Средства, действующие в области холинергических синапсов (лекция 14)

1.

Холиномиметики.

2.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ОБЛАСТИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
1.
2.
3.
4.
5.
М- и N-холиномиметики
Ингибиторы АХЭ
Ганглиоблокаторы
Миорелаксанты
М-холиноблокаторы

3.

Образование, выделение, замедление
разрушения медиатора АХ или НА,
активация рецепторов
холино
МИМЕТИКИ
адрено
Нарушение выделения медиатора АХ или НА,
блокада рецепторов
холино
ЛИТИКИ (БЛОКАТОРЫ)

4.

АХ
М-холинорецепторы
Н-холинорецепторы
Нн
М1
Нм НЦНС
М2
М3
М4
Активация рецептора и изменение функции клетки
М5

5.

ЭФФЕРЕНТНАЯ ИННЕРВАЦИЯ
Парасимпатическая
иннервация
Симпатическая иннервация
Двигательная
иннервация
АцХ
Ганглий
N
N
Иннервируемый орган
АцХ
АцХ
N
N
Мозговой
слой
надпочечников
Ганглий
Адреналин
Норадреналин
АцХ
НА
АцХ
Mx
p
Мишень
АР
Мишень
N
м
Мышца

6.

Na+
деполяризация
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС
Холин
+
АцКоА
Холин
3Na+
Na+
3Na+
2K+
2K+
АцХ
Na+
Ca2
+
АцХ
Ca2
+
+
АцХ
АХЭ
Холинорецепторы
Клетка-мишень
Холин +
CH3COOH

7.

Локализация
М Сердце
Функции
Снижение
ЧСС,
сократимости
предсердий, проводимости
Гладкие
мышцы Сокращение (спазм бронхов, моче(бронхи, сосуды) желчевыводящих путей, усиление
перистальтики кишечника)
Железы
Усиление секреции
Глаз
Сужение
зрачка,
спазм
аккомодации
Проведение импульса в ганглиях
Н Вегетативные
ганглии
Надпочечники
Секреция
адреналина,
норадреналина
Синокаротидная Рефлекторная
стимуляция
зона
дыхательного центра

8.

Рецептор
Нн
Нм
Нцн
с
Локализация
Функции
Вегетативные ганглии Проведение
импульса
с
преганглионарного
волокна
на
постганглионарное
(развитие
постсинаптического потенциала)
Мозговой
слой Секреция
адреналина,
надпочечников
норадреналина
Синокаротидная зона Рефлекторная
стимуляция
дыхательного центра
Нервно-моторные
Сокращение скелетных мышц
синапсы
скелетных
мышц
ЦНС
(преи Холинергическая нейротрансмиссия
постсинаптические
в головном мозге (когнитивные
рецепторы)
функции, память, поведенческая
функция), антиапоптотическая
функция

9.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ
N-холиномиметики
Никотин, цитизин (табекс)
2.
М-холиномиметики
Пилокарпин
Механизм действия N-холиномиметиков
(на примере никотина)
1.
1.
2.
Основные фармакологические
эффекты N-холиномиметиков
(на примере никотина)
3.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Стимулирование моторики ЖКТ.
Усиление секреции экзокринных
желез.
Миоз (при повышении дозы
мидриаз).
Стимулирующее действие на ЦНС
(при повышении дозы
угнетающее).
Повышение уровней ЛПОНП и
ЛПНП, понижение ЛПВП.
Вазоконстрикция.
Тахикардия.
Привыкание и зависимость.
4.
5.
6.
В большей степени стимулирует NN, чем
NM-холинорецепторы (ХР).
Стимулирует NN-ХР парасимпатических
ганглиев, усиливая парасимпатическую
иннервацию (при повышении дозы
угнетает).
Стимулирует NN-ХР симпатических ганглиев,
усиливая симпатическую иннервацию (при
повышении дозы угнетает).
Стимулирует NN-ХР хромаффинных клеток
мозгового слоя надпочечников, усиливая
релиз катехоламинов (при повышении дозы
угнетает).
Стимулирует NN-ХР синокаротидной зоны,
активируя сосудодвигательный и
дыхательный центры в продолговатом
мозге.
Стимулирует пресинаптические NN-ХР,
усиливая релиз ацетилхолина, дофамина,
серотонина и β-эндорфина.

10.

ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ N-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
Парасимпатическая
иннервация
Двигательная
иннервация
Симпатическая иннервация
Никотин
АцХ
Ганглий
N
N
АцХ
Иннервируемый орган
Никотин
АцХ
N
N
Никотин
Мозговой
слой
надпочечников
Ганглий
Адреналин
Норадреналин
АцХ
НА
АцХ
Mx
p
Мишень
АР
Мишень
N
м
Мышца

11.

Н-холиномиметики

12.

Рецептор
Нн
Нм
Нцн
с
Локализация
Функции
Вегетативные ганглии Проведение
импульса
с
преганглионарного
волокна
на
постганглионарное
(развитие
постсинаптического потенциала)
Мозговой
слой Секреция
адреналина,
надпочечников
норадреналина
Синокаротидная зона Рефлекторная
стимуляция
дыхательного центра
Нервно-моторные
Сокращение скелетных мышц
синапсы
скелетных
мышц
ЦНС
(преи Холинергическая нейротрансмиссия
постсинаптические
в головном мозге (когнитивные
рецепторы)
функции, память, поведенческая
функция), антиапоптотическая
функция

13.

Н-холиномиметики
ЦИТИЗИН
О2 в крови ( СО2), выделение АХ в каротидных клубочках,
активация Н-холинорецепторов,
передача импульса в ДЦ, активация дыхания
синокаротидная зона
ЧДД
(аналептический эффект),
секреция адреналина,
АД
Действие несколько минут
П: при отравлении СО,
снотворными, наркотиками

14.

ПРИМЕНЕНИЕ N-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
Область применения – табачная зависимость
(для облегчения отвыкания от курения).
Цитизин (табекс) – по механизму действия схож с никотином, но
обладает меньшей токсичностью. Применяется в виде таблеток (1,5 мг).
Никотин (никоретте) применяется в виде: трансдермальных
терапевтических систем, жевательной резинки и ингаляционных
дозированных лекарственных форм (ЛФ). В перечисленных ЛФ никотин
содержится в низких дозах.

15.

М-холиномиметики

16.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
Мишень – М-холинорецепторы (М1, М2, М3 и
др.)
АцХ
АцХ
ФлС
М1
М2
Gq
Gi
ФИФ
2
ИФ3 + ДАГ
М3
Аденилатциклаза
АТФ
Gs
цАМФ
ПК
А
Фосфорилирование
белка-мишени
ЭПР
↑Ca2
+ +
Кальмодулин
АцХ
ПКС
Фосфорилирование
белка-мишени

17.

ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
Парасимпатическая
иннервация
Симпатическая иннервация
Двигательная
иннервация
АцХ
Ганглий
N
N
Иннервируемый орган
АцХ
АцХ
N
N
Мозговой
слой
надпочечников
Ганглий
Адреналин
Норадреналин
Пилокарпин
АцХ
НА
АцХ
Mx
p
Мишень
АР
Мишень
N
м
Мышца

18.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
Подтип
рецепторы
Локализация
Эффект после стимуляции
М1
Энтерохроммафиноподобные клетки желудка
(ЭХП)
Усиление релиза гистамина ЭХП и, как
следствие, усиление секреции соляной
кислоты париетальными клетками желудка
М2
Кардиомиоциты
Урежение ЧСС, снижение AV-проводимости
М3
Слюнные,
пищеварительные, сальные,
потовые и бронхиальные
железы
Усиление секреции
Гладкомышечные клетки
внутренних органов
(кишечник, бронхи, желче- и
мочевыводящие пути)
Повышение тонуса и усиление моторики
(ЖКТ)
Цилиарная мышца
Сокращение цилиарной мышцы, что ведет к
спазму аккомодации
Круговая мышца радужки
Миоз (сужение зрачка)
Кровеносные сосуды
↑Выделение NO
ЦНС
↑ локомоторной функции
М4
М5
??? Неизвестно

19.

ВЛИЯНИЕ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ НА ГЛАЗА
1. Влияние на величину зрачка
Пилокарпин
Нормальный
зрачок
Миоз
(сужение
зрачка)
Стимуляция М3-ХР
круговой мышцы
радужки
2. Влияние на аккомодацию
Радужка
Роговица
Пилокарпин
Циннова
связка
Хрусталик
Передняя
камера
Пилокарпин
Ресничная
мышца
Спазм
аккомодации или
«ложная
близорукость»

20.

ПРИМЕНЕНИЕ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
Глаукома, в т.ч. острый приступ
Устранение эффектов М-холиноблокаторов
Пилокарпин выпускается в виде 1% глазных капель

21.

М-холиномиметики
ПИЛОКАРПИН, АЦЕКЛИДИН, МУСКАРИН
МД: возбуждает М3-рецепторы в гладких мышцах
Эффекты:
сокращение цилиарной мышцы, круговой мышцы
радужки, ВГД, миоз
Противопоказание: глаукома
ПД: спазм аккомодации, конъюнктивит

22.

М-холиномиметики
ПИЛОКАРПИН, глазные капли 1%
По 1 капле 2-4 р/д
ПИЛОКАРПИН + МЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗА,
ПИЛОКАРПИН + ТИМОЛОЛ

23.

М-холиномиметики

24.

Отравление мускарином
Симптомы: через 30-120 минут брадикардия,
падение АД, удушье, рвота, диарея, проливной
пот, слюнотечение, нарушение зрения, миоз,
учащение мочеиспускания
Лечение: промывание желудка,
энтеросорбенты,
антидот АТРОПИН (1-2 мг)
(говорушка,

25.

М и N холиномиментики