Клиническая фармакология антиангинальных средств

1. Клиническая фармакология антиангинальных средств

2. Рекомендации по лечению стабильной стенокардии

Медикаментозная терапия для улучшения прогноза заболевания
1. антиагреганты (АСК, клопидогрел)
2. гиполипидемическая терапия
3. бета-адреноблокаторы
4. ингибиторы АПФ (периндоприл аргинин)
Антиангинальные препараты для снижения симптоматики:
1. Нитраты
2. Сиднонимины
Пульсурежающая терапия - снижение потребности миокарда в кислороде
1. бета-адреноблокаторы
2. антагонисты кальция (верапамил)
3. ингибиторы If каналов (кораксан)
Другие препараты (цитопротекторы) - триметазидин (Предуктал МВ)

3.

Медикаментозная терапия ишемии
Стратегия лечения
Нитраты,
антагонисты Са
Вазоспазм
Антиагреганты
Тромбоз
Статины
Постнагрузка
поступления О2
антагонисты Са
потреб- ЧСС
β-АБ, ивабрадин
ления О2
Сократимость
β-АБ
Атеросклероз
Предназрузка
нитраты
ИШЕМИЯ
↓ диастолы
(↓ миокардиального
кровотока)
↑ КДД ЛЖ
(↑ диастолического
давления)
↑ напряжения стенки ЛЖ
(↑ преднагрузки)
ЧСС: частота сердечных сокращений; ЛЖ: левый желудочек; КДД: конечно-диастолическое давление;
АСК: ацетилсалициловая кислота; -АБ: - адреноблокаторы
Adapted from: Braunwald’s Heart Disease 7th Edition 2006; Brunton, et al. Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of
Therapeutics, 11th Edition 2006. Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.

4. Нитраты

Механизм действия
– препараты выступают в качестве донаторов оксида азота (NO),
– увеличение концентрации NO стимулирует работу гуанилатциклазы, что
повышает образование цГМФ,
– цГМФ стимулирует депонирование ионов Са в саркоплазматическом
ретикулуме клеток, в результате снижается концентрации Са в
цитоплазме и происходит расслабление гладкомышечных клеток
сосудов (ГМК).
Фармакологические эффекты
– релаксация ГМК сосудов венозного русла,
– снижение пред- и постнагрузки на сердце, снижение нагрузки на миокард
и потребления О2,
– улучшение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда,
– релаксация ГМК коронарных сосудов (дозозависимый эффект),
увеличение коронарного кровотока
– ингибирование функции тромбоцитов (антиагрегантный эффект)
Антиангинальный, антиишемический, гемодинамический эффекты

5. Фармакокинетическая характеристика нитратов

Нитроглицерин
(НТГ)
Изосорбида-динитрат
(ИЗДН)
Изосорбида-мононитрат
(ИЗМН)
Эффект первого
прохождения через
печень
Есть
Есть
Отсутствует
Биодоступность при
пероральном приеме
10 – 15%
(сублингвально 50%)
Низкая
(внутрь до 22%,
сублингвально до 50%)
Высокая
(100% при приеме
внутрь)
Период
полувыведения (T ½)
2 – 4 мин
30 – 40 мин
4–6ч
Продолжительность
действия
Короткое
Среднее
Длительное
Лекарственные формы
Пролонгированного действия
Быстрого действия
Пероральные формы ( в том числе депо-формы)
Таблетки для сублингвального приема
Буккальные формы
Трансдермальные формы
Аэрозоль, спрей подъязычные
Инъекционная форма (для нитроглицерина)
Белоусов Ю.Б., Леонова М.Б. Клиническая фармакология кардиоваскулярных средств, 2010 г.

6. Фармакодинамические параметры антиангинальной активности нитратов

Лекарственные формы
Нитроглицерин
Изосорбид-динитрат
Время начала
действия
Продолжительность
действия
1 – 2 мин
10 – 30 мин
Депо таблетки/капс(форте)
20 – 30 мин
2–6ч
Трансдермальные ЛФ
30 – 60 мин
2–8ч
Таб. сублингвальные,
спрей
3 – 10 мин
0,5 – 1 ч
Табл. обычные (внутрь)
15 – 30 мин
4–6ч
1ч
5–8ч
30 – 45 мин
4–8ч
1ч
10 – 17 ч
Таб. сублингвальные
Аэрозоль, спрей
Ретардные табл/капс
Изосорбидмононитрат
Обычные формы
Ретардные формы
Подходят для
купирования
болевого приступа
Белоусов Ю.Б., Леонова М.Б. Клиническая фармакология кардиоваскулярных средств, 2010 г.

7. Показания к применения нитровазодилалаторов

Показания
Купирование или облегчение
приступа стенокардии
Уменьшение симптомов
стенокардии когда противопоказаны
β-адреноблокаторы или антагонисты
кальция (нарушение АВ-проведения и
др.)
Сочетание с β-адреноблокаторами
или антагонистами кальция при
недостаточной эффективности
монотерапии
Показания для применения
инфузионных форм
Нестабильная стенокардия
Некупирующийся ангинозный
приступ
ОИМ
Управляемая гипотония во время
хирургических вмешательств,
контроль АД при периоперационной
гипертензии
Белоусов Ю.Б., Леонова М.Б. Клиническая фармакология кардиоваскулярных средств, 2010 г.

8. Побочные эффекты нитровазодилалаторов

Эффект
Механизм развития
Способ коррекции
Головная боль
Расширение сосудов
головного мозга
Комбинация нитроглицерина с
ментолом или молсидомином, прием
пропранолола за час или прием
анальгетика
Падение АД (гипотония,
тошнота, рвота, явления
церебральной
недостаточности,
ортостатический коллапс)
Расширение
артериол
Горизонтальное положение тела,
введение плазмозамещающих
растворов
Тахикардия
Активация СНС на
гипотонию
Уменьшение дозы
Обострение
закрытоугольной глаукомы
Резкое расширение
сосудов корня
радужной оболочки
Отказ от приема нитратов
Метгемоглобинемия
(у детей)
ферментопатия
Аскорбиновая кислота
Противопоказания:
Гипотония (САД < 90 мм рт.ст., брадикардия < 50 уд/мин, выраженная
тахикардия, выраженная сократительная дисфункция ЛЖ, могут быть НПР на
фоне артального стеноза
Белоусов Ю.Б., Леонова М.Б. Клиническая фармакология кардиоваскулярных средств, 2010 г.

9. Толерантность к нитровазодилататорам

«Истинная» толерантность
Различные гипотезы:
- нарушение внутриклеточной
трансформации нитратов с
образованием NO
- увеличение окислительного
стресса, в том числе через
увеличение концентрации
ангиотензина II в
гладкомышечных клетках
сосудов
«Ложная» толерантность
Снижение АД
↓
Активация барорецепторов
↓
Стимуляция системы РААС,
увеличение синтеза
вазопрессина
↓
Увеличение внутрисосудистого
объема
Основной фактор, влияющий на развитие толерантности стабильно высокие концентрации нитратов в крови !

10. Методы преодоления толерантности к нитратам

Прерывистый прием нитратов в течение суток, создание
«безнитратного периода» (как правило в ночное время)
Чередование в течение суток приема нитропрепаратов и другими
антиангинальными средствами (АК, БАБ, сиднониминами)
Комбинирование назначения нитратов с ингибиторами АПФ (вне
зависимости от наличия SH-группы) для снижения активности
контрегуляторных механизмов
Применение молсидомина на фоне развившейся толерантности
Сиднонимины
Молсидомин (сиднофарм)
Механизм действия – в результате внутриклеточного метаболизма
образуется NO, однако процесс происходит без участия SH-групп
Начало эффекта при приеме внутрь – через 15-20 мин, длительность
действия в среднем 3-4 ч.
Побочные эффекты: головная боль, снижение АД (редко)

11. Ионные токи If синусового узла: ключевая роль в регуляции ЧСС, обеспечивают процесс медленной диастолической деполяризации

Ингибиторы If - рецепторов
Ионные токи If синусового узла: ключевая роль в регуляции ЧСС,
обеспечивают процесс медленной диастолической деполяризации
Синусовый
узел
Ионные каналы клеток
синусового узела
Са-каналы
Т-типа
f-каналы
Са-каналы
L-типа
RR
Снижение
ЧСС
0 мВ
К-каналы
Т-типа
Ивабрадин - замедляет
спонтанную диастолическую деполяризацию, не
влияет на АД, проведение
в АВ-узле и
сократительную
способность миокарда
-40 мВ
-70 мВ
Ивабрадин
Robinson RB, DiFrancesco D. Fundamental and Clinical Cardiology; NY; Marcel Decker; 2001:151-170

12. Увеличение продолжительности диастолы

Напряжение стенки ЛЖ (г/cм2)
Увеличение продолжительности диастолы
700
450
* P<0.05 vs Физ. р-р
† P<0.05 vs Кораксан
200
-50 0
100
200
300
123 мсек.
400
Физ. р-р
233 мсек.*
Ивабрадин (кораксан)
195 мсек.*†
Атенолол
Продолжительность диастолы определяет степень субэндокардиального кровотока
Colin P et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.

13. Эффекты ингибиторов If - рецепторов

Основной эффект – снижение ЧСС
- Не вызывает ↓ АД
- Не замедляет АВ-проведение
- Не снижает сократительную способность миокарда
Показания:
Стенокардия напряжения – в качестве антиангинального
средства при наличии противопоказаний для бетаблокаторов (гипотония, бронхиальная астма, сахарный
диабет и др.)
Побочные эффекты:
- фотопсии в течение первых 2-х мес. приема
- брадикардия

14.

Ранолазин (ранекса):
новый антиангинальный препарат
Ингибитор позднего тока ионов натрия в клетки миокарда
Код АТХ: C01EB18
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной
оболочкой, содержащие 500 мг или 1000 мг ранолазина
OH
H
N
N
OMe
O
N
O
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ранекса, 2013

15. Натриевые каналы

•Заболевания
(ишемия, сердечная
недостаточность и
т.д.)
• Патофизиологическая среда
(реактивный O2
ишемические
метаболиты)
• Токсины и
лекарства
(ATX-II, пиретроид,
DPI201-106, и т.д.)
Na+ канал
(Дисфункция
инактивирующего
механизма)
Электрическая
нестабильность
• Постпотенциалы
• Интервал между серд.
сокращениями ΔДПД
• Аритмии (ЖТ)
Поступление и
потребление
кислорода
Механическая
дисфункция
• Аномальное
сокращение и
расслабление
• Рост потребления
АТФ
• ↑ Диастолическое
• Уменьшение
образования АТФ
напряжение
(↑Жесткость стенки
ЛЖ)
ДПД: длительность потенциала действия;
ЖТ: желудочковая тахикардия.
Belardinelli L, et al. Heart 2006;92(Suppl IV):iv6–iv14. Graphic elaboration.

16.

Ранолазин: механизм действия на клеточном уровне
Заболевания/
состояния
Приобретенные
Ишемия
Гипоксия
Ишемические метаболиты
Ацидоз
АФК
Сердечная
недостаточность
• Постинфарктный период
Врожденные (наследственные)
Ca2+
Избыток
Нарушение функции
натриевых каналов
приводит к избытку Ca++
Ранолазин
АФК: активные формы кислорода
Elaborated from: Saint DA. Br J Pharmacol 2008;153 (6):1133-42
Hasenfuss G, et al. Clin Res Cardiol 2008;97:222-6.

17.

Лечение стабильной стенокардии –
новые рекомендации NICE 2011
• Использование - адреноблокаторов или антагонистов кальция в качестве
препаратов первой линии терапии стабильной стенокардии
• Если симптомы недостаточно контролируются приемом -адреноблокаторов
или антагонистов кальция, рассмотреть возможность использования их
комбинации
• Для пациентов, получающих монотерапию - адреноблокаторами или
антагонистами кальция, у которых симптомы не контролируются и применение
второго препарата ( - адреноблокаторы или антагонисты кальция)
противопоказано или они плохо переносятся, рассмотреть возможность
назначения одного из следующих препаратов в качестве дополнительного:
- нитраты пролонгированного действия или
- ивабрадин или
- ранолазин
• Рассмотреть возможность реваскуляризации миокарда (коронарное
шунтирование [КШ] или чрескожные вмешательства на коронарных артериях
[ЧКВ]) у пациентов со стабильной стенокардией, у которых
удовлетворительный контроль симптомов не достигается при использовании
оптимальной лекарственной терапии
Available:http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11878/54376/54376.pdf

18. Пищевые продукты

Метаболизм веществ в организме
Пищевые продукты
белки
Депонирование в
адипоцитах в виде
триглицеридов (ТГ)
жиры
углеводы
ЖК
Глюкоза,
лактат
Поступают в клетки в виде
энергетических субстратов
(в кардиомиоциты)
Жиры переносятся по организму в виде
хиломикронов и ЛПОНП, из которых под влиянием
внеклеточных липаз высвобождаются свободные
жирные кислоты (ЖК). В дальнейшем ЖК могут
быть депонированы или сразу используются в
качестве энергетического субстрата

19. Энергетический обмен в кардиомиоцитах

70% энергии в кардиомиоцитах, запасенной в виде АТФ,
образуется из жирных кислот (ЖК), поступающих в виде
триглицеридов
Одновременено происходит образование АТФ из углеводов (из
пирувата и лактата) путем анаэробного гликолиза с последующим
включением в цикл Кребса
Метаболические пути находятся в состоянии конкурентных
взаимоотношений. Следовательно, если происходит увеличение
образования Ацетил-КоА из жирных кислот, автоматически
снижается утилизация пирувата в митохондриях

20.

Энергетический обмен в кардиомиоцитах
Лактат
ЖК
Глюкоза
Гликолиз
Наружная мембрана
клетки
Ацил-КоА
Наружная мембрана
митохондрии
Пируват
Карнитиновый
переносчик
Ацил-КоА
Внутренняя мембрана
митохондрии
β-окисление ЖК
Ацетил-КоА
Цитоплазма
кардиомиоцита
Цикл
Кребса
АТФ

21. Двойная регуляция освобождения ЖК из адипоцитов

Хиломикроны, ЛПОНП
(содержат свободные ЖК в виде
триглицеридов)
СЖК
ТГ
Адреналин, АКТГ и др.
Положительная
регуляция
+
-
ЛПЛ
Инсулин
Отрицательная
регуляция
СЖК
Кровеносное русло
СЖК - альбумин
Адреналин, норадреналин,
АКТГ и др. агенты
активизируют внутриклеточные липазы и увеличивают
высвобождение СЖК из
адипоцитов в кровь
Инсулин подавляет активность
липазы и ингибирует выход СЖК из
адипоцитов в кровь. Следовательно,
резистентность тканей к инсулину
потенциирует нарушение метаболизма
миокарда

22.

При ишемии:
1. Под влиянием стресса увеличивается липолиз и уровень свободных ЖК в
крови, увеличивается их поступление в кардиомиоциты
2. Образование Ацетил-КоА происходит преимущественно посредством βокисления, что автоматически тормозит образование Ацетил-КоА из
пирувата и лактата
3. Избыточное накопление пирувата и лактата в цитоплазме
кардиомиоцитов приводит к накоплению ионов Н+ и снижению рН
4. Для компенсации изменения рН внутриклеточной среды активизируется
Na/Н-переносчик, однако при этом образуется избыток ионов Na в
цитоплазме
5. Работа Na/К-АТФазы не может удалить достаточное количество ионов Na
из клетки (из-за дефицита энергии в условиях ишемии), что приводит к
активации обмена Na на Са.
В результате:
развивается перегрузка внутриклеточной среды ионами Са, что
способствует нарушению расслабления кардиомиоцитов в диастолу
электролитные нарушения (накопление Са и Na во внутриклеточной
среде) могут провоцировать нарушения ритма в условиях ишемии.

23.

Процессы, развивающиеся в условиях ишемии
Глюкоза
Н+ Н+
Лактат
Н+
ЖК ЖК ЖК ЖК
Na+
Н+
Na+ Na+ Na+ Ca+
Ca+
+
Ca
Ca+ Ca+
Пируват
Торможение метаболизма пирувата,
накопление пирувата и лактата
в цитоплазме, снижение рН
(накопление протонов Н+)
Ацил-КоА
Наружная мембрана
митохондрии
Карнитиновый
переносчик
Ацил-КоА
Внутренняя мембрана
митохондрии
β-окисление ЖК
Ацетил-КоА
Цикл
Кребса
АТФ

24.

Препараты, влияющие на энергетический обмен и
оказывающие цитопротекторное действие:
Доказательной базой подтверждена эффективность цитопротекторного
действия преимущественно для триметазидина (предуктала МВ).
Механизм действия триметазидина
Блокирование последней фазы β-окисления
Снижение образования Ацетил-КоА из свободных жирных кислот
Уменьшается подавляющее действие Ацетил-КоА на активность
пируватдегидрогеназы, увеличение метаболизма пирувата
Снижение концентрации пирувата и лактата в цитоплазме миокардиоцитов,
уменьшение внутриклеточного ацитоза
Нормализация ионного обмена в клетке
Уменьшается расход АТФ, необходимый для поддержания внутриклеточного
ионного гомеостаза и, таким образом, увеличивает уровень АТФ, расходуемый
на сократимость миокарда. В результате отмечается повышение порога
развития ишемии миокарда и улучшение функции сердца.
Способствует удалению из цитоплазмы ацил-коэнзим А в результате его
встраивания в фосфолипиды мембран (дополнительное мембранопротекторное действие).

25.

Механизм действия триметазидина
Глюкоза
Н+
ЖК ЖК ЖК ЖК
Na+
Н+
Na+
Na+ Ca+
Ацил-КоА
Нормализация электролитного
состава цитоплазмы
пируват
лактат
Наружная мембрана
митохондрии
Карнитиновый
переносчик
Ацил-КоА
Блокирование β-окисления, снижение
образования ацетил-КоА из ЖК,
активизация метаболизма пирувата,
уменьшение концентрации кислых
продуктов метаболизма в клетке
Внутренняя мембрана
митохондрии
β-окислениеПредуктал
ЖК
МВ
Ацетил-КоА
Цикл
Кребса
АТФ

26.

Предуктал МВ: лекарственная форма с
модифицированным высвобождением
Гидрофильный
матрикс
Действующее
вещество
Контролируемое
высвобождение
ЛФ с модифицированным высвобождением способствуют оптимизации
фармакотерапии и обладают клиническими преимуществами
– по терапевтической эффективности
– по переносимости и безопасности
– по комплаентности больных
ЛФ с модифицированным высвобождением предпочтительны для
длительного применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

27. Сравнительная фармакокинетика разных лекарственных форм триметазидина

Фармакокинетические
параметры
Обычные таблетки
триметазидина
ПРЕДУКТАЛ МВ
35 мг 2 раза
Cmax (мкг/л)
94,7
90,2
Cmin (мкг/л)
28,5
Tmax (ч)
1,0
Время «плато» (T75%, ч)
4,0
% флюктуации
121
+ 31%
36,9
5,0
х 2,8
11,1
86
Фармакокинетическая кривая
С мкг/л-1
100
80
60
Сmin
+31%
40
20
0
t0
Прием
t+5 ч
t+12 ч
Прием
Улучшенная фармакокинетика
препарата обеспечивает более
стабильную концентрацию
препарата и 2-х кратный прием в
течение суток
Триметазидин 20 мг
Предуктал МВ
96 Время (ч)
Genissel P., Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet. 2004

28. Динамика частоты ангинозных приступов на фоне терапии Предукталом МВ

Базовая терапия (БТ) + дженерики триметазидина
Базовая терапия (БТ) + перевод с дженерика на Предуктал МB, 3 мес
14
12
10
8
*
6
4
2
*
БТ 2 ЛС
*
БТ 3 ЛС
*
БТ 4 ЛС
БТ 5 ЛС
Замена обычных таблеток триметазидина на Предуктал МВ через 3 месяца
привела:
– к снижению частоты ангинозных приступов – на 78% (на 4 приступа)
– к снижению потребности в НТГ
– на 75% (на 3,6 таблеток)
– повышению комплаентности
– до 98%
Gupta R. et al. Am.J.Cardiovasc.Drugs 2005, v. 5 (5), p. 325-329

29. Контроль эффективности антиангинальной терапии

1. Холтеровское мониторирование ЭКГ (выявление депрессии
сегмента S-T, эпизоды безболевой ишемии миокарда)
2. Повышение толерантности к физическим нагрузкам
3. Снижение потребности в нитратах