Гепатолієнальний синдром у педіатрії. Сучасні підходи до діагностики, лікуваня мукополісахаридозів та іншіх орфанних захворювань

1.

ГЕПАТОЛІЄНАЛЬНИЙ СИНДРОМ У
ПРАКТИЦІ ПЕДІАТРА.
СУЧАСНІ ПІДХОДИ ДО ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАНЯ
МУКОПОЛІСАХАРИДОЗІВ ТА ІНШІХ ОРФАННИХ
ЗАХВОРЮВАНЬ
К.М.Н. ДОЦЕНТ
ФОМЕНКО Н.М.

2.

ПОНЯТТЯ
ГЕПАТОЛІЕНАЛЬНОГО
СИНДРОМУ(ГЛС)
ГЛС – це симптомокомплекс, який характеризується
одночасним збільшенням печінки та селезінки по
відношенню до вікової норми.
Чому збільшуються відразу 2 абсолютно різних за
структурою та функціями органи?
Розміщення «на одному поверсі» у черевній порожнині
Спільність іннервації (симпатичної і парасимпатичної)
Спільність венозного (система ворітної вени) та
лімфовідтіку
Належать до єдиної лімфо-макрофагоцитарної системи

3.

АНАТОМО-МОРФОЛОГІЧНІ
ВЗАЄМОВІДНОСИНИ В СИСТЕМІ HEPARLIEN
Hepar
Lien

4.

ГЛС - завжди симтомокомлекс, а не конкретна
нозологічна форма
ГЛС зустрічається при:
- вроджених і набутих дефектах судин портальної системи;
- Спадкових орфанних захворюваннях з порушенням обміну речовин:
Мукополісахаридози, глікогенози, галактоземія, нейроліпідози,
гепатоцеребральна дегенерація, тирозиноз та інші порушення АМК-обміну,
дефіциті альфа-1 антитрипсину, гемохроматоз тощо)
- вродженому гіпотиреозі
- тяжкому рахіті, анемії, тромбоцитопенічній пурпурі
- лімфопроліферативних захворюваннях системи крові;
- мієлопроліферативних захворюваннях системи крові;
- ревматичних захворюваннях;
- патології серцево-судинної системи(вроджені і набуті вади серця з
правошлуночковою недостатністю;
- інфекційних, паразитарних захворюваннях (гепатити, TORCH- інфекції,
СНІД, ехінококоз тощо)
N.B В цілому у 90% випадків ГЛС зумовлюється патологією печінки і у
10% патологією селезінки. Переважання спленомегалії над
гепатомегалією більше характерно для гематологічних захворювань

5.

СКАРГИ ( НЕСПЕЦІФІЧНІ)
болі в правому підребер'ї (тупі, ниючі, гострі,
переймоподібні);
- підвищена слабкість, втома, апатія, підвищена збудливість,
порушений сон;
- носові кровотечі;
- жовтяниця;
- шкірні висипання і геморагії;
- знижений апетит, анорексія, нудота, блювота, дисфункція
кишківника.
N.B. Скарги в першу чергу залежать від
причини ГЛС, тобто від основного
захворювання.

6.

АНАМНЕЗ
- вік клінічної маніфестації захворювання;
- початок захворювання – поступовий, латентний, гострий;
- перебіг – гострий, тривалий, рецидивуючий, прогредиєнтний
- зв'язок захворювання з перенесеним вірусним гепатитом В, С, Д;
- обтяжений генеалогічний анамнез (повторні випадки в сім”ї);
- прогресуюче відставання у психомоторному розвитку (спадкові
метаболічні захворювання);
- ураження очного та слухового аналізаторів та інших органів і
систем (спадкові метаболічні захворювання);
- зв'язок захворювання з гемотрансфузіями, травмою, операцією;
-
зв'язок гепатомегалії з диспептичними симптомами, гарячкою,
суглобовим синдромом( гепатити, TORCH-інфекціїї, ревматичні
захворювання, СНІД)
-
зв'язок гепатоспленомегалії з геморагічним синдромом, анемією,
лімфоаденопатією тощо (онкогематологічні захворювання)
-
зв'язок гепатоспленомегалії зі шкірними висипаннями,
алергічними захворюваннями (паразитарні захворювання)

7.

ОБЄКТИВНЕ
ОБСТЕЖЕННЯ ХВОРОГО
Ретельний огляд фенотипу!
Надзвичайно важливим є правильне
проведення пальпації, не ігнорувати цей дуже
простий і доступний метод!!!
УЗД органів черевної порожнини
Методи комп”ютерної та МРТ- візуалізаціїїї за
необхідності
Лапароскопічні методи з забором біопсійного
матеріалу тощо

8.

ЛАБОРАТОРНА
ДІАГНОСТИКА ПРИ ГЛС
При ГЛС підходи до діагностики є специфічними і
залежать від патології, яку запідозрено у кожному
конкретному випадку: при підозренні на гепатит
проводиться:
ІФА, ПЛР на ті чи інші збудники, гемограма, біохімічні маркери, а
саме :
на цитоліз - АЛТ, АСТ, гамма-глютамінтрансфераза;
на холестаз – лужна фосфатаза;
на синтетичну функцію – протеїнограма, коагулограма;
на зв’язування білірубіну – фракції білірубіну;
При підозрені на аутоімунний генез гепатиту визначаються
сироваткові антитіла: гладком'язеві (SMA), антинуклеарні (ANA),
печінково-ниркові мікросомальні (LKM-1), інші.

9.

МАРКЕРИ ГЕПАТИТІВ
Лабораторна діагностика гепатиту В заснована на виявленні
специфічних для нього антигенів за та відповідних антитіл у крові
тетодом ІФА, а також ДНК збуднику методом ПЛР основними з яких
є:
НВsAg
HBcAg
НВеAg
- анти-НВs (методом ІФА)
- анти-НВс класу Ig М и IgG
- анти-НВе
ДНК вірусу гепатиту В (методом ПЛР)
Основа діагностики гепатиту С – це наявність антитіл до вірусу
гепатиту С (анти-HCV), як правило, визначаються сумарні АТ.
і HCV-РНК (методом ПЛР) . Позитивні результати обох тестів
підтверджують наявність інфекції.
Антитіла (анти-ВГС) знаходять у 70% хворих при появі перших
симптомів захворювання, і у 90% хворих - протягом
трьох місяців.

10.

ГРУПА СПАДКОВИХ ПОРУШЕНЬ
МЕТАБОЛІЗМУ
Відомо більше 500 нозологічних форм спадкових орфанних
захворювань метаболізму (частота менше 1:2000)
Мукополісахаридози (МПС) – спадкові порушення обміну речовин, при
яких у лізосомах клітин неконтрольовано накопичуються кислі
глікозаміноглікани (ГАГ), внаслідок порушення їх розпаду (деградації).
На сьогодні відомо 7 типів, з врахуванням підтипів раціонально
виділяти 14 різновидів МПС. Всі типи МПС, окрім II типу мають
А/рецесивний тип успадкування
За фенотипом виділяють Гурлеровський фенотип та Моркіо-фенотип.
Характерний «світлий проміжок», коли біохімічні порушення є, але
клінічної маніфестації ще немає
Як правило, клінічна маніфестація наступає наприкінці 1-го року
життя, але частина дітей потрапляє у поле зору неврологів вже на 1-ому
році життя з гідроцефальним синдромом, затримкою психомоторного
розвитку.

11.

За 33 роки в обл. МГЦ були діагностовані різні типи МПС:
МПС I-го типу (Гурлер-синдром)- 5 випадків
МПС II-го типу (с-м Хантера)
- 7випадків
МПС III-го типу (с-м Санфіліппо), - 2 випадки
МПС IV-го типу (с-м Моркіо),
- 2 випадки
Неідентифіковані типи МПС
- 7 випадків
До ензимодіагностики було практично неможливо
встановити тип МПС, тому в діагностиці допускались
певні припущення, оскільки вона грунтувалась
переважно на клініко-фенотипових ознаках
захворювання
Всім дітям оформлена інвалідність, значна кількість
хворих повмирала, і тільки в останні роки появилась
можливість патогенетично обгрунтованого лікування
даних хворих

12.

МУКОПОЛІСАХАРИДОЗИ
Клінічні прояви захворювання характеризуються
мультисистемними ураженнями:
Лицеві дизморфії – грубі риси обличчя: сідловидний ніс;
потовщені ціанотичні губи; макроглосія; рідкі гіпоплазовані
зуби
Рецидивуючі захворювання ВДШ, пневмонії
Деформації скелету – макроцефалія; деформації грудної
клітки та хребта; контрактури суглобів
Гепатолієнальний синдром, як правило
виражений, прогресуючий
Грижі передньої черевної стінки
Психо-інтелектуальна деградація при більшості форм МПС,
крім I-S (c-м Шайє), IV та VI типів
Значно скорочена тривалість життя

13.

ІНШІ ПРОЯВИ
ЗАХВОРЮВАННЯ
• Потовщення та сухість шкіри, гіпертрихоз
• Ураження клапанного апарату серця (міксоматозне
потовщення стулок, стеноз або недостатність
клапанів), розвиток кардіоміопатій
• Значне відставання у рості до нанізму або субнанізму
• Синдром зап”ясного каналу (парастезії,болі та атрофії
у пальцях кистей), формування «кігтистої лапки»
• Помутніння рогівки, дистрофія сітківки
• Приглуховатість

14.

ЛАБОРАТОРНА
ДІАГНОСТИКА МПС
Визначення сумарної та фракційної
екскреції ГАГ з сечею
Визначення дефіцитного
ферменту(ензимодіагностика) в умовах
метаболічних центрів (Центр орфанних
захворювань ОХМАТДИТ, м. Київ)
Визначення мутантного
гену(молекулярно-генетичний аналіз) у
спеціальних лабораторіях (ДІЛА тощо)

15.

СІМЕЙНИЙ ВИПАДОК МУКОПОЛІСАХАРИДОЗУ ІІ ТИПУ
(СИНДРОМ ХАНТЕРА): ДІТИ У ВІЦІ 10 ТА 9 РОКІВ – НАНІЗМ, ГРУБІ РИСИ
ОБЛИЧЧЯ,
ГЕПАТОСПЛЕНОМЕГАЛІЯ, ПУПКОВА КИЛА, РІЗКИЙ РЕГРЕС ПСИХІКИ, СТАРШИЙ
СІБС УМЕР У ВІЦІ 12 РОКІВ, Х - ЗЧЕПЛЕННИЙ РЕЦЕСИВНИЙ ТИП
УСПАДКУВАННЯ (ВЛАСНЕ СПОСТЕРЕЖЕННЯ)
На час виявлення захворювання не було Державних програм ФЗТ

16.

МПС II ТИПУ У ХВОРОГО 17 Р. ( ВЛАСНЕ СПОСТЕРЕЖЕННЯ):
НАНІЗМ, СКАФОЦЕФАЛІЯ, СКЕЛЕТНІ ДЕФОРМАЦІЇ, ЕКЗОФТАЛЬМ,
ГРУБІ РИСИ ОБЛИЧЧЯ, ГЕПАТОЛІЄНАЛЬНИЙ СИНДРОМ, КОГНІТИВНА
НЕДОСТАТНІСТЬ

17.

ПРОФІЛЬНЕ ФОТО
ХВОРОГО
Зрозуміло, чому раніше
це захворювання
називалось
гаргоїлізмом

18.

ПАРАКЛІНІЧНА ДІАГНОСТИКА
При обстеженні у Львівському інституті
спадкової патології НАМНУ виявлено
високий рівень сумарних ГАГ- 718 од ЦПХ
(норма до 176)
Від ензимодіагностики мати відмовилась, у
даний час хворому 25 років
Найбільш вірогідний в даному випадку
II – тип МПС
Хворий отримує симптоматичну терапію

19.

МПС II ТИПУ, ДІАГНОСТОВАНИЙ ДО
1,5 РОКУ, 2016Р.
КОМЕНТАР:
Захворювання
діагностовано нами,
генетиками, скерований
пульмонологом у
зв”язку з частими
захворюваннями ВДШ.
Фенотип:
• крупна голова;
• диспропорційність;
• збільшення живота;
• гепатолієнальний с-м
• незначне
відставання у
психомоторному
розвитку.

20.

Діагноз верифіковано за допомогою
ензимодіагностики в Центрі орфанних захворювань «
ОХМАТДИТ» м. Києва
Хворий протягом 1,5 року на ферментзамісній терапії
(ФЗТ) рекомбінантним препаратом дефіцитного
ферменту ідуронат-сульфатази – Елапраза
Препарат вводиться в/в повільно через лініамат, тривалість
інфузії 4-5 годин, кратність введення щотижнево, лікування
необхідно проводити пожиттєво
Наявна позитивна динаміка: відзначається
збільшення активності дитини, зменшились
розміри печінки і селезінки, покращились когнітивні
функції.

21.

МПС II-ГО ТИПУ У ХВОРОГО 3-Х
РОКІВ (ВЛАСНЕ СПОСТЕРЕЖЕННЯ,
ХВОРОГО ВИЯВЛЕНО У 2017Р)

22.

КОМЕНТАР ДО ДАНОГО
ВИПАДКУ
Хлопчик 3-х років скерований неврологом до генетика у зв’язку з
відставанням у психомоторному розвитку та особливостями
фенотипу.
Уже на клінічному рівні нами практично зі 100% вірогідністю був
встановлений діагноз МПС, гурлеровський фенотип (крупна
голова, грубоваті риси обличчя, контрактури, гепатолієнальний см, пупкова кила, операція по видаленню пахових кил в анамнезі.)
Рівень ТТГ,Т3,Т4 – N;
УЗД щитовидної залози – N
УЗД ОЧП: гепатоспленомегалія
Дитина скерована на ензимодіагностику у Центр орфанних
захворювань М. Києва

23.

ЗА ДАНИМИ
ЕНЗИМОДІАГНОСТИКИ:
Активність ферменту ідуронатсульфатази – 0 при нормі 1882онмоль/мл/24год
Т.ч підтверджено діагноз МПС II- типу
Цікавим виявився генеалогічний анамнез: у матері пробанда був
хворий брат, якому нами був встановлений діагноз МПС, на той час
ензимодіагностика не проводилась. Хворий помер у віці 10років,
тобто наявна класична ситуація щодо Х-зчепленого рецесивного
успадкування. Саме таким чином успадковується II тип МПС
Дитина - пробанд включена у Державну програму замісної
ферментотерапії (ФЗТ): отримує елапразу протягом 2018 року.
На тлі ФЗТ незначне покращення психоємоційних функцій,
зменшення розмірів печінки, покращився функціональний стан
суглобів китиць.

24.

МПС - I ТИП У ДИТИНИ
ВІКОМ 4,5 РОКІВ, ФЗТ
АЛЬДУРАЗИМОМ З 1 РОКУ
Фенотип без
виражених ознак
захворювання.
Відносно задовільний
психоінтелектуальний
розвиток, регрес
гепатоспленомегалії.

25.

В ДАНИЙ ЧАС МИ ВИЯВИЛИ ЩЕ
2 ВИПАДRB МПС II ТИПУ
Діагноз підтверджено за допомогою ензимодіагностики та
молекулярно-генетичного аналізу ( МПС-II типу)
Діагноз було встановлено відразу після огляду дитини
генетиком
Але батьки з дитиною скеровані тільки у віці 3р.9міс., що
є великим недоліком, дитина буде включена у Державну
програму ФЗТ.
Т.ч. ФЗТ у нас в області отримують 3 дітей з МПС II типу,
ще 1 дитина запланована на наступний рік та 2 хворих з
МПС I типу
Річна потреба у ФЗТ для хворих у грошовому виразі
складає близько 42 млн. гривень.

26.

ГЕПАТОЛІЕНАЛЬНИЙ СИНДРОМ ПРИ ВРОДЖЕНОМУ
ГІПОТИРЕОЗІ У ДИТИНИ 1 МІС 1 ТИЖДЕНЬ
Захворювання виявлено за
допомогою неонатального скринінгу.
Але батьки з”явились тільки
після повторного активного
виклику:
Наявні грубі риси обличчя;
Макроглосія
Погана прибавка у вазі;
Збільшення і гіпотонія живота;
Пупкова кила;
Затяжна жовтяниця;
!!! Гепатоспленомегалія;
Закрепи
Дитина отримує замісну терапію
L-тироксином, відмічається значне
покращення стану

27.

НЕЙРОЛІПІДОЗИ(НЛ)
велика, гетерогенна група СПМ, в основі яких лежить
порушення обміну мембранних ліпідів нейронів (хвороба ТеяСакса, хвороба Німана- Піка, хвороба Гоше
В клініці характерно:
регрес психомоторного розвитку з 4-6 міс, судоми, м’язова
дистонія,
!!! гепатолієнальний синдром,
ураження очного аналізатора (симптом вишневої кісточки на
очному дні),
рання летальність
Лабораторно: в метабол. центрах визначається рівень
дефіцитних ферментів, на окремі НЛ - розроблена
молекулекулярно - генетична діагностика.

28.

ДЕКІЛЬКА СЛІВ ПРО Х-БУ ГОШЕ
(ДЕФІЦИТ
ГЛЮКОЦЕРЕБРОЗИДАЗИ).
Виділяють ІІІ типи:
Тип І - хронічна форма без неврологічної
симптоматики
Тип ІІ - гостро злоякісна інфантильна форма з
неврологічними симптомами
Тип ІІІ - підгостра ювенільна форма з
неврологічними симптомами.

29.

Найбільш важким з ранньою маніфестацією є ІІ
тип, дуже характерна спленомегалія, деколи
колосальних розмірів, печінка збільшується
менше, болі у кістках, кровотечі
Виражена тромбоцитопенія, панцитопенія у
наслідок витиснення всіх паростків крові у
кістковому мозку.
В пунктаті кісткового мозку знаходять клітини
Гоше (великі клітини в цитоплазму яких
«вплетені» шари фібрилл).
Ензимодіагностика: виявляють низький рівень
ферменту глюкоцереброзидази

30.

ЛІКУВАННЯ
Хворі отримують замісну терапію
рекомбінантним препаратом дефіцитного
ферменту - церезим).
В нашій області таку терапію отримує 1
дитина та 1 доросла хвора з 1-м типом
захворювання.
У дитини захворювання діагностовано у віці 4,5
роки, ФЗТ протягом 4-х років отримано дуже
позитивний ефект.

31.

МУКОВІСЦИДОЗ
На сьогодні в області 30 дітей і 9 дорослих хворих
Тяжкі рецидивуючі обструктивні бронхіти, пневмонії з ранньою
маніфестацією і розвитком бронхоектазів. Формування легеневого серця.
Необхідність постійного прийому муколітиків, кінезітерапії, А/Б,
Синдром мальабсорбції, необхідність постійної замісної ферментотерапії
(креон) у великих дозах: 6-10 тис од ліпази/кг маси тіла
!!!Ураження печінки за рахунок густої та в’язкої жовчі (холестатичний
гепатит, жировий гепатоз, фіброз, цироз), необхідність прийому
препаратів урсодезоксихолевої к-ти,
Лабораторно:
високий рівень хлоридів поту (більше 60мекв/дл,)
низький рівень панкреатичної еластази калу(менше 200),
молекулярна діагностика на найбільш поширені мутації гену ТРБМ (
відомо біля 2000 мутацій, в Україні проводиться визначення біля 25
мажорних мутацій, на які припадає близько 85% випадків МВ)
Підвищений рівень ЛФ та гамма-глютамінтрансферази;

32.

ХВОРИЙ З МВ (ВЕРХОВИНСЬКИЙ Р-Н, 2017РІК, 1Р. 7МІС: Г ІПОТРОФІЯ,
ВЕЛИКІЙ ЖИВІТ, ПЕЧІНКА +3СМ, ТЯЖКА ПНЕВМОНІЯ, ХЛОРИДИ ПОТУ 113
МЕКВ/Л; МУТАЦІЯ: ГОМОЗИГОТА DEL F508, У 2018 ПОВТОРНІ
ГОСПІТАЛІЗАЦІЇ В ОДКЛ ВАІТ, ОСТАННЯ - У ВЕРЕСНІ 2018Р

33.

ВИПАДОК МВ У ДИТИНИ У ВІЦІ 1Р 5МІС.
(2018Р),
маніфестація у вигляді набряковоанемічного синдрому (лікувалась у
нефрологічному відділенні);
гепатомегалія, великій живіт,
нестійкий стілець;
субнанізм ;
заг білок 38-44 г/л
хлориди поту 114мекв/л
фекальна еластаза 61 (N>200)
гомозигота Del F508 ;
Колонізація Ps. Aeruginosa
!!! Ранній розвиток фіброзу печінки,
не дивлячись на протокольну
терапію.
Дитина проходила стацлікування як
в ОДКЛ м. Івано-Франківська, так і
Західно-Украінському
спеціалізованому дитячому центрі м.
Львова, де вдалось покращити та
стабілізувати стан дитини

34.

ВИПАДОК ПІЗНЬОЇ ДІАГНОСТИКИ
МВ 2017Р
Нажаль, ми не можемо говорити тільки про
позитивні моменти
У нас у 2017 році був випадок пізнього виявлення
МВ у дитини 10 років, хоча була наявна характерна
клінічна картина. В ОДКЛ встановлено діагноз: МВ з
панкреатичною недостатністю, хронічний
обструктивний бронхіт з формуванням
бронхоектазів, холестатичний гепатит з
розвитком фіброзу(F2). БЕН 2ст( ДВ21%)
Генотип: delF508/2184insA

35.

ФЕНОТИП ХВОРОГО
Відставання у фізичному розвитку, БЕН ( ДВ 21%) великий живіт,
гепатоспленомегалія, барабанні паличкі та годинникові скельця.
генотип del F508/2184 insA, хлориди поту 88мекв/л, фекальна еластаза 47(N 200)

36.

ОСТАННІ 2 ВИПАДКИ ДІАГНОСТОВАНОГО МВ
НА ПРИКАРПАТТІ ЗА ДОПОМОГОЮ СКРИНІНГУ
I. Випадок. Захворювання виявлено за допомогою неонатального
скринінгу: Рівень IRT -113(N до 60мекв/л) Фекальна еластаза 12(N200)
I
Діагноз верифіковано за допомогою молекулярнр-генетичного аналізу:
компаунд мутацій del F508/с.1086Т>А
Генеалогічний анамнез: з приводу МВ нами спостерігається двоюрідний
сібс пробанда з аналогічними мутаціями гену ТРБМ (тяжкий перебіг
захворювання)
Дитина консультована в Західно-Украінському спеціалізованому дитячому
центрі.
Отримує протокольну терапію: стан відносно задовільний, прибавка у вазі
за 2 міс - 2,3 кг
У віці 3,5 міс лікувався в стаціонарі з приводу пневмонії (хлориди поту
120мекв/л)
II. Випадок. Двічи високий рівень IRT 88 і 109 мекв/л, хлориди поту
78мекв/л, фекальна еластаза 40 (N200)
Клінічно:затяжна жовтяниця, печінка+2,5см прибавка у вазі за 1місяц
700г. Отже, без скринінгу поставити діагноз досить складно.
Взято кров на молекулярно- генетичний аналіз на мутації гену ТРБМ( в
роботі)

37.

ЗАКЛЮЧЕННЯ
Гепатолієнальний синдром не є самостійним
захворюванням, а лише симптомокомплексом
багатьох захворювань
Надзвичайно важливою є обізнаність широкого кола практикуючих
лікарів щодо основних груп та нозологічних форм патології, що
супроводжуються гепатолієнальним синдромом.
Абсолютно слушним є акцент на групі орфанних метаболічних
захворювань, які сьогодні діагностуються і лікуються за сучасними
протоколами.
Своєчасна діагностика даної групи патології та призначення
патогенетично обгрунованої, в першу чергу ФЗТ, покращує якість і
тривалість життя хворих,а також психологічний клімат у сім”ях.
Безсумнівним є позитивний досвід використання ФЗТ при МПС I таII
типів, хворобі Гоше вже й на нашому рівні.

38.

ДЯКУЮ ЗА УВАГУ!