Терапия непрямыми антикоагулянтами

1.

ТЕРАПИЯ НЕПРЯМЫМИ
АНТИКОАГУЛЯНТАМИ
Зав. кафедрой кардиологии ФПО
Астраханский ГМУ Минздрава России
д.м.н., доцент Чернышева Е.Н.

2.

История открытия
• Открытие
непрямых
оральных
антикоагулянтов (НАК)
было
вызвано
изучением необычного геморрагического
диатеза у крупного рогатого скота в Север
ной Америке и Канаде в начале ХХ века.
• В 1929 году L.M.Roderick впервые объяснил
это заболевание дефицитом протромбина в
крови, возникающим при употреблении
коровами сена из загнивающего клевера.

3.

• После открытия A.Quick в 1935 г. метода определения
протромбинового времени было доказано, что причиной
кровотечений у животных было токсическое вещество,
выделенное из загнивающего сладкого клевера и
названное "дикумарол" ¹, который в виде лекарства был
получен американским биохимиком из Висконсина
K.Link в 1940 г². Проводимые в это же время H.Dam
исследования показали, что у цыплят, находящихся на
неполноценной рафинированной диете, также возникал
геморрагический диатез, связанный с дефицитом
протромбина³.
• Вещество, недостающее в диете, было названо
витамином К. Вначале дикумарол применялся как
крысиный яд под названием варфарин, а в 1947 г. как
лекарственное средство впервые был использован при
лечении инфаркта миокарда.
1. НиеЬпеr C.F , Link К.Р. Studies оп the hemorrl1agic sweet clover disease. ldentification and synthesis of the hemorrhagic agent. // J. Biol.
Chem. 1941. Vol.1 38. Р. 513.
2. Link К. Р. Discovery of dicumarol and its sequens. // Circulation . 1959. Yol.19. Р. 97.
3. Dam Н., G/avind J. Yitamin К in h uman pathology. // Lancet. 1938. Yol.1 . Р. 720.

4.

• В дальнейшем на основе дикумарола было
создано много препаратов, обладающих
антикоагулянтным действием
благодаря
антагонистическому
взаимодействию
с
витамином К.
• С 40-х годов ХХ столетия эти препараты стали
активно применяться в клинической практике.
Эту группу противотромботических препаратов
стали называть антагнонтистами витамина К
(АВК) или непрямыми антикоагулянтами.

5.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НЕПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
• Непрямые антикоагулянты блокируют ферменты,
участвующие в метаболизме витамина К и, таким
образом, препятствуют образованию в печени
полноценных витамин К - зависимых факторов
свертывания крови II, Vll, IX, Х и протеинов С и S, что
делает невозможным связывание кальция и
формирование тромба.

6.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
• Для всех оральных
антикоагулянтов является общим
время появления
противотромботического эффекта
- в среднем через 3-5 дней!!!!

7.

8.

ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ
• Трудности лечения антикоагулянтами
заключаются в необходимости определения такой
оптимальной дозы препарата, которая обеспечит
предотвращение тромбообразования, не вызвав
при этом кровотечения.
• Однако величина оптимальной дозы строго
индивидуальна и зависит от:
- пола больного,
- возраста,
- диеты,
- сопутствующих заболеваний,
- параллельно принимаемых им лекарственных
препаратов и др.

9.

• Создана единая стандартная шкала
выражения интенсивности
гипокоагуляции - Международное
нормализованное отношение (МНО).
• М НО = (ПВ больного / ПВ донора)
ПВ – протромбиновое время
МИЧ - международный индекс чувствительности

10.

ПОДДЕРЖКА ОПТИМАЛЬНОЙ
ГИПОКОАГУЛЯЦИИ
• Клинически значимые изменения в
свертывании крови после приема первой
дозы антикоагулянтов определяются не
ранее, чем через 8-12 часов.
• Эти препараты не оказывают прямого
воздействия на уже образованный тромб, а
предотвращают возникновение тромбов и
увеличение их размеров, тем самым
препятствуют вторичным
тромбоэмболическим осложнениям.

11.

• При отсутствии противопоказаний начинать
терапию непрямыми антикоагулянтами следует с
поддерживающих доз:
2,5-5мг/сут. (варфарина)
Более низкие стартовые дозы показаны лицам:
- старше 60 лет,
- уроженцам Азии,
- пациентам с нарушением функций почек и
печени,
- артериальной гипертензией,
- при приеме препаратов, усиливающих
антикоагулянтный эффект.

12.

• Перед назначением препарата
необходимо выполнить:
- клинический анализ крови
- протромбиновое время,
- АЧТВ,
- иметь общий анализ мочи,
- оценить функцию почек и печени
(билирубин, трансаминазы, тимоловая
проба, ГГГП, сахар, мочевина, креатинин),
что может выявить противопоказания или
позволит оценить необходимость
применения меньших доз.

13.

• Перед началом терапии пациенту
необходимо объяснить суть
антикоагулянтной терапии, важность
постоянного приема и лабораторного
контроля, перечислить возможные
симптомы геморрагических
осложнений, при которых необходимо
обратиться к врачу:
• некрозы кожи,
• темный стул,
• красный цвет мочи,
• носовые или другие кровотечения.

14.

• Начиная терапию НАК, врач в истории
болезни и медицинской книжке пациента
должен отметить:
- показания для назначения НАК;
- принимаемый препарат;
- целевой уровень МНО;
- суточную дозу препарата и кратность
приема;
- время приема препарата, время и
кратность лабораторного контроля.

15.

• Варфарин применяют 1 раз в день после еды в
фиксированное время (в 17-19 часов).
• МНО контролируется утром в 9-1 1 часов со
следующей периодичностью:
- в первую неделю - через день (при
необходимости ежедневно),
- во вторую неделю - 2 раза в неделю,
- затем при стабилизации лабораторных
показателей - 1 раз в месяц.
Кроме того, необходимо 1 раз в месяц делать
общий анализ мочи для исключения
микрогематурии (10-15 эр. п/з).

16.

17.

• Ослабляют эффект:
- Повышенное поступление витамина К с
пищей (вегетарианское питание и др.)
- Генетическая резистентность
- Хронический алкоголизм
- Гипотиреоз
- Антациды, антигистаминные, барбитураты,
холестирамин, гризеофульвин, галоперидол,
оральные контрацептивы.

18.

• Суточная потребность витамина К составляет 0,03-1 ,5
мкг/кг/сут. (до 105 мкг/сут) .
• Наибольшее содержание витамина К в следующих
продуктах (мкг/100 г):
• зеленый чай - 712,
• шпинат - 415,
• соевое масло - 193,
• капуста - 125,
• салат - 123,
• печень - 93,
• кофе - 38,
• сливочное масло - 30,
• сыр - 35,
• яйцо - 1 1

19.

• Усиливают эффект:
- недостаточное поступление витамина К с
пищей
- гипертиреоз
- острая алкогольная интоксикация
- антибиотики, сульфаниламиды,
аллопуринол, амиодарон, анаболики,
стероиды, аспирин, клофибрат,
омепразол, ранитидин, симвастатин,
тиреоидные гормоны, хинидин.

20.

• Если планируется перевод больного с
гепарина на НАК, то одновременное
применение препаратов должно
продолжаться под контролем МНО и АЧТВ
в течение 4-5 дней до отмены гепарина.
• При настулении беременности НАК
отменяют (из-за эмбриотоксического
действия) и назначают низкомолекулярные
гепарины, которые отменяют за 24 часа до
родов, а после родов возобновляют их
прием.

21.

• Пациентам, у которых возникает потребность
удаления зуба, перед процедурой определяют
М НО:
– Если показатели в пределах терапевтических
значений, то процедуру можно проводить без
коррекции терапии,
– Если значения МНО более 3,5, тогда нужно
пропустить 1-2 приема.
Стоматологические процедуры, не требующие
коррекции дозы антикоагулянтов: пломбировка,
установка коронки, мостов, чистка канала, снятие
зубного камня.

22.

Подготовка пациентов, постоянно получающих
НАК, к плановым оперативным вмешательствам
За 4 дня до операции отменяют непрямые
антикоагулянты
Назначают низкомолекулярный гепарин подкожно в
околопупочную область 1 раз в день:
клексан (эноксапарин натрий) 0,2 мл или фраксипарин
(надропарин кальuий) 0,3 мл.
При отсутствии низкомолекулярных гепаринов менее
предпочтительно применение нефракuионного гепарина
в обычных терапевтических дозах (как правило, 25005000 ЕД подкожно в околопупочную область 3-4 раза в
день) под контролем АЧТВ (добиваются увеличения в
1,5-2 раза).

23.

• В день операции МНО не должно
превышать 1,5, а при невозможности
определения в лаборатории МНО протромбиновый индекс не должен быть
ниже 80%.
• За 12-24 часа до операции отменяется
гепарин и назначается через сутки после
операции в тех же стандартных дозах в
течение 4 - 7 дней.

24.

• При наличии высокого риска
послеоперационных кровотечений:
- операции на паренхиматозных органах,
возраст после 65 лет,
- манипуляuии на сосудах,
- высокая вероятность несостоятельности
швов,
- гипопротеинемия,
- выраженная кровопотеря во время
операции и т.д.
длительность терапии низкомолекулярным
гепарином может быть продлена до 10 и
более дней!!!

25.

• Если планируется перевод больного с
гепарина на НАК, то одновременное
применение препаратов должно
продолжаться под контролем МНО и
АЧТВ в течение 4-5 дней до отмены
гепарина.

26.

Показания и противопоказания
для применения непрямых антикоагулянтов
• Абсолютные показания
I. МНО 2,5 (2,0-3,0):
1. Крупноочаговый инфаркт миокарда с выраженной
систолической дисфункцией ЛЖ, дилатацией полостей
сердца и
• мерцание предсердий
• тромбоэмболии в анамнезе
2. Острая или хроническая аневризма сердца с
пристеночным тромбоззом.
3. Хроническая аневризма сердца без пристеночного
тромбоза при отсутствии дилатаций полостей и
сохраненной насосной функцией и тромбоэмболиями в
анамнезе.
4. Застойная недостаточность кровообращения с
выраженной систолической дисфункцией ЛЖ,
дилатацией полостей сердца и тромбоэмболиями в
анамнезе /или с мерцательной аритмией.

27.

5. Пристеночный тромбоз полостей сердца любого
генеза.
6. Ревматический порок (особенно митральный
стеноз) с мерцательной аритмией без
тромбоэмболий в анамнезе.
7. Механические клапаны в аортальной позиции.
8. Биопротез митрального клапана в первые 3
месяuа после операции, а при наличии системных
тромбоэмболий терапия продлевается еще на 12
месяцев.
9. Биопротез и мерцательная аритмия/или
тромбоэмболии в анамнезе.
10. За 3 недели до электрической или
фармакологической кардиоверсии и 4 недели
после неё.

28.

11. Рецидивирующие артериальные
тромбоэмболии.
12. Острый симптоматический венозный
тромбоз (терапия НАК в течение 3 месяцев).
13. Рецидив венозного тромбоза, или первый
идиопатический тромбоз, или первый
тромбоз до 45 лет, или семейный анамнез
венозных тромбозов, или на фоне
беременности, гормонозаместительной
терапии, у женщин с привычными
выкидышами - длительность терапии 6
месяцев.
14. ТЭЛА (терапия 6 месяцев).
15. Рецидив ТЭЛА или идиопатического
венозного тромбоза (пожизненная терапия).

29.

II. МНО 3,0 (2,5-3,5):
1. Ревматический порок (особенно митральный
стеноз) с мерцательной аритмией и
тромбоэмболиями в анамнезе.
2. Механические клапаны в митральной позиции.
3. Механические клапаны и мерцательная аритмия.
4. Механические клапаны и дополнительные
факторы риска + аспирин (80 - 1ОО мг/сут.).
5. Механические клапаны.
III. МНО 3,5 (3,0-4,0):
Рецидивирующие артериальные тромбоэмболии на
фоне приема варфарина.

30.

Относительные показания
МНО 2,5 (2,0-3,0):
1. Хроническая аневризма сердца без пристеночного
тромбоза при незначительном снижении насосной
функции и отсутствии дилатации полостей.
2. Крупноочаговый обширный передний Q-инфаркт с
мерцательной аритмией при незначительном
снижении насосной функции и отсутствии выраженной
дилатации полостей (1-3 месяца).
3. Застойная недостаточность кровообращения с
выраженной систолической дисфункцией ЛЖ,
дилатацией полостей сердца без тромбоэмболий в
анамнезе.

31.

1
4. Неревматические пороки клапанов
сердца и мерцательная аритмия при
незначительном снижении насосной
функции и отсутствии дилатации
полостей.
5. Мерцательная аритмия
6. Митральный порок с синусовым
ритмом + диаметр левого предсердия
более 5,5.

32.

Противопоказания
1. Носовые, желудочно - кишечные,
гинекологические, урологические и др.
кровотечения в течение последних 3 месяцев.
2. Геморрагический инсульт в анамнезе или любые
другие инсульты в течение 6 месяцев.
3. Геморрагические васкулиты, варикозно
расширенные вены пищевода при циррозе
печени, опухоли спинного мозга.
4. Травмы спинного мозга, любые оперативные
вмешательства на нем в течение 6 месяцев.

33.

5. Хронические заболевания с полиорганной
недостаточностью (ХПН, печеночная
недостаточность).
6. Психические нарушения: сосудистая
деменция или дисциркуляторная
энцефалопатия 3 стадии без возможности
постоянного контроля за приемом
препаратов и лабораторного контроля со
стороны других лиц.
7. Отсутствие доступного для больного
лабораторного контроля за МНО.
8. Беременность.

34.

• В соответствии со значениями МНО
различают три степени интенсивности
гипокоагуляции:
- высокая гипокоагуляuия ( МНО 2,5-3,5,
среднее 3,0);
- средняя гипокоагуляuия ( МНО 2,0-3,0,
среднее 2,5);
- низкая гипокоагуляuия ( МНО 1,3-2,0,
средняя 1 ,6).

35.

Профилактика и лечение избыточной
гипокоагуляции
• I. Высокий показатель МНО без
кровотечения:
1. Если МНО 5,0 - 9,0
– пропустить 1 - 2 приема препарата, контроль МНО,
возобновление терапии при терапевтических
значениях или
– пропустить 1 ·прием, витамин К 1 1 - 2,5 мг в\м
(канавит или канакион) или внутрь;
– если необходима срочная коррекция, то еще в\м
или внутрь К 1 2 - 4 мг; если МНО сохраняет
высокие значения на протяжении суток, то вводят
в\м или внутрь еще 1 - 2,5 мг витамина К 1

36.

2. Если МНО больше 9,0
- пропустить 1 прем препарата + в\м или внутрь
витамин К 1 - 5 мг;
- если МНО сохраняет высокие значения на
протяжении 24-48 часов, то повторно вводят в\м
или внутрь витамин К 1 1-2,5 мг;
- возобновить назначение
терапевтических значениях МНО.
НАК
при

37.

II. Небольшое кровотечение (носовое,
гематурия):
• Прекратить прием препарата на 1 -2 дня.
• Витамин K l 0,5 мг в/в (не быстрее 1мг/мин изза угрозы анафилаксии) или внутрь 5-1О мг.
• III. Жизнеугрожающее кровотечение
(внутричерепное, из :желудочно-кишечного
тракта):
• Прекратить прием препарата.
• В/в введение витамина К 1 5 – 10 мг, при
необходимости повторить.
• В/в введение концентратов факторов II, IX, Х
или свежезамороженной плазмы ( 15мл/кг).

38.

• При сохраняющейся гипокоагуляции
возможно внутривенное введение
витамина К 1 в дозе 25-50 мг, который
восстановит полноценный гемостаз в
течение 6-24 ч, но сделает больного
резистентным к антикоагулянтной терапии
в последующие 2 недели

39.

Антидодом антикоагулянтов непрямого
действия является только витамин К1
(канавит, канакион), а не витамин К3
(викасол). Последний быстро, уже в
течение 40 мин, выводится из организма и
не успевает вытеснить антикоагулянт из
комплекса с апоферментом. Это удается
только витамину К1 который циркулирует в
плазме 24-36 ч.

40.

• При высоких стартовых дозах антикоагулянтов, у лиц с
дефицитом протеина С, мутацией Лейден в первые
недели терапии, чаще у женщин, могут наблюдаться
кожные некрозы, обусловленные быстрым снижением
протеина С возникают на бедрах, передней брюшной
стенке, молочных железах. Проявляясь первоначально в
виде экхимозов, они быстро прогрессируют в
геморрагические буллы.
• Лечение кожных некрозов заключается в прекращении
приема препарата, введении витамина К и/или
свежезамороженной плазмы и, при возможности,
концентрата протеина С.
• При развитии кожных некрозов последующий прием
НАК следует осуществлять только после точного
выяснения их причин.

41.

42.

• БЛАГОДАРЮ ЗА
ВНИМАНИЕ