Генные болезни. Фенилкетонурия, муковисцидоз, целиакия, мукополисахаридозы, гликогенозы

1. Генные болезни

Фенилкетонурия, муковисцидоз,
целиакия, мукополисахаридозы,
гликогенозы

2. Генные болезни

- разнородная по клиническим
проявлениям группа заболеваний,
обусловленных мутациями на генном
уровне
Закономерности их наследования, в
основном, соответствуют менделевским
правилам расщепления в потомстве

3. Виды генных мутаций

Миссенс – замена нуклеотида,
сопровождающаяся изменением
аминокислотного шифра кодона и
ведущая к замене аминокислоты в
составе белка
(Кодон - элементарная единица генетического кода,
состоящая из трех рядом находящихся оснований,
обеспечивающих включение одного аминокислотного
остатка в полипептидную цепь, либо сигнал начала
или завершения транскрипции

4. Виды генных мутаций

Нонсенс – замена нуклеотида, приводящая к
замещению информационно значимого кодона
на стоп-кодон и сопровождающаяся
преждевременным обрывом трансляции
(трансляция – передача наследственной информации;
синтез белковой молекулы или перевод
последовательности оснований мРНК в
последовательность аминокислот в полипептидной
цепи)
Стоп-кодон – нуклеотидный триплет,являющийся
сигналом окончания трансляции )

5. Виды генных мутаций

Сдвиг рамки считывания- нарушение
нормального отсчета кодирующих
триплетов (делеции или вставки
участков молекулы ДНК, размеры
которых некратные трем основаниям )
Делеция – тип генной мутации, при
которой выпадает участок молекулы
ДНК

6. Виды генных мутаций

Инсерция (или вставка)- тип генной
мутации, при которой имеется вставка
отрезка ДНК в структуру гена
Инверсия – тип генной мутации, при
которой в определенном участке ДНК
последовательность оснований изменена
на обратную

7. Виды генных мутаций

Сплайсинговая – затрагивает сайт
сплайсинга и приводит к неправильному
вырезанию интрона либо к удалению из
молекулы РНК информационно
значимой экзонной последовательности
(Сплайсинг – процесс удаления интронов и
объединения экзонов в зрелую мРНК)

8. Виды генных мутаций

Увеличение числа (экспансия)
тринуклеотидных повторов –
патологическое увеличение числа копий
внутренних тандемных
последовательностей, состоящих из 3-х
нуклеотидов, этот вид мутации также
называют динамической мутацией
Любой из этих видов мутаций приводит к
наследственным болезням

9. Первичные эффекты мутантных аллелей

- отсутствие синтеза полипептидной
цепи (белка)
2. - синтез аномальной по первичной
структуре полипептидной цепи(белка)
3. Количественно недостаточный синтез
полипептидной цепи (белка)
4. Количественно избыточный синтез
полипептидной цепи (белка)
1.

10. Варианты нарушения функций

1.
2.
Потеря функции белка в результате либо
ингибирования процессов
транскрипции/трансляции, либо изменения
структуры и функциональных свойств
Появление новой функции. При мутациях
такого типа у мутантного белка наряду с
нормальной функцией появляются новые
цитотоксические свойства, приводящие к
гибели клетки

11. Варианты нарушения функций

3. Доминантный негативный эффект
проявляется тогда, когда первичный
продукт мутантного аллеля ингибирует
функцию нормальных белков
4. Изменение дозы гена (делеция или
дупликация) может приводить к
нарушению пространственной структуры
молекулярного продукта

12. Фенотипические эффекты мутаций разных генов

Генокопия - клинический синдром,
манифестирующий под маской известного
наследственного заболевания с установленной
генетической природой, но обусловленный
мутацией в другом гене (локусе)
Фенокопия – клинический синдром, сходный
по проявлениям с наследственным
заболеванием, но имеющий негенетическую
природу

13. Фенотипические эффекты мутаций разных генов

Нормокопирование – при мутантном
генотипе индивида в результате
средовых воздействий (лекарства,
питание и др.) болезнь не развивается

14. Классификация

- в основу классификации положен
генетический, клинический,
патогенетический принцип
Генетический принцип – разделение
генных болезней согласно типам
наследования: аутосомно-доминантные,
аутосомно-рецессивные, Х- сцепленные,
У-сцепленные, митохондриальные

15. Клинический принцип

- учитывает систему или орган,
наиболее вовлеченный в патологический
процесс (различают НЗ нервные, нервномышечные,кожные,глазные,опорнодвигательного аппарата, эндокринные,
крови, сердечно-сосудистой системы,
ЖКТ, легких)

16. Патогенетическая классификация

- подразделяется на 3 группы в зависимости от
того, в чем проявляется основное
патогенетическое звено: наследственные
болезни обмена веществ, врожденные пороки
развития (моногенной природы), и
комбинированные состояния
НЗ обмена веществ подразделяются по типам
обмена (углеводный, аминокислотный, обмен
витаминов, липидов, металлов и др.)

17. Общие закономерности патогенеза

Мутантный аллель – патологический
первичный продукт (качественно или
количественно)- цепь последующих
биохимических процессов – клетки –
органы – организм.
Это главная и общая закономерность
развития генных болезней при всем их
многообразии

18. Особенности клинической картины

- многообразие проявлений (клинический
полиморфизм )
- ранний возраст начала болезни
- прогредиентность клинической картины, а
также затяжное течение с рецидивами.
- течение большинства генных болезней
тяжелое, что приводит к инвалидизации в
детском возрасте и сокращению
продолжительности жизни

19. Генетическая гетерогенность

- клиническая форма генной болезни
может быть обусловлена мутациями в
разных локусах или разными мутациями
в одном локусе (множественные аллели)
Фактически это разные нозологические
формы с этиологической точки зрения,
объединенные в связи с клиническим
сходством фенотипа

20. Генетическая гетерогенность

Межлокусная гетерогенность обусловлена
мутациями в разных локусах (синдром ЭлерсаДанло (10 форм), гликогенозы(более 10 форм)
Внутрилокусная гетерогенность –
множественный аллелизм и генетические
компаунды. Разные мутантные аллели могут
проявляться фенотипически неодинаково
(разные бета-талассемии, некоторые
мукополисахаридозы)

21. Генетическая гетерогенность

Генетические компаунды – сочетание двух
разных патологических аллелей одного локуса
у индивида. Фенотипы генетических
компаундов отличаются от гомозиготных форм
по обоим унаследованным аллелям (напр.
Фенотип при гемоглобинопатии HbSC,
отличается от фенотипов обоих мутантных
гомозигот - HbSS и HbCC )

22. Метаболические болезни

Нарушение обмена
аминокислот

23. Запах мочи и тела

Мышиный
Кленового сиропа
Кошачьей мочи
Капусты
Прогорклого масла
Кислый
Серный
Разложившейся
рыбы
Фенилкетонурия
Б-нь «кленового
сиропа»
Метилкротонилглицин
Тирозинемия, тип 1
Тирозинемия, тип 2
Метилмалоновая
ацидемия
Цистинурия
Триметиламинурия,ди
метилглициннурия

24. Диагностическое значение цвета мочи

голубой
Б-нь Хартнупа
сине-коричневый
Алкаптонурия
коричневый
Миоглобинурия
красно-
Гемоглобинурия
коричневый
красный
Гематурия
Порфирии
Лекарства
Гиперурикозурия
Пища(свекла)

25. КЛАССИФИКАЦИЯ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Нарушение детоксикации аммиака
Витамин-зависимые нарушения –
дефицит витаминов-кофакторов
Недостаточность
тетрагидробиоптерина ВН4
Нарушение транспорта аминокислот

26. ТИРОЗИНЕМИЯ 1 ТИПА

Тканевая и
хромосомная
локализация
Основные
клинические
симптомы
Генерализованная;
15q23-q25
Нарушение общего
состояния, желтуха,
асцит, склонность к
кровоточивости,
снижение веса,
признаки рахита,
гепатомегалия,
цирроз, тубулопатия,
рвота, диаррея,
неврологические

27. Тирозинемия 1 типа

Маркеры
↑ тирозина,
метионина, α - ФП
крови; 4-ОНфенилпирувата,
фенил-лактата,
фенилацетат, γаминолевулиновой
кислоты мочи, ↓ рН,
Нb, Le, глюкозы,
фосфора, факторов
свертывания, ↑
трансаминаз крови

28. Проявления дефицита незаменимых аминокислот

Гистидин
Дерматит, анемия,
снижение
продукции
гистамина,
ухудшение
умственной
деятельности

29. Проявления дефицита незаменимых аминокислот

Изолейцин, лейцин : поражение почек
и щитовидной железы, анемия,
гипопротеинемия
Лизин: анемия, миодистрофия,
остеопороз, поражение печени и
легких, головная боль, повышенная
чувствительность к шуму

30. Проявления дефицита незаменимых аминокислот

Метионин : Ожирение, некрозы печени,
атеросклероз, надпочечниковая
недостаточность, геморрагическое
поражение почек, дефицит холина и
адреналина, облысение
Фенилаланин (с тирозином):Нарушение
тиреоидной функции и недостаточность
функции мозгового вещества
надпочечников,

31. Проявления дефицита незаменимых аминокислот

Аргенин : нарушения цикла
мочевины и сперматогенеза
Валин: расстройство координации
движений, гиперестезии
Треонин : отеки, падение веса

32. Проявления дефицита незаменимых аминокислот

Триптофан: пеллагра, катаракта,
помутнение роговицы, анемия,
облысение, гипопротеинемия,
атрофия семенников, рассасывание
плода, гиперплазия слизистой
желудка

33. Фенилкетонурия (ФКУ)

- дефект метаболизма аминокислоты
фенилаланина (ФА). В норме ФА
расщепляется по тирозиновому пути.
Дефицит фермента фенилаланин-4гидроксилазы или его кофактора
тетрагидробиоптерина приводит к
накоплению ФА в биологических
жидкостях организма

34. ФКУ

- впервые заболевание описано A.Folling в
1934г.
Встречаемость – среди европейской расы 1 на
10-17000 новорожденных, в Ирландии и
Шотландии 1 на 4500, очень редко встречается
среди негров, евреев-ашкенази, японцев (1:
119000), в Китае 1:30000
Ген локализован на 12q хромосоме, содержит
70000 пар нуклеотидов, самая частая
(мажорная) мутация R408W

35. ФКУ

В 12 экзоне мутантного гена тимин
замещен цитозином, что приводит к
замене аминокислоты аргинина на
триптофан в 408-м положении
полипептидной цепи, - нарушается
функция фермента
фенилаланингидроксилазы
Описано более 200 видов изменений
структуры гена

36. ФКУ

- формируется недостаток продуктов
реакции: тирозина,являющегося важной
частью обмена медиаторов
(катехоламинов и серотонина) и
меланина, определяющего окрашивание
волос и кожи у человека.

37. ФКУ

Выделяют:
- ФКУ 11, обусловленную дефектом
дигидроптеридинредуктазы
- ФКУ 111, связанную с
недостаточностью 6пирувоилтетрагидроптеридинсинтетазы
эти формы встречаются реже,

38. ФКУ

Большинство детей рождаются доношенными,
без специфических признаков заболевания
Первые клинические признаки появляются в
возрасте 2-4 мес: кожа и волосы начинают
терять пигментацию глаза становятся
голубыми, появляются экземоподобные
изменения, возникает и усиливается
специфический «мышиный» запах. Ребенок
теряет интерес к окружающему

39. ФКУ

С 4мес становится заметной задержка
психо-моторного развития
При отсутствии лечения регистрируется
глубокая умственная отсталость
Появляются неврологические
симптомы: повышение сухожильных
рефлексрв, гипертонус мышц,
гидроцефалия или микроцефалия

40. ФКУ

К ранним симптомам относятся: частая рвота,
возникающая без причин, диарея, двигательная
гиперактивность в сочетании с повышенной
чувствительностью
Появляется эмоциональная лабильность,
ночные страхи, агрессивность поведения
В старшем возрасте появляются атетоз,
бесцельные движения, ритмичные
покачивания

41. ФКУ

При проведении нейросонографии
обнаруживаются:
- признаки внутричерепной гипертензии
- умеренную вентрикуломегалию
- признаки метаболической энцефалопатии
ЯМРТ – патологические изменения в белом
веществе мозга
УЗИ печени- проявления жировой
инфильтрации

42. Атипичные формы

Встречаются в 2% случаев.
Атипичные формы практически не отличаются
от классической ФКУ на протяжении первых
месяцев жизни
В клинике преобладают тяжелая умственная
отсталость, судороги,повышенная
возбудимость, спастический тетрапарез.
Течение заболевания прогрессивное, наредко
приводит к смерти в возрасте 2-3 года

43. Стойкая ГФА

Состояние, которое сопровождается
незначительным повышением ФА в крови до
15-20 мг%.
Выявляется в период массового скрининга.
у детей отсутствуют симптомы и они
нормально развиваются без соблюдения
специфической диеты
Показано ограничение пищевого белка и
биохимический контроль ФА, мониторинг
развития ребенка

44. Транзиторная ГФА

При этом встречается умеренное повышение
ФА у некоторых новорожденных, особенно
недоношенных
После дозревания системы окисления тирозина
у ребенка нормализуются уровень ФА и
тирозина.
Возможно умеренное повышение ФА в случае
отставания дозревания ФА-трансферазы. Во
время кормление ребенка или грудным
молоком или смесями, уровень ФА
нормализуется

45. Материнская ФКУ

У женщин, больных ФКУ, рождались
дети с умственной отсталостью
Тяжесть поражения плода коррелирует с
концентрацией ФА в крови матери. ФА
проникает через гематоэнцефалический
барьер и накапливается в плаценте
Адекватная терапия может предупредить
большинство проявлений материнской
ФКУ

46. Первичная диагностика ФКУ

1 этап – массовый скрининг новорожденных.
Основная цель скринирующих программ –
установление диагноза в возможно ранний
срок (до 1 мес), назначение лечения, что
предохраняет развитие умственной отсталости
и других осложнений
Обследовать необходимо:
- всех новорожденных на 3-4 день после
рождения в роддоме

47. Скрининг новорожденных

- всех больных /новорожденных, которые
преждевременно родились на 7-е сутки жизни
В случае необходимости подтвердить
результаты скрининга используется сыворотка
крови до 3-4 нед жизни
Вводится диетическое лечение до 4-5 нед
жизни ребенка
Необходимо стабилизировать уровень ФА до
6-8 нед жизни ребенка

48. Подтверждающая диагностика

-11 этап
Для биохимического контроля за
содержанием ФА используют
тонкослойную хроматографию, ДНК
диагностику

49. Лечение

Меню вегетарианского типа с использованием
малобелковых продуктов питания и
ежедневное употребление лечебного
продукта в виде смеси аминокислот или
гидролизатов белка, которые не содержат ФА ,
с добавлением витаминов и микроэлементов
(Лофеналак (США),Фенил-Фри. Для детей до 1
года – «Афенилак», Лофеналак». После года
«Тетрафен,Фенил-фри, Максамаид ХР»
Максамаид ХР – используется также для
беременных женщин

50. Критерий эффективности лечения

Контроль уровня ФА в сыворотке крови
проводится 1 раз в неделю, а по достижению
рекомендуемых показателей ежемесячно
У детей после 1 года жизни при стабильных
показателях ФА можно проводить 1 раз в 2-3
мес
Для девочек, больных ФКУ, рекомендуется
соблюдение диеты до наступления
беременности и на протяжении всей
беременности

51. Муковисцидоз

- наследственное аутосомно-рецессивное
мультисистемное заболевание,
развивающееся вследствие продукции
экзокринными железами секрета
повышенной вязкости, с развитием
вторичных изменений преимущественно
в бронхо-легочной, а также в
пищеварительной и репродуктивной
системе

52. Патогенез

В основе патогенеза лежит нарушение
транспорта ионов хлора и натрия через
клеточные мембраны. Ген
муковисцидоза (МВ) детерминирует
синтез белка – муковисцидозного
трансмембранного регулятора
проводимости.

53. Нарушаются процессы:

Синтеза трансмембранного
регуляторного белка муковисцидоза
(ТРБМ)
Процессинг белка- гликозилирование,
фосфорилирование
Регуляция функции белка
Проведение ионов хлора

54. Патогенез

В случае мутации 1 группы блокируется
сам процесс синтеза ТРБМ
При мутации 2-й группы нарушается
процессинг, т.е., созревание первичного
белкового продукта гена МВ, а также его
нормальная миграция из
эндоплазматического ретикулума в
мембрану клетки (механизм действия
мутации дельта F508)

55. Патогенез

ТРБМ в случае мутации 3-ей группы способен
нормально достигать клеточной мембраны и
встраиваться в нее, однако процесс регуляции
его функций с помощью АТФ полностью
нарушается
4-я группа мутаций затрагивает
мембраносвязывающую способность белка,
что приводит к нарушению проводимости
хлора через натрий-хлорный канал мембраны
клетки

56. Патогенез

-при отсутствии синтеза первичного
продукта гена (трансмембранного
регулятора) нарушается транспорт
хлоридов в эпителиальные клетки. Это
приводит к избыточному выведению
хлоридов. Появляется гиперсекреция
густой слизи в клетках эндокринной
части поджелудочной железы, эпителия
бронхов, слизистой оболочке ЖКТ.

57. Патогенез

Выводные протоки поджелудочной
железы закупориваются, слизь не
выводится, образуются кисты
(кистозный фиброз). Ферменты
поджелудочной железы не поступают в
просвет кишечника.гиперпродукция
слизи в бронхиальном дереве ведет к
закупорке мелких бронхов

58. Патогенез

Подобные процессы развиваются в
придаточных пазухах, в канальцах
семенников
В потовой жидкости повышена
концентрация ионов натрия и хлора, это
является основным диагностическим
лабораторным признаком

59. Классификация

Мекониальный илеус (врожденная
форма)
С преимущественным поражением
поджелудочной железы
Без преимущественного поражения
поджелудочной железы
С поражением репродуктивной функции

60. Клиническая картина

Мекониальный илеус – врожденная
форма болезни с избыточным
заполнением кишечника густым
меконием к моменту рождения, с
развитием признаков полной кишечной
непроходимости

61. Преимущественно с поражением поджелудочной железы

• Проявление в грудном возрасте
• Часто сочетанные поражения
• У 80% больных отсутствует или
снижено содержание
липазы,трипсина, амилазы
• Характерный симптом- частый до 6
раз и более обильный, зловонный и
замазкообразный стул

62. Без преимущественного поражения ПЖ

Симптомы поражения дыхательного тракта
(приступообразный сначала сухой кашель,
усиливающийся ночью, одышка в покое
смешанного характера), что связано с
мукоцилиарной недостаточностью,
развивается мукостаз, затем присоединяется
бактериальная флора
Быстро развивается хронизация процесса с
формированием пневмофиброза и
бронхоэктазов

63. Диагностика

Исследование электролитов потовой
жидкости целесообразно проводить
начиная с 4-х нед возраста при массе
ребенка не менее 3 кг
Исследование проводится дважды
Подтверждается ДНК диагностикой

64. Диагностика

Положительный потовый тест
(повышенное содержание электролитов в
потовой жидкости) – остается самым
объективным диагностическим
стандартом
концентрация хлора и натрия в потовой
жидкости составляет 60 ммоль/л, у
старших – 70 ммоль/л и выше

65. Лечение

Комплексное направленной на
Поддержание эффективного очищения
бронхиального дерева от вязкой мокроты
Борьбу с инфекцией верхних дыхательных
путей
Обеспечение физического развития ребенка
Психологическая и социальная адаптация

66. Лечение

Антибактериальная терапия в соответствии с
высеваемой флорой
Муколитики (ацетилцистеин)
Кинезитерапия проводится ежедневно, в
течение всей жизни
Ферментотерапия
Диета – увеличение на 20 –50%
энергетической ценности пищи, подсаливание
пищи

67. Целиакия

-синонимы: болезнь Ги-ГертераГейбнера, глютенэнтеропатия, кишечный
инфантилизм
Частота 1: 3000- 5000
Тип наследования аутосомно-доминантный
Установлена связь заболевания с приемом в
пищу глиадина- белка злаков пшеницы, ржи и
овса

68. Этиопатогенез

Отсутствие или недостаточность
фермента глиадинаминопептидазы,
участвующей в расщеплении глютена

69. Клиника

Начало болезни совпадает с введением
прикорма, содержащего мучные изделия
Пик заболевания 6-12 мес
Появляется учащенный, пенистый стул,
обильный с резким запахом, светлый или
с сероватым оттенком, жирный
Ребенок вялый, бледный, теряет массу
тела, аппетит снижен, увеличивается
живот, может появиться псевдоасцит

70. Клиника

Нарушается всасывание дисахаридов,
жиров, витаминов, железа,
кальция,нарушается транспорт цистина,
обмен триптофана,т.е развивается
синдром мальабсорбции
Появляются психические отклонения:
лабильность настроения, замкнутость,
повышена возбудимость, негативизм

71. Диагностика

Данные анамнеза, клиника, улучшение
состояния от соблюдения аглютеновой диеты
Копрограмма – наличие в кале большого
количества жирных кислот, мыл
Биохимия крови- гипопротеинемия, снижение
концентрации холестерина, липидов,
электролитов
Определение антител к глютену
Биоптаты слизистой оболочки тонкой кишки

72. Лечение

- аглютеновая диета – исключаются хлеб,
сухари, кондитерские и макаронные
изделия, паштеты, колбасы
- витаминотерапия,ферментные
препараты, пробиотики, препараты
кальция,железа
- массаж, гимнастика

73. Болезни накопления

Мукополисахаридоз – наследственное
заболевание соединительной ткани, при
котором отмечается сочетанное
поражение опорно-двигательного
аппарата, внутренних органов, глаз и
нервной системы
Частота 1 : 400 000
Синонимы – множественный дизостоз,
мукохондродистрофия, гаргоилизм

74. Этиопатогенез

Нарушение синтеза и деградация
гликозаминогликанов (ГАГ), которые
накапливаются в клетках (приводя их к
гибели) различных органов и в значительном
количестве выделяются с мочой
(хондроэтилсульфат и гепаранмоносульфат)
Недостаточность лизосомальных ферментов,
участвующих в процессе распада
гликозаминогликанов(ГАГ)

75. Клиника

Типичный общий вид – низкий рост,
крупная голова с обезображенными
чертами лица, большой живот,
полусогнутые в локтевых,
тазобедренных и коленных суставах
Амимичное лицо с низкой переносицей,
экзофтальм, густые темные брови,
полуоткрытый рот и жесткие торчащие
волосы

76. Клиника

Костные изменения : долихо- или
оксицефалия, удлинение и расширение
гипофизарной ямки
Изменение 12 грудного и 1- и 2
поясничных позвонков по типу
«рыболовного крючка» или языка,
изменение костей таза, утолщение
метафизов длинных костей конечностей
и костей запястья

77. Клиника

снижение интеллекта, изменения со
стороны глаз, снижение слуха нарастают
с возрастом
характерно увеличение печени и
селезенки
миокардиодистрофии, хронический
бронхолегочный процесс

78. Клинические варианты:

Синдром Гурлера- тип наследования
аутосомно-рецессивный
Синдром Хантера – Х-сцепленный
рецессивный
Синдром Санфилиппо, выделяют тип
А,В,С,Д (отличаются только
биохимическими дефектами), клиника
одинакова

79.

80.

81. Клинические варианты:

Синдром Моркио (4 тип МПС), тип
наследования –А- рецес. Характерна
гиперподвижность суставов
Синдром Шейе (5 тип МПС). Тип
наследования – А-рец. Аллельная форма
синдрома Гурлера
Синдром Марото-Лами,(6 тип МПС) тип
наследования А-рец
Синдром Слая (7 тип МПС) , тип наследования
– А-рец

82. Гликогенозы

- группа наследственных энзимопатий,
характеризующаяся избыточным отложением
гликогена в тех органах и тканях, где он
откладывается в
норме:печень,почки,мышцы,сердце
Известно 10 типов гликогеновой болезни по
дефекту одного и того же фермента, наиболее
изучены 6

83. Гликогенозы

Тип1 – болезнь Гирке, тип наследования –Арец
Тип 2 – болезнь Помпе, тип наследования –Арец
Тип 3- болезнь Фобса, болезнь Кори,
лимитдекриноз
Гликогеноз 4 типа (амилопектиноз)
Гликогеноз 5 типа –миофосфорилазная
недостаточность

84. Гликогенозы

Гликогеноз 6 типа- болезнь Герса
(гепатофосфорилазная недостаточность)