Оценка клинической эффективности безопасности лекарственных средств. Выбор режима дозирования у больных

1. Оценка клинической эффективности безопасности лекарственных средств. Выбор режима дозирования у больных с недостаточной

2.

Печень выполняет в организме ряд важных
функций:
- синтетическая (печень - единственное место
синтеза альбуминов, фибриногена,
протромбина, проконвертина );
- детоксицирующая и клиренсная;

3.

- депонирующая;
- внешнесекреторная (выделение жёлчи,
присутствие которой в кишечнике - необходимое
условие всасывания жиров и жирорастворимых
соединений).

4.

Патология печени может изменять
фармакокинетику
и
фармакодинамику
лекарственных средств, подвергающихся
биотрансформации в печени. Хронические
заболевания печени связаны с вариабельной
степенью снижения активности печеночных
ферментов,
метаболизирующих
лекарственные
препараты.

5.

Изменение дозировки является
важным у больных с болезнями печени,
получающих терапию различными
лекарственными препаратами, так как
вероятность
нарушений
функции
печени и развития потенциально
серьезных побочных лекарственных
эффектов весьма высока у этой
категории лиц.

6.

В случае отсутствия рекомендаций
по режиму дозирования ЛС у больных с
дисфункцией
печени,
можно
использовать следующий алгоритм,
предполагающий, что лекарственный
препарат
преимущественно
элиминируется
по
печеночному
механизму (метаболизм, билиарная
экскреция):

7.

1.ЛС с относительно высоким индексом
печеночной экстракции: их биодоступность
при пероральном назначении может быть
значительно повышена у больных с
хронической патологией печени, поэтому доза
должна быть уменьшена. При последующем
системном
введении
(внутривенном,
внутримышечном,
подкожном)
может
уменьшаться их плазменный клиренс при
условии снижения печеночного кровотока.

8.

2.ЛС с низким индексом печеночной
экстракции и высокой степенью связывания с
белками плазмы (>90%): пероральный и
парентеральный клиренс этих ЛС
определяется внутренней активностью
механизмов печеночной элиминации и
уровнем свободной фракции препарата в
плазме или крови.

9.

3.ЛС с низким индексом печеночной
экстракции и низкой степенью
связывания с белками плазмы
(<90%):
пероральный
и
внутривенный клиренс этих ЛС
определяется
внутренней
активностью
механизмов
печеночной элиминации и уровнем
свободной фракции препарата в
плазме или крови.

10.

4.У больных с гепаторенальным синдромом
может нарушаться элиминация ЛС, которые
частично экскретируются в неизмененном
виде почками. В этих случаях необходимо
учитывать,
что
величина
скорости
клубочковой фильтрации, рассчитанная по
клиренсу креатинина, будет завышенной.

11.

5.Объем распределения гидрофильных ЛС
может быть повышенным у больных с
хроническими
заболеваниями
печени,
сопровождающимися
периферическими
отеками и асцитом. У таких пациентов может
быть увеличена нагрузочная доза ЛС, если
необходимо достижение быстрого и полного
терапевтического эффекта.

12.

При почечной недостаточности
изменяется, поэтому при назначении
необходимо соблюдать три принципа:
- использовать препараты с внепочечным
выведением;
- использовать номограммы, руководства и
рекомендации по выбору доз;
- использовать лекарственный мониторинг

13.

Номограммы составляют на основании
концентрации креатинина в сыворотке крови,
массы тела и роста больного.

14.

При
почечной
недостаточности
корректировку
режима
дозирования
осуществляют
путём
расчёта
клиренса
эндогенного креатинина. В норме данный
показатель равен 80-120 мл/мин. При почечной
недостаточности снижение доз используемых
препаратов предпочтительнее, чем увеличение
интервалов между введениями.

15. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС при всасывании

Взаимодействие ЛС при всасывании может приводить к
уменьшению или увеличению их всасывания из ЖКТ.
Взаимодействие при всасывании развивается если ЛС приняты
одновременно или интервал между приемами меньше 2-х часов.
Факторы изменения всасывания в ЖКТ:
- образование хелатных соединений и комплексов
- изменение рН желудочного содержимого
-изменения нормальной микрофлоры кишечника
- повреждение слизистой оболочки кишечника
-изменение моторики ЖКТ
- изменение содержания гликопротеина Р

16. Взаимодействие при распределении

Зависит от кровоснабжения тканей, при
ХСН снижается почечный кровоток, снижается
эффективность петлевых диуретиков
Зависит от связи ЛС с белками плазмы:
при поступлении в общий кровоток ЛС с более
высоким сродством к белкам плазмы могут
вытеснить из связи с ними другое ЛС, что
приводит к увеличению концентрации в крови
свободной фракции последнего, усиливают его
действие, в т.ч. нежелательные эффекты.

17. Взаимодействие при метаболизме

ЛС способны вызывать как повышение активности
(индукцию) ферментов метаболизма, так и ее снижение
(ингибирование).
Индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное
увеличение содержания и/или активности ферментов как 1-й
фазы метаболизма , так и 2-й фазы.
В результате индукции ферментов метаболизм ЛС ускоряется,
фармакологическая активность снижается.
Наиболее
известные
индукторы:
рифампицин
(индуктор изоферментов
цитохрома Р450 , барбитураты.
Снижают
эффективность
непрямых
антикоагулянтов,
глюкокортикоидов, теофиллина, дигоксина, верапамила.

18.

Ингибирование ферментов метаболизма
ЛС – угнетение активности ферментов
метаболизма
под
воздействием
ЛС
и
ксенобиотиков,
приводит
к
повышению
концентрации в крови ЛС – субстратов
ферментов, что может стать причиной развития
нежелательных реакций.
Ингибирование развивается быстрее индукции (
через 24часа).

19. Взаимодействие при выведении

развивается при
изменении скорости клубочковой фильтрации, канальцевой
секреции, канальцевой реасорбции.
1.Изменение скорости клубочковой фильтрации
Сочетание ЛС, снижающих скорость клубочковой фильтрации с
ЛС, выделяющихся путем пассивной фильтрации, приводит к
повышению концентрации последних в крови и развитию
нежелательных
реакций
(фуросемид
усиливает
нефротоксичность аминогликозидов).

20.

2.Изменение канальцевой секреции
Некоторые ЛС активно секретируются в проксимальной части
канальца нефрона.
Конкурируя за активный транспорт, одно ЛС снижает выведение
другого, повышая концентрацию последнего в крови.
Пример: хинидин ингибирует канальцевую секрецию
дигоксина, увеличивая его концентрацию.
3.Изменение канальцевой реасорбции
При кислой реакции мочи возрастает выведение слабых
оснований (морфин, кодеин), а при щелочной – слабых кислот
(бутадион, барбитураты, сульфаниламиды, салицилаты)

21. Взаимодействие ЛС с пищей

Фармакокинетическое взаимодействие
осуществляется в основном на уровне всасывания.
Может возникнуть замедление, ускорение,
нарушение всасывания.
Продукты, повышающие секрецию соляной
кислоты (фруктовые соки, кофе) тормозят
всасывание эритромицина, пенициллинов, а
повышаюшие рН (молоко и молочные продукты) –
всасывание производных имидазола
(клотримазола.кетоконазола)
Продукты, содержащие кальций (молоко, сыры,
йогурты) угнетают всасывание тетрациклина,
ципрофлоксацина

22.

23.

24.

25. Взаимодействие ЛС с алкоголем

Фармакокинетическое взаимодействие: алкоголь окисляется в
печени
под
действием
алкогольдегидрогеназы
до
ацетальдегида, затем с участием ацетальдегид дегидрогеназы
до ацетата, который «сгорает» в цикле Кребса
Некоторые ЛС ( метронидазол, цефалоспорины, кетоконазол,
клотримазол и др.) снижают активность ацетальдегид
дегидрогеназы, при употреблении алкоголя накапливается в
крови, вызывая бурные вегетативные реакции – гиперемию
лица, чувством жара, ознобом, затруднением дыхания,
сердцебиением.
Больных следует предупреждать о недопустимости приема
алкоголя при лечении этими препаратами
На этом феномене основано лечение алкоголизма препаратом
тетурам

26. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС

Антагонизм и синергизм
Антагонизм – взаимодействие ЛС, приводящее к
ослаблению или устранению фармакологических
эффектов (отдельных или всех) одного или обоих ЛС:
НПВС снижают эффективность антигипертензивных
средств за счет торможения синтеза
вазодилятирующих простогландинов в почках.

27.

Синергизм – однонаправленное действие двух и
более ЛС,обеспечивающих более сильный фармакологический
эффект, чем у каждого в отдельности.
Пример:
При сочетании пропранолола и верапамила
усиливается
отрицательное ино- и хронотропное действие, замедляется
атриовентрикулярная проводимость;
При сочетании теофиллина с агонистами
β2 –
адренорецепторов
развивается
более
сильный
бронхорасширяющий эффект;
Сочетание инсулина с производными сульфонил-мочевины
усиливает действие , но возрастает опасность гипогликемии.

28. Факторы риска лекарственного взаимодействия

Возраст пациента
Сопутствующие заболевания
Полипрагмазия
Небольшая терапевтическая широта применяемых
препаратов

29. Побочные (неблагоприятные) реакции

Побочные реакции –вредные, опасные для
организма реакции, развивающиеся при приеме
ЛС в дозах, используемых у человека для
профилактики, диагностики
Токсические эффекты развиваются в результате
превышения дозы ЛС и не возникают при обычных
терапевтических дозах, при этом степень их
выраженности дозозависима.
Побочные эффекты возникают у 18-40%
пациентов, но к врачам обращается 4-6%.

30. Классификация ВОЗ

Различают следующие типы побочных реакций:
Тип А – прогнозируемые эффекты.
Первично токсические реакции (развитие печеночной
недостаточности при назначении высоких доз
парацетамола);
Собственно побочные эффекты (седативное действие
антигистаминных препаратов);
Вторичные эффекты (диарея вследствие
дисбактериоза при приеме антибиотиков)
Лекарственное взаимодействие ( токсическое
действие теофиллина при сочетании с
эритромицином)

31.

Тип В – непрогнозируемые эффекты:
Индивидуальная непереносимость ( шум в ушах при
приеме АСК)
Идиосинкразия (гемолитическая анемия , вызванная
приемом антиоксидантов)
Гиперчувствительность, или аллергия (анафилаксия
при приеме антибиотиков)
Псевдоаллергические реакции – похожи на
аллергические, но не имеющие иммунной основы
( при введении рентгенконтрастных веществ)

32.

Тип С - реакции при длительном применении ЛС
(зависимость от бензодиазепиновых
транквилизаторов)
Тип D – отсроченные (отдаленные) эффекты
(тератогенность, канцерогенность)
Тип Е – непредсказуемая неэффективность

33. Токсические эффекты

Основная причина передозировки ЛС – дозы
ориентированы на вес около 70кг, при меньшем весе
возможен токсический эффект.
-Осознанное превышение дозы (пенициллин при
сепсисе)
-Генетически обусловленные особенности
фармакокинетики
( развитие псевдоволчаночного нефрита при приеме
прокаинамида у пациентов с низкой скоростью
ацетилирования)
-Наличие сопутствующих заболеваний ( заболевания
печени, почек)

34.

-Увеличение абсорбции ЛС (прием нифедипина на
пустой желудок)
-Специфичная токсичность ЛС (ото-, нефро-,
гепатотоксичность)
-Изменение чувствительности молекул-мишеней к
ЛС ( повышение чувствительности миокарда к
адреналину при наркозе фторотаном приводит к
аритмиям.

35. Аллергические реакции

Составляют от 20 до70% всех побочных реакций
Развивается специфическая гиперчувствительность к аллергену
после контакта с ним.
Риск развития аллергических реакций возрастает при:
-полипрагмазии
-длительном приеме ЛС
-наследственной предрасположенности
-наличии бронхиальной астмы, поллиноза, грибковых
поражений.
К ЛС с высоким риском развития анафилактических реакций
относятся:
пенициллины,
цефалоспорины,
альбумин,
декстраны,
маннитол.
морфин,
местные
анестетики,
рентгенконтрастные вещества, белки плазмы, НПВС и др.

36. Лекарственная зависимость

Это психическое и (иногда) физическое
состояние, характеризующееся поведенческими и
другими реакциями, которые всегда включают
настоятельную потребность в постоянном или
периодическом приеме определенных ЛС.
Различают психическую и физическую
зависимость.

37. Диагностика побочных реакций

-Установление факта приема пациентом ЛС;
-Установление временной связи между
побочным эффектом и приемом препарата;
-Проведение кожных тестов, контактного
теста, диагностических тестов: определение
метаболитов гистамина при анафилаксии,
концентрации триптазы; теста
трансформации лимфоцитов.

38. Лечение побочных эффектов

Отмена препарата и проведение
десенсибилизирующей и симптоматической терапии