Диуретические средства

1.

диуретические средства

2.

Мочегонные средства – это ЛС различного химического строения,
которые влияют на водно-солевой обмен:
-↑ выделение почками воды и солей,
-↓ содержание жидкости в организме
Показания к применению:
1. Отеки (почечного и сердечного происхождения, предменструальные,
при беременности) - выводят из организма ↑ количество воды
2. Гипертоническая болезнь и гипертонический криз (↓ ОЦК)
3. Острое отравление химическими веществами, в том числе ЛС
(главным образом водорастворимыми) - ускоряют их элиминацию из
организма
4. Асцит при циррозе печени
5. Острое набухание, отек головного мозга и легких
6. Глаукома, гидроцефалия, эпилепсия

3.

Мочегонные средства ↑ диурез, воздействуя на мочеобразование
3 процесса мочеобразования:
фильтрация, реабсорбция и секреция
Начинается
• с Фильтрации плазмы крови через мембраны капилляров сосудистого
клубочка и его капсулы
• Через поры этих мембран проходит почти вся плазма, за исключением
белков с большой относительной Малярной массой (Mr) и веществ, с ними
связанных, а также липидов
• В сутки у взрослого человека фильтруется около 170-200 л воды,
из которых выделяется с мочой только 1,5 л

4.

3 процесса мочеобразования: фильтрация, реабсорбция и секреция
Клубочковая фильтрация зависит от:
• гидростатического давления в капиллярах почки
• онкотического давления недиффундированной части плазмы и
количества функционирующих клубочков
Нефрон (структурно-функциональная единица почки) состоит из:
• сосудистого клубочка, окруженного капсулой
• системы извитых и прямых канальцев
• кровеносных и лимфатических сосудов
• нейрогуморальных элементов

5.

Нефрон
• В результате фильтрации в клубочках почек образуется
фильтрат (первичная моча) – ежедневно около 200л - содержит
воду, глюкозу, аминокислоты, ионы бикарбонатов,
фосфатов и другие соединения
При продвижении фильтрата по системе канальцев –
его концентрирование,
при этом 99% воды и электролитов подвергаются
обратному всасыванию – реабсорбции
(↓ скорости реабсорбции всего на 1% приводит к ↑ объема мочи в 2 раза)

6.

Нефрон
• Известные в настоящее время препараты, влияющие на диурез,
диуретики обладают различными механизмами действия и
влияют на процессы в различных участках нефрона
• Существуют и внепочечные механизмы регуляции диуреза
При ↓ системного АД < 90 мм рт.ст. (например, при шоке)
происходят
↓ почечного кровотока, ↓ объема фильтрации и ↓ диуреза
Критическая величина ↓ диуреза – уровень менее 20 мл/ч

7.

Мочегонные средства (диуретики)
Процессы реабсорбции и секреции происходят на
протяжении нефрона:
• в проксимальных канальцах,
• петле нефрона (петле Генле),
• дистальных канальцах и собирательных трубках

8.

9.

В проксимальных канальцах:
• активная реабсорбция ионов натрия
• одновременно пассивно реабсорбируются ионы хлора и вода
• при участии фермента карбоангидразы - реабсорбция
гидрокарбоната (HCO3-)
• почти полностью реабсорбируются ионы калия
В проксимальных канальцах - реабсорбция 70-80% фильтрата!
В результате –
внутриканальцевая жидкость остается изоосмотичной
(по сравнению с плазмой и интерстициальной жидкостью)

10.

В нисходящей части петли Генле:
• реабсорбция ионов натрия практически не происходит,
но вода свободно диффундирует из канальцев
• внутриканальцевая жидкость становится гиперосмотичной
и в таком виде попадает в тонкую часть восходящей петли
нефрона
В толстом участке восходящей петли нефрона:
• происходит активная реабсорбция ионов хлора и натрия
(для воды этот участок нефрона малопроницаем)
• внутриканальцевая жидкость сначала изоосмотичная,
по мере продвижения по восходящей петле нефрона – все более гипотоничная
• вместе с тем интерстициальная жидкость в мозговом слое гипертонична
(важное значение для реабсорбции воды из
нисходящей части петли нефрона и из собирательной трубки)

11.

В дистальных канальцах (в начальной части):
• происходит реабсорбция ионов натрия (и хлора) без реабсорбции воды,
что еще более увеличивает гипотононичность жидкости
• однако, в конечной части канальцев реабсорбируется и вода
(это регулируется вазопрессином)
• в последней трети дистальных канальцев жидкость становится
изотоничной (до собирательных трубок)
Для дистальных канальцев характерна пассивная секреция
ионов калия, а также ионов водорода
Секретируемые ионы калия являются источником тех ионов калия,
которые обнаруживаются в моче

12.

Завершается мочеобразование в собирательных трубках:
происходит зависимая от альдостерона (минералокортикоида)
реабсорбция ионов натрия и секреция ионов калия
важный этап - пассивная реабсорбция воды, регулируемая
вазопрессином (антидиуретический гормон задней доли гипофиза)
наряду с этим происходит секреция ионов калия и водорода
Обычно по мере реабсорбции достаточных количеств воды
в собирательных трубках моча постепенно становится гипертоничной
Однако, осмотичные свойства окончательной мочи могут варьировать
в широких пределах (от гипер- до гипоосмотичности)
в зависимости от состояния организма и выделительной системы

13.

Процесс мочеобразования находится под нейрогуморальным контролем
Простагландины (ПГ) также регулируют функцию почек
Под влиянием сосудосуживающих средств высвобождаются ПГ,
вызывающие компенсаторную вазодилатацию сосудов почек
ПГ могут влиять на мочеобразование:
не только путем ↑ кровотока в почках и, соответственно, фильтрации,
но также путем
↑ выведения воды за счет ↓ эффекта вазопрессина и
↓ реабсорбции NaCl в толстом сегменте восходящей петли нефрона

14.

Процесс мочеобразования находится под нейрогуморальным контролем
Большую роль играют гормональные влияния:
• Антидиуретический гормон задней доли гипофиза (вазопрессин)
регулирует реабсорбцию воды
• Гормоны коры надпочечника, особенно минералокортикоиды
(альдостерон), влияют на выведение ионов натрия и хлора
• Из специальных клеток предсердий выделен
«предсердный натрийдиуретический фактор»,
вызывающий активное выведение ионов натрия и стимуляцию диуреза
По структуре - это пептид (есть его синтетические аналоги)
По диуретической активности - почти в 20 раз превосходит фуросемид,
действует кратковременно (10-20 мин)
• Паратиреоидный гормон контролирует реабсорбцию ионов Са в
дистальных канальцах

15.

Исходя из принципов функционирования всей системы,
участвующей в образовании мочи,
можно выделить
две основные группы мочегонных средств:
1) влияющие непосредственно на мочеобразовательную
функцию почек
2) влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования

16.

Классификация
Существует 3 классификации мочегонных средств:
• по химическому строению
• по локализации действия в нефроне
• по механизму действия

17.

Классификация
по локализации действия в нефроне и механизму действия
I. Средства, влияющие на клубочковую фильтрацию
Производные ксантина
- эуфиллин
- теофиллин
- теобромин
II. Средства, действующие на проксимальный каналец нефрона
1. Осмотические диуретики
- маннит (маннитол)
- мочевина
2. Ингибиторы карбоангидразы
- диакарб

18.

Классификация
по локализации действия в нефроне и механизму действия
III. Средства, действующие в области петли Генле
(петлевые диуретики)
- фуросемид (лазикс)
- кислота этакриновая
- дихлотиазид (гипотиазид)
Ртутные диуретики
- меркузал
- нобурит
- промеран

19.

Классификация
по локализации действия в нефроне и механизму действия
IV. Антагонисты альдостерона
- спиронолактон (верошпирон)
V. Блокаторы транспорта ионов натрия и калия
через апикальную мембрану эпителия почечных
канальцев
- триамтерен
- амилорид

20.

Мочегонные средства по силе действия (Салуретики):
• Мощные: фуросемид, буметанид
• Средней силы: тиазиды (гидрохлортиазид), индапамид
• Слабые: ингибиторы карбоангидразы (диакарб)
Все эти мочегонные считаются салуретиками,
то есть мочегонное действие реализуется сначала
за счет стимуляции выведения электролитов - солей,
а затем воды

21.

Классификация диуретиков
В зависимости от характера диуретического действия:
• ингибиторы карбоангидразы, осмотические диуретики
(вызывают преимущественно водный диурез) –
действуют преимущественно на проксимальные канальцы нефрона
• петлевые диуретики (наиболее выраженное диуретическое
действие) - подавляют реабсорбцию натрия и воды в восходящем отделе
петли Генле - ↑ экскрецию натрия на 15-25%
•тиазидные - действуют преимущественно в области дистальных
канальцев нефрона - ↑ экскрецию натрия на 5-10%
•калийсберегающие - действуют преимущественно в области
собирательных трубочек - ↑ экскрецию натрия не более чем на 5%

22.

Средства, влияющие на клубочковую фильтрацию
Механизм действия ксантинов
Ксантины – способны ингибировать фермент фосфодиэстеразу что приводит к увеличению содержания ц-АМФ (Циклический
аденозинмонофосфат органическое соединение, производное АТФ,
выполняющее в организме роль вторичного посредника, использующегося
для внутриклеточного распространения сигналов некоторых гормонов) –
проявляется спазмолитическим эффектом: расширением
сосудов почек, сердца, головного мозга, а также гладких мышц бронхов
Расширение сосудов клубочков почек вызывает усиление кровообращения
и увеличение образования первичной мочи,
также увеличение скорости прохождения первичной мочи по нефрону,
значит ↓ время контакта первичной мочи с эпителием канальца –
что приводит к ↓ реабсорбции и , значит, к ↑ выделяемой мочи

23.

Диуретики в проксимальных канальцах нефрона
• происходит активная реабсорбция натрия, сопровождающаяся
изотоническим потоком воды в интерстициальное пространство,
• на реабсорбцию ионов в этом отделе влияют осмотические диуретики и
ингибиторы карбоангидразы
Осмотические диуретики (маннитол) - группа препаратов, фильтрующихся
в клубочках нефрона, но плохо реабсорбируюшихся
В проксимальных канальцах нефрона –
повышают осмотическое давление фильтрата и
выделяются почками в неизмененное виде с изоосмотическим
количеством воды

24.

фармакология осмотических диуретиков
(маннитол, мочевина)
• Фармакокинетика
Осмотические диуретики плохо всасываются из ЖКТ – вводят парентерально
При приеме внутрь маннитол вызывает осмотическую диарею,
в организме не метаболизируется, выводится путем почечной фильтрации
без последующей канальцевой реабсорбции
Показания к применению
В качестве дегидратирующего средства назначают для быстрого снижения
внутричерепного или внутриглазного давления при отеке мозга, внутричерепной
гипертензии, эпилептическом статусе, остром приступе глаукомы
Применяют в рамках форсированного диуреза
при отравлениях барбитуратами, салицилатами и другими веществами
Маннитол показан для профилактики и лечения ОПН при условии сохранения
фильтрационной функции почек

25.

фармакология осмотических диуретиков
(маннитол, мочевина)
Нежелательная лекарственная реакция (НЛР) - Дегидратация,
диспепсические расстройства, нарушения электролитного баланса, головная
боль, галлюцинации
Противопоказания
Осмотические диуретики не применяют
•у больных с тяжелыми нарушениями функции почек –
в этом случае моча может не образовываться даже при осмотической нагрузке и тогда
гипертонический раствор вызывает ↑ внутрисосудистого объема жидкости и развитие ОСН
и отека легких
•не назначают больным с декомпенсацией ХСН из-за ↑ объема внеклеточной жидкости и ↑ нагрузки на сердце,
при электролитных нарушениях – гипохлоремии и гипонатриемии,
гипокалиемии

26.

фармакология ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламид)
Фармакокинетика - хорошо всасывается из ЖКТ, макс концентрация ч/з 2 ч,
продолжительность действия - до 12 ч
Распределяется главным образом в эритроцитах, почках, мышцах,
тканях глазного яблока и ЦНС
Связь с белками крови высокая, проникает через плацентарный барьер,
биотрансформации не подвергается, выводится почками в неизм. виде
Показания
В настоящее время в основном назначают
при глаукоме, ↑ внутричерепного давления, малых приступах эпилепсии,
при предменструальном синдроме,
для профилактики и лечения острой горной болезни
При задержке жидкости и отечном синдроме, связанном с ХСН, легочным сердцем,
нарушением функций печени или почек (особенно в сочетании с алкалозом) применяют в составе комплексного лечения

27.

фармакология ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламид)
HЛP - сонливость, головокружение, головные боли
При длительном приеме возможны - парестезии, дезориентация,
гемолитическая анемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз,
нефролитиаз, преходящая гематурия и глюкозурия
Противопоказания
Метаболический ацидоз и склонность к ацидозу (при СД), нарушение функций
печени и почек (в том числе острая и ХПН), гипокалиемия, беременность
Взаимодействие с другими ЛС
• Мочегонный эффект ацетазоламида усиливается теофиллином, ослабляется
кислотообразующими диуретиками
• При одновременном приеме повышается риск появления токсических эффектов
салицилатов, карбамазепина, эфедрина
Применение
• Препарат не следует назначать более 5 сут подряд из-за риска развития
метаболическою ацидоза

28.

Действие диуретиков в восходящих отделах петли нефрона
В восходящем отделе петли Генле:
• ионы хлора активно переходят в интерстициальное пространство, увлекая
за собой ионы натрия и калия,
• почти половина ионов натрия в этом отделе реабсорбируется пассивно
• в результате интерстициальная жидкость становится гипертоничной по
отношению к жидкости в просвете канальца
• Для молекул воды восходящий отдел петли нефрона непроницаем,
но в нисходящих отделах петли - активный переход жидкости в
интерстициальное пространство и капилляры
Петлевые диуретики (фуросемид) селективно блокируют Na+: К+: 2Сlкотранспортер, нарушая транспорт ионов, что приводит к ↑ диуреза
• Одновременно повышается экскреция ионов магния и кальция

29.

фармакология петлевых диуретиков
Петлевые диуретики - фуросемид, торасемид, этакриновая кислот
Фармакокинетика - начало диуретического эффекта
при приеме внутрь – через 30-60 мин, максимум - через 1-2ч;
при в/в введении - эффект через несколько минут, пик – через 30мин,
продолжительность действия - 2ч.
Показаны:
при выраженной задержке жидкости - отеках, связанных с декомпенсацией ХСН,
циррозом печени, заболеваниями почек (в том числе ОПН),
острой левожелудочковой недостаточности (отек легких),
острых интоксикациях (форсированный диурез)
Не используют для лечения АГ, но, можно назначать для купирования
гипертонических кризов - как в виде монотерапии, так и в сочетании с
другими антигипертензивными препаратами
Также назначают для лечения гиперкальциемии

30.

фармакология петлевых диуретиков
Петлевые диуретики - фуросемид, торасемид, этакриновая кислот
Противопоказания
Тяжелые нарушения функции почек, печени, панкреатит, СД, гиперурикемия,
нарушение слуха, повышенная чувствительность к сульфаниламидным пр-м
С осторожностью назначают больным с желудочковыми аритмиями
НЛР
Нарушения солевого баланса - гипонатриемия, гипохлоремический
алкалоз, гипокалиемия и гипомагниемия
Ототоксичность - наиболее часто при нарушении функции почек,
быстром парентеральном введении больших доз петлевых диуретиков
или при совместном приеме с другими ототоксичными препаратами
(аминогликозидами), наиболее характерна для этакриновой кислоты

31.

фармакология петлевых диуретиков
Взаимодействие с другими ЛС
Сочетание с ИАПФ - возможно развитие артериальной гипотензии при
приеме первой дозы
ИАПФ могут ↓ выраженность вторичного гиперальдостеронизма и
гипокалиемии
Фуросемид может ↑ концентрацию глюкозы в крови и ↓ эффекты
сахароснижающих препаратов
НПВС, особенно индометацин, могут противодействовать натрийурезу
и ↑ активности ренина, снижая эффективность фуросемида

32.

фармакология петлевых диуретиков
Фуросемид - быстро и полно всасывается при введении любым путем,
биодоступность (прием внутрь) - 60-70%, Т 1/2 - 0,5-1ч.
• Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов
• При приеме внутрь: начало действия - через 30-60 мин, продолжительность – 6-8 ч,
при в/в введении - начало действия через 30 мин, продолжительность - 2 ч.
Торасемид - быстро и полно всасывается из ЖКТ, биодоступность препарата - около 80%.
Т 1/2 – 3-4 ч, при почечной недостаточности не изменяется
Биотрансформация в печени системой цитохрома Р-450 в три неактивных метаболита
В меньшей степени вызывает гипокалиемию (по сравнению с фуросемидом),
но при этом проявляет большую активность и его действие более продолжительно
Антигипертензивная эффективность при применении в малых «субдиуретических» дозах
Противопоказан при беременности и лактации!

33.

фармакология тиазидных (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобных (индапамид)
диуретиков
Фармакокинетика - хорошо всасываются в ЖКТ при приеме внутрь
(гидрохлоротиазид слабо растворим в липидах), связывание с белками высокое
Подвергаются в почках активной канальцевой секреции и из-за этого –
конкуренты секреции мочевой кислоты (выводится из организма с помощью
этого же механизма), вследствие чего ↓ скорость удаления мочевой кислоты
и ↑ ее уровень в плазме крови
Почти полностью выводятся почками; индапамид - главным образом с желчью,
благодаря этому возможен его прием больными почечной недостаточностью
Показания
Применяют для длительного лечения АГ,
препараты выбора при изолированной систолической АГ,
сочетании АГ с отечным синдромом,
ХСН, у больных пожилого и старческого возраста

34.

фармакология тиазидных (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобных (индапамид)
диуретиков
Показания для применения гидрохлортиазида:
задержка жидкости, отеки, связанные с СН, циррозом печени,
некоторыми нарушениями функции почек, лечением ГК и эстрогенами,
предупреждение образования кальциевых почечных конкрементов,
лечение центрального и нефрогенного несахарного диабета
HЛP:
Нарушения солевого баланса - гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз,
гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемня
Гидрохлортиазид - возможно развитие гипергликемии и гиперлипидемии,
не характерно для индапамида
Могут вызвать повышение концентрации мочевой кислоты
Характерная НЛР для этой группы ЛС - эректильная дисфункция

35.

фармакология тиазидных и тиазидоподобных диуретиков
Противопоказания
Анурия или тяжелое поражение почек, СД, подагра или гиперурикемия, нарушение
функций печени, гиперкальциемия или гиперлипидемия, гипонатриемия, повышенная
чувствительность к тиазидным диуретикам или другим сульфаниламидным препаратам
Гидрохлортиазид - хорошо всасывается в ЖКТ,
практически не подвергается бнотрансформации, выводится главным образом с мочой
Начало действия - через 30-60мин, максимум - через 4ч, продолжается 6-12ч.
Период полувыведения быстрой фазы - 1,5ч, медленной -13ч.
Индапамид - пролонгированный гипотензивный эффект, расширяет системные и
почечные артерии, без значительного влияния на диурез. Может ускорять КФ.
Латентный период около 2 нед, макс устойчивое действие препарата - через 4 нед.
Хорошо всасывается в ЖКТ, макс концентрация в крови - через 2 ч, Т 1/2 около 14ч.
Гипотензивное действие обусловлено ↓концентрации натрия и ↓ общего ПС из-за
↓ чувствительности сосудистой стенки к НА и ангиотензину II, ↑синтеза ПГ Е2.

36.

фармакология калийсберегающих диуретиков
Калийсберегающие диуретики - спиронолактон, эплеренон и триамтерен
Показания к применению
Слабо действующие препараты; в дистальных почечных канальцах реабсорбция
натрия ↓ - могут не вызвать выраженный мочегонный эффект
Однако, можно рационально сочетать с более активными диуретиками с одной стороны, ↓ потери калия, а с другой – ↑ эффективность лечения:
такие сочетания применяют для преодоления резистентности к диуретикам
Спиронолактон и эплеренон* в малых дозах длительно назначают при ХСН
в качестве нейрогуморальных модуляторов для снижения активности РААС
Спиронолактон применяют для лечения первичного гиперальдостеронизма,
синдрома поликистоза яичников, гирсутизма, предменструального синдрома,
угревой сыпи

37.

фармакология калийсберегающих диуретиков
Калийсберегающие диуретики - спиронолактон, эплеренон и триамтерен
Противопоказания
Гиперкалиемия, азотемия, анурия или нарушение работы почек со
значительным снижением экскреторной функции
С осторожностью назначают
при нарушении функций печени, СД, особенно диабетической нефропатии,
предрасположенности к метаболическому ацидозу,
гипонатриемии, гиперкальциемии

38.

фармакология калийсберегающих диуретиков
Калийсберегающие диуретики - спиронолактон, эплеренон и триамтерен
НЛР - аллергические реакции, фотосенсибилизация,
головные боли, головокружение, психические расстройства,
диспепсические расстройства, гинекомастия,
нарушение эректильной функции, менструального цикла,
гиперкалиемия, гипонатриемия,
↑ концентрации в крови мочевины, креатинина, мочевой кислоты,
мегалобластоз, агранулоцитоз, тромбоцитопения
Самые частые НЛР при применении спиронолактона –
гинекомастия (антиандрогенный эффект) и гиперкалиемия
Эплеренон гинекомастию не вызывает
Для триамтерена характерна гепатотоксичность
(особенно у лиц пожилого и старческого возраста)

39.

фармакология калийсберегающих диуретиков
Калийсберегающие диуретики - спиронолактон, эплеренон и триамтерен
Взаимодействие с другими ЛС
НПВС - ↓ их натрийуретический и диуретический эффект, ↑ риск развития ПН
ИАПФ, препараты калия, калиевые добавки - способствуют развитию гиперкалиемии
Спиронолактон может ↑ период полувыведения дигоксина
Спиронолактон - антагонист альдостерона, слабый калийсберегаюший диуретик
длительного действия; хорошо всасывается из ЖКТ, Т 1/2 составляет 13-24 ч
Диуретический эффект - с 2-5 сут и продолжается 2 -3 сут после прекращения лечения
Слабое и непостоянное гипотензивное действие, не зависящее от концентрации ренина
в плазме
Не влияет на почечный кровоток и КФ
Триамтерен - калийсберегающий диуретик средней продолжительности действия.
Быстро всасывается из ЖКТ, но не полностью, Т 1/2 составляет 5-7 ч.

40.

Благодарю за внимание!