Снижен
Снижен

32.

Чувствительность тестов к
ДВС-синдрому
Ted Warkentin. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC). ISTH Advanced
Course, Cascais, Portugal, Sun 16 Mar 2014

33.

Стандартизованный подход к диагностике ДВС синдрома
Синдром ДВС, очевидный Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001; 86: 1327
1.
2.
Оценка риска: Имеется клиническая причина, вероятность развития ДВС велика
Если Да, то переходим к Шкале расчётов ISTH
Лабораторное
исследование
Результат исследования = баллы
Референсное значение для
лаборатории (пример Cauchie
Ph. Et al, 2006)
Количество тромбоцитов
> 100 = 0
< 100 = 1
< 50 = 2
150-400 х 109/л
Маркеры образования фибрина
(ПДФ, Д-димер)
Не увеличены = 0
Умеренно увеличены = 2
Значительно увеличены = 3
ПДФ < 10 мкг/мл
ПДФ ≥ 20 мкг/мл
ПДФ ≥ 40 мкг/мл
Д-димер: умеренное увеличение≤10 раз от нормы
Значительное- >10 раз от нормы*
Удлинение протромбинового
времени
< 3 сек = 0
> 3 сек = 1
> 6 сек = 2
Фибриноген
> 1,0 = 0
< 1,0 = 1
ПТест < 68%
ПТест < 51%
1,5-4,0 г/л
Вавилова Т.В. Коагулограмма: как сделать необходимое и не сделать лишнее. Презентация, Вологда 26 ноября 2015 г.
* Di Nisio M. et al Management of disseminated intravascular coagulation: A survey of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb.
Res. 2015, 136(2), 239-42.

34.

Значение Д-димера для оценки
длительности антикоагулянтной
терапии (АКТ)

35.

ТГВ и ТЭЛА имеют тенденцию к рецидивам, особенно если
событие идиопатическое или ассоциировано с постоянными
протромботическими условиями
Рецидивы спонтанного ТГВ происходят после прекращения АКТ
примерно у 50% пациентов в течение 10 лет после первого
эпизода, с наибольшей частотой (10-15%) в первые 6-12 месяцев
Единственный способ предотвратить повторные ВТЭО –
продолжение АКТ, однако это может вызывать риск кровотечений
Оптимальная продолжительность АКТ у пациентов с ВТЭО
остается невыясненной
АКТ в течение 3 месяцев рекомендуется для всех пациентов с
ВТЭО
Важная задача - оценить риск рецидивов и выявить пациентов с
низким риском, для которых АКТ может быть безопасно
прекращена
Gualtiero Palareti et al. D-dimer to guide the duration of anticoagulation in patients with venous
thromboembolism: a management study. BLOOD, 10 JULY 2014 x VOLUME 124, NUMBER 2, p. 196-203.

36.

Значение измерения Д-димера при АКТ
Количественное определение Д-димера имеет важное
значение для индивидуальной оценки риска ВТЭО после
окончания курса лечения антикоагулянтами в течение 3-6
месяцев
Уровень Д-димера определяется примерно через месяц
после окончания АКТ
Если Д-димер повышен, то АКТ возобновляется
Если Д-димер в норме, то дальнейшая АКТ не назначается
Отрицательное предиктивное значение Д-димера для
оценки риска рецидивов через 1 месяц после отмены АКТ
составляет от 92% до 95%.
Goldhaber S, Piazza, G. Optimal Duration of Anticoagulation After Venous Thromboembolism Circulation. 2011;123:664-667

37.

Определение длительности антикоагулянтной терапии у
пациентов с ВТЭО на основании концентраций Д-димера
D-dimer to guide the duration of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a management study
Амбулаторные пациенты ≥18 лет
(n=1010) с единичным эпизодом
ТГВ и/или ТЭЛА
У 528 пациентов (52,3%) с
устойчиво отрицательным
Ддимером АКТ была прекращена
Рецидивы развились у 25
пациентов (4,7%).
Из оставшихся 482 пациентов с
положительным Д-димером у 373
возобновили АКТ (109 отказались
от терапии)
Рецидивы развились у 4 (1,1%) и
15 (13,8 %) пациентов
соответственно
Тяжелые кровотечения
наблюдались у 14 пациентов
(3.7%), которым возобновили АКТ
Основной вывод :
Пациенты с устойчиво отрицательным
Д-димером при серийных измерениях
после прекращения стандартной терапии
имеют низкий риск рецидивов и для них
АКТ может быть отменена
Gualtiero Palareti et al. D-dimer to guide the duration of anticoagulation in
patients with venous thromboembolism: a management study. BLOOD,
10 JULY 2014 x VOLUME 124, NUMBER 2, p. 196-203

38.

Измерение Д-димера у
пожилых пациентов

39.

Измерение Д-димера у
пожилых пациентов
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
sensitivity
specificity
<40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
Возраст (годы)
Adapted from Righini et al, 2000
Уровни Д-димера у пожилых пациентов
Kario K et al., WHICH FACTORS AFFECT HIGH D-DIMER LEVELS
IN THE ELDERLY. THROMBOSIS RESEARCH 62; 501-508,1991
Снижение специфичности теста на Ддимер
Рост ложно-положительных диагнозов
ВТЭО у пациентов > 50 лет
Снижение диагностической ценности Ддимера для пожилых пациентов
Geert-Jan Geersing . Age-Adjusted D-dimer Cutoff for Reducing CT Pulmonary
Angiography Tests in Elderly Patients With Suspected Pulmonary Embolism
Improvement or Restoration Back to Normal? CHEST ,146(6) , р. 1423-1424,
2014

40.

Возрастной порог Д- димера
(Age-adjusted cut-off )
Для исключения ВТЭО у
пациентов > 50 лет предложено
определять пороговое значение
Д- димера как:
[Возраст (годы) х 10 (мкг ФЭЕ/л)
или нг ФЭЕ/мл)] или
[Возраст (годы) х 0,01 (мкг
ФЭЕ/мл)]
Д-димер
Douma RA, le Gal G, Söhne M, et al. Potential of an age adjusted D
dimer cut-off value to improve the exclusion of pulmonary
embolism in older patients: a retrospective analysis of 3 large
cohorts. BMJ. 2010;340:c1475
или
[Возраст (годы) × 5 нг/мл (ДДЕ)]
Cini M, Legnani C et al. D-dimer use for deep venous thrombosis
exclusion in elderly patients: a comparative analysis of three
Differential approaches to establish cut-off values for an assay with
results expressed/ in D-dimer units. Int J Lab Hematol. 2014
Oct;36(5):541-7
Возрастной порог Д-димера
Lippi G, Favaloro E.J, Cervellin G. A Review of the Value of
D-dimer Testing for Prediction of Recurrent Venous
Thromboembolis m with Increasing Age. Seminars in
Thrombosis & Hemostasis, 2014, Vol. 40 No. 6, p.634-639.

41.

Возрастной порог повышает специфичность теста на
Д-димер без снижения его чувствительности
Систематический обзор и мета-анализ:
5 ретроспективных исследований, 13 когорт (N=12 497, 6 969 пациентов >50 лет
с низкой клинической вероятностью ВТЭО по шкале Уэллса или Женевской шкале
Возраст
(годы)
Число
пациентов
Чувствительность, % (95% ДИ)
Специфичность, % (95%, ДИ)
Н/П
Стандартный
порог (500
мкг/л)
66,8 (61,3-72)
Н/П
≤50
5528
Стандартный
порог (500
мкг/л)
97,6 (95-98,9)
Возрастной
порог
Возрастной
порог
51-60
2043
100 (Н/П)
99,4 (97,3-99,9)
57,6 (51,4-63,6)
62,3* (56,2-68)
61-70
1815
99 (96,6-99,7)
97,3 (93,8-98,8)
39,4 (33,5-45,6)
49,5* (43,2-55,8)
71-80
1842
98,7 (96,5-99,5)
97,3 (94,3-98,8)
24,5 (20-29,7)
44,2* (38-50,5)
>80
1249
99,6 (96,9-99,9)
97 (92,9-98,8)
14,7 (11,3-18,6)
35,2* (29,4-41,5)
Специфичность теста на Д- димер увеличивается для пациентов:
61-70 лет - в 1,25 раза (с 39,4% до 49,5%), чувствительность – 97,3%
71-80 лет – в 1,8 раза (с 24,5% до 44,2%), чувствительность – 97,3%
> 80 лет - в 2,4 раза (с 14,7% до 35,2 %), чувствительность – 97%
H.J. Schouten et al. Diagnostic accuracy of conventional or age adjusted D-dimer cut-off values in older patients with suspected
venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis. BMJ 2013;346:f2492 doi: 10.1136/bmj.f2492 (Published 3 May 2013)
Page 1-13

42.

Использование возрастного порога Д-димера безопасно и
эффективно исключает подозреваемую ТЭЛА у
пациентов старше 50 лет
3500 пациентов с подозрением на ТЭЛА, 934 пациента > 50 лет с низким риском ТЭЛА (≤10
по Женевской шкале), поступающих в ОНТ, КТПА для всех пациентов, 90 дней наблюдений
При использовании возрастного порога число пациентов с отрицательным Д-димером
увеличивается в 2,6 раза – с 11,6% до 29,6%
Число КТПА может быть снижено: для всей исследованной группы на 18,3% ,
для пациентов ≥75 лет – на 25%
В течение 90 дней наблюдения зафиксировано всего 4 случая ТЭЛА (частота ложноотрицательных случаев -1,5%), 3 из них в группе пациентов ≥75 лет (частота ложноотрицательных случаев -2,7%).
S.С. Woller . Assessment of the Safety and Efficiency of Using an Age-Adjusted D-dimer Threshold to Exclude Suspected Pulmonary

43.

Клиническое значение измерения
Д-димера у беременных

44.

Д- димер у беременных
Динамика уровня Д-димера по
триместрам (мкг/мл)
Kawaguchi S. et al. Changes in D-dimer levels in pregnant women according
to gestational week. Pregnancy Hypertension: An International Journal of
Women’s Cardiovascular Health 3 (2013) 172–177
Концентрация Д-димера при
нормальной беременности
увеличивается и достигает
максимума в III триместре
К моменту родов уровень Ддимера может превышать
исходный в 3-4 раза
Значительное (в 5-10 раз)
повышение уровня Ддимера наблюдается при
патологиях беременности

45.

Рекомендации по использованию теста
на Д-димер у беременных
Определение Д-димера рекомендуется для диагностики и
прогнозирования:
ВТЭО; осложнений беременности; для мониторинга антитромботической
терапии
Согласно современным международным рекомендациям использовать
тест на Д-димер для исключения ВТЭО во время беременности не
следует (1,2)
Причины:
Увеличение концентрации Д-димера с течением беременности приводит к
большому числу ложно-положительных результатов и к снижению
специфичности теста для исключения ВТЭО
Отсутствие для беременных:
Общепринятых референтных значений Д-димера по триместрам
Установленных пороговых значений Д-димера для исключения ВТЭО
Валидационных когортных исследований по использованию Д-димера у
беременных
Алгоритма диагностики ВТЭО с включением Д-димера
1- American Thoracic Society Documents: An Official American Thoracic Society/Society of Thoracic Radiology Clinical Practice
Guideline—Evaluation of Suspected Pulmonary Embolism in Pregnancy. Radiology 2012; 262:635– 646
2 -Simcox L. et al, Pulmonary thromboembolism in pregnancy: diagnosis and management. Breathe | December 2015 | Volume 11 | No 4, 283289

46.

Референтные значения Д-димера
у беременных
Основное условие использования Д-димера у беременных –
определение референтных значений по триместрам
Предположительные интервалы:
1 триместр: <750 нг/мл (+50% увеличения от обычного cut-off)
2 триместр: <1000 нг/мл (+100% от обычного cut-off )
3 триместр: <1500 нг/мл (+200% от обычного cut-off )
Предложенные значения должны быть валидированы в
специальных исследованиях
Два направления проводимых исследований:
1) определение референтных значений Д-димера по триместрам и
2) определение порогового значения (cut-off) Д-димера у
беременных для исключения ВТЭО
Kline J.A. et al. D-Dimer Concentrations in Normal Pregnancy: New Diagnostic Thresholds Are Needed. Clinical Chemistry 51:5, 825–829 (2005)

47.

Определение референтных значений Д-димера
по триместрам разными тест-системами
1022 образца
(гепаринизированная и цитратная
плазма) здоровых беременных
женщин (5-36 неделя гестации)
3 распространенных
коммерческих тест-системы
на Д-димер:
Hemosil D-Dimer HS 500®
(Instrumentation Laboratory),
коагулометр ACL Top
Innovance D-Dimer® (Siemens
Healthcare), коагулометр BCS
Tina-quant® (Roche), анализатор
Modular
Все три теста имеют сut-off < 500
мкг/л (ФЭЕ) для исключения
ВТЭО
Bergmann F. et al., D-Dimer in normal pregnancy: determination of
reference values for three commercially available assays. Clin
Chem Lab Med 2014; 52(11): e257–e259

48.

Сравнение трех тест-систем на Д-димер и
определение референтных интервалов по
неделям беременности
Измерения Д-димера тест системами Hemosil D-Dimer HS 500® и Innovance D-Dimer®
показали сходные результаты для всех сроков беременности
Результаты измерения Д-димера тест-системой Tina-quant® были на 40% ниже,
несмотря на одинаковое значение cut-off
Необходимо устанавливать референтные значения Д-димера для беременных по
триместрам для каждой тест-системы
Bergmann F. et al., D-Dimer in normal pregnancy: determination of reference values for three commercially available assays. Clin Chem Lab
Med 2014; 52(11): e257–e259

49.

Определение порогового значения
Д-димера для исключения ВТЭО
Ретроспективное исследование, 249 беременных женщин,
поступивших с подозрением на ТГВ в 5 медицинских центров
(Канада), ТГВ диагностирован у 15 пациенток (6,6%), 8 лет
наблюдений
5 коммерческих тест-систем для определения Д-димера:
ИФА: Vidas D-dimer (Bio-Merieux) и Asserachrome D-dimer
(Stago)
Иммунотурбидиметрия: IL Test* (Instrumentation Laboratories), StaLia Test (Stago) и Innovance D-Dimer (Siemens)
Единицы измерения: IL Test*- мкг/мл Д-димера, остальные тесты –
мкг/мл ФЭЕ
Цель исследования: установить повышенный пороговый уровень
Д-димера для исключения ВТЭО у беременных для увеличения
специфичности теста без снижения его чувствительности
W.-S.CHAN et al. D-dimer testing in pregnant patients: towards determining the next ‘level’ in the diagnosis of deep
vein thrombosis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2010, 8: 1004–1011

50.

Пороговые значения Д-димера для исключения ТГВ у
симптоматических беременных пациенток для разных
тест-систем
•Vidas – 1,89 мкг/мл ФЭЕ
•Asserachrome – 1,51 мкг/мл ФЭЕ
IL Test – 0,57 мкг/мл ДДЕ
STALia – 1,38 мкг/мл ФЭЕ
W.-S.CHAN et al. D-dimer testing in pregnant patients: towards determining the next ‘level’ in the diagnosis of deep vein thrombosis. Journal of
Thrombosis and Haemostasis, 2010, 8: 1004–1011

51.

Пороговые значения Д-димера для исключения
ТГВ у беременных для разных тест-систем
Innovance – 1,50 мкг/мл ФЭЕ
Значение AUC ROC для всех 5 тестов – 0,82- 0,87
При использовании повышенной пороговой величины Д-димера все тесты
способны дифференцировать беременных с ТГВ и без него
Отрицательное предиктивное значение (NPV) >98% для всех тестов
Необходимо валидировать в проспективном исследовании стратегию,
включающую измерение Д-димера и оценку пре-тестовой клинической
вероятности или компрессионное УЗ для исключения ВТЭО у беременных
W.-S.CHAN et al. D-dimer testing in pregnant patients: towards determining the next ‘level’ in the diagnosis of deep vein thrombosis. Journal
of Thrombosis and Haemostasis, 2010, 8: 1004–1011

52.

Референтные значения Д- димера для беременных
(на основе подробного обзора электронных баз данных
PUBMED и MEDLINE с 1975 по 2008 год)
Д- димер (плазма)
Единицы Не беременные
мкг/мл
мкг/л
нг/мл
нмоль/л
.
I триместр
II триместр
III триместр
взрослые
< 0.5
0.05 - 0.95
0.32 - 1.29
0.13 -1.7
< 500
50 - 950
320 - 1290
130 - 1700
< 2.7
0.3 - 5.2
1.8 - 7.1
0.7 - 9.3
1. Abbassi-Ghanavati M, Greer LG, Cunningham FG. Pregnancy and laboratory studies: a reference table
for clinicians. Obstet Gynecol. 2009 Dec;114(6):1326-31. PMID:19935037
2. Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory reference values. N Engl J Med.
2004;351(15):1548-15632. PMID:15470219
3. Wallach, J. Interpretation of Diagnostic Tests, Eighth ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007
www. perinatology.com

53.

Выводы
Д-димер- специфический продукт деградации фибрина, маркер
активации коагуляции и фибринолиза
Определение Д- димера используют у амбулаторных/
госпитализированных пациентов для исключения ВТЭО,
диагностики и мониторинга ДВС-синдрома, определения
длительности АКТ и выявления пациентов с высоким риском
ВТЭО
С целью повышения диагностической ценности Д-димера для
исключения ВТЭО рекомендуется включать его в
валидированный диагностический алгоритм после пре-тестовой
оценки клинической вероятности ВТЭО
Это позволяет:
Увеличивает эффективность диагностики пациентов с
подозрением на ВТЭО
Снизить количество визуализационных исследований ~ на 30%
Снизить число назначений антикоагулянтной терапии
Сократить время пребывания пациентов в ОНТ

54.

Спасибо за внимание !
МЫ ВСЕГДА РАДЫ ОТВЕТИТЬ НА ВАШИ ВОПРОСЫ
Телефон горячей линии
8-800-2006-339
[email protected]
www.diakonlab.ru
www.presepsintest.ru
АО «ДИАКОН»
142290, Московская область
г. Пущино, ул. Грузовая, 1 а
Тел.: (495) 980-63-39