Инфекция и аллергия

1. Инфекция и аллергия

Жестков Александр Викторович
Профессор, д.м.н., заведующий кафедрой
микробиологии, иммунологии и аллергологии
Самарского ГМУ, главный пульмонолог
Приволжского федерального округа, Самара

2.

В ходе прогрессивной эволюции иммунная система позвоночных
совершенствовалась под влиянием инфекций.
Одновременно в течение миллионов лет происходила эволюция
самих инфекционных возбудителей.
Столетие назад Ш. Николь доказал существование и направление
эволюции заразных заболеваний в сторону превращения
облигатно-патогенных возбудителей в условно-патогенные.

3. АЛЛЕРГИЯ

Понятие «аллергия» (от греч. alios — иной, ergon — действую)
было предложено австрийским педиатром Clemens von Pirquet
24 июля 1906 года в Мюнхене для определения специфически
измененной реактивности организма.
В настоящее время мы определяем аллергию, как
иммунологически-опосредованную и аллергенспецифическую гиперчувствительность организма.

4. Влияние аллергического воспаления на барьерную функцию слизистой оболочки

Первичное повреждение межклеточных связей
Нарушение функции эпителия, сопровождающееся угнетением
антиоксидантных свойств, способности продуцировать
интерфероны
Нарушение мукоцилиарного клиренса, приводящее к задержке
микробов, аллергенов, токсических и раздражающих веществ

5. Проницаемость барьерных тканей к аллергенам

Проницаемость слизистой оболочки носа у атопиков выше, чем у
здоровых (опыт с 125I у здоровых добровольцев и атопиков).
В ходе ОРВИ проницаемость слизистой носа к аллергенам
увеличивается.
Рино-синцитиальные вирусы приводят к обострению бронхиальной
астмы и облегчают сенсибилизацию.
Связь повышения проницаемости слизистой оболочки носа с
действием раздражающих и повреждающих аэрогенных
факторов.

6.

В начале прошлого века, на заре развития аллергологии К. Пирке
обратил внимание на связь между инфекцией, специфическим
иммунитетом и аллергией, т.е. между инфекционной и
аллергической патологией.
В 1970-х годах эта связь получила название “коморбидность”.
В основе коморбидности аллергических и инфекционных
заболеваний лежит общность гуморальных и клеточных
механизмов иммунного ответа.

7.

В основе коморбидности аллергических и инфекционных заболеваний
лежит общность гуморальных и клеточных механизмов иммунного
ответа.
Однако имеются и существенные различия, поскольку аллергия
представляет собой иммунологический способ повышенного
реагирования, сопровождающийся воспалением и повреждением:
преобладает субпопуляция Т-хелперов 2-го типа (Th2),
провоспалительные цитокины, ослаблена противовоспалительная
функция иммунной системы.
При инфекции активируются Толл-подобные рецепторы (Toll-like
receptors, TLR) и γδ-Т-клетки, распознающие гликолипидные
антигены.

8. Рисунок. Общие и отличные черты аллергического и инфекционного воспаления. ГБЭ - главный белок эозинофилов, ИЛ – интерлейкин,

ИФН-γ-интерферон-γ, МПО – миелопероксидаза, ТФР-β –
трансформирующий фактор роста β, ФНО-α,β – фактор некроза опухоли α,β, ЭКП –
эозинофильный катионный протеин, ЭоТ – эозинофильный токсин; IgE, IgG – иммуноглобулины
Е и G.
Воспаление
Аллергия
Инфекция
Триггерные факторы
Аллергены
Th2/Th1,
Th22/Th23
Микробы
Th1/Th2,
Th17/ γδ - T
Цитокины
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13,
ИЛ-7, ИЛ-18, ИЛ-33
ИФН- γ, ФНО- α,β ,
ИЛ-17, ИЛ-10,
β
ИЛ-12, ТФР-
Клетки-мишени
Эозинофилы
Тучные
клетки
Гистамин, ЭКП,
ГБЭ, ЭоТ,
лейкотриены
В-лимфоциты
IgE
IgG
Нейтрофилы
Моноциты
Простагландины, МПО

9.

А.Д. Адо, основавший аллергологию как науку в России, посвятил вопросу
соотношения инфекции и аллергии подавляющее большинство своих трудов.
Его гипотеза инфекционно-аллергической патофизиологии бронхиальной астмы
получила подтверждение в исследованиях по выделению клинических
фенотипов этого заболевания. Данное направление исследований сохраняет
актуальность.
Глобальная пандемия аллергопатологии обусловила акцентирование интересов
исследователей и на других проявлениях коморбидности. На сегодняшний день
известно четыре варианта коморбидности инфекционной и аллергической
патологии.

10.

1) хроническая инфекция – специфический триггер аллергопатологии
(“инфекционная аллергия”);
2) острая инфекция – неспецифический триггер аллергопатологии;
3) аллергопатология, осложненная инфекцией;
4) инфекция и инвазия как антагонисты аллергопатологии.

11.

Характер взаимодействий
Инфекционные агенты
Хроническая инфекция – триггер
аллергопатологии (“инфекционная
аллергия”)
Вирусы иммунодефицита человека, гриппа и
гепатитов В и С Бактерии: микобактерии туберкулеза
и проказы, нетуберкулезные микобактерии,
пневмоцисты, бруцеллы, буркхольдерии,
франциселлы, легионеллы
Грибы: Aspergillus, Alternaria, Malassezia, Candida,
Trichophyton, Fusarium, Cladosporium

12.

Характер взаимодействий
Инфекционные агенты
Острая инфекция – неспецифический триггер
аллергопатологии
Вирусы кори и ветряной оспы, гриппа,
парагриппа, риновирус, респираторносинцитиальный вирус, коронавирус,
метапневмовирус, бокавирус, аденовирус,
рото-/реовирусы и вирус иммунодефицита
человека Бактерии: пневмококк, нейссерии,
гемофильные палочки, моракселлы,
стрептококки группы А,
зеленящие стрептококки, коклюшные палочки,
энтерококки, кишечные палочки, шигеллы
Грибы: рода Penicillium, Aspergillus, Alternaria,
Malassezia, Candida, Trichophyton, Mucor,
Rhizopus, Cryptococcus, Cladosporium,
Scedosporium

13.

Характер взаимодействий
Инфекционные агенты
Аллергопатология, осложненная инфекцией
Вирусы герпеса (I–VIII типа), контагиозного
моллюска, Коксаки групп А и В
Бактерии: золотистый стафилококк,
стрептококки
группы А, нейссерии, энтерококки,
микоплазмы, хламидии, пневмоцисты,
кишечные палочки, анаэробные бактерии
(коринебактерии, пропионибактерии,
бактероиды)
Грибы: Aspergillus, Malassezia, Candida,
Trichophyton

14.

Характер взаимодействий
Инфекционные агенты
Инфекция и инвазия –
антагонисты аллергопатологии
Вирус гепатита А
Бактерии: липополисахарид
грамотрицательных бактерий,
инактивированные микобактерии,
хеликобактер пилори, пробиотические
лактобациллы
Процисты: токсоплазма

15.

Первая форма коморбидности – это хроническая инфекция как специфический триггер
аллергии. Для этого варианта характерно развитие гиперчувствительности
немедленного и замедленного типа к антигенам возбудителей. Из вирусов
наибольшей активностью этой направленности обладают вирус иммунодефицита
человека (ВИЧ), вирусы гриппа и гепатитов В и С. При этом к индукции IgE-антител
(IgE – иммуноглобулин Е) к антигенам вируса приводит не только прямое
инфицирование ВИЧ, но и ВИЧ-экспонирование у незараженных детей ВИЧинфицированных женщин. Проявляется это специфической аллергопатологией.
Аллергия к пандемическому вирусу гриппа A (H1N1) увеличивает смертность от самой
инфекции. Хорошо известна аллергенная активность микобактерий туберкулеза и
проказы, а также нетуберкулезных микобактерий, пневмоцист, бруцелл, плесневых
(Fusarium, Cladosporium, Alternaria) и патогенных (Trichophyton) грибов. Несомненным
является вклад инфекционной аллергии в хронизацию процесса, рецидивы
обострений. Аллергия надолго сохраняется и после стихания инфекционного
процесса.

16.

Любое проявление аллергии – взаимодействие врожденной и
приобретенной патологии. Это хорошо видно на примере
гетерогенной природы атопического дерматита, в развитии
которого немаловажная роль отводится инфекции.
Липофильные дрожжи рода Malassezia spp. в норме засе ляют
кожу как комменсалы, но могут выступать и в роли аллергенов.
При этом в зависимости от тяжести аллергопатологии у детей с
атопичес ким дерматитом выявляются IgE-антитела к антигенам
Malassezia spp.

17. Схема гетерогенной природы атопического дерматита. ИЛ – интерлейкин, FcеRI – высокоаффинный рецептор IgE I типа, TSLP –

тимусный стромальный лимфопоэтин
Врожденная патология эпидермального
барьера: мутация генов филаггрина,
хорнерина
Приобретенная
патология
вследствие:
сухости, расчесов,
микробных
токсинов, инфекции
Врожденная
иммунопатология:
повышение TSLP,
ИЛ-4/ ИЛ-13, TLR2,
IgE/FcєRI
Приобретенная сенсибилизация к
аллергенам, в том числе микробным

18.

Второй вариант коморбидности – это острая инфекция как неспецифический
триггер аллергопатологии. При атопии исходно нарушен иммунный гомеостаз, и
большинство больных с аллергией предрасположены к острой респираторной
вирусной инфекции. Триггером развития аллергопатологии часто служат вирусы
кори и ветрянки, гриппа, парагриппа, риновирусы, энтеровирусы, респираторносинцитиальные вирусы, коронавирусы, метапневмовирусы, бокавирусы,
аденовирусы, ротавирусы, реовирусы, ВИЧ. Так, например, более 70% ВИЧинфицированных страдают аллергическим ринитом.

19.

Риновирусная и респираторносинцитиальная вирусная инфекции – самые частые
провокаторы обострений бронхиальной астмы и аллергического ринита.
Риновирус человека воздействует на предшествующее аллергическое
воспаление.
При отсутствии атопии вирус вызывает лишь легкую респираторную инфекцию, но
у больных бронхиальной астмой провоцирует значительную эозинофильную
инфильтрацию слизис тых дыхательных путей, что приводит к усилению кашля
и развитию бронхоспазма.

20.

Из бактерий аллергию (респираторную, кожную и кишечную) провоцируют
пневмококк, гемофильная палочка, моракселлы, стрептококки группы А и
зеленящий, палочки коклюша, энтерококки, кишечная палочка и шигеллы, а
также грибы: Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Malassezia, Cladosporium, Mucor,
Rhizopus, Cryptococcus и Scedosporium.
В основе иммунологических нарушений при развитии атопического дерматита
лежит энтеротоксигенная стафилококковая инфекция. При этом более чем у 1/3
больных в сыворотке обнаруживают IgE-анти тела к стафилококковому
энтеротоксину А или В либо и к тому, и к другому.

21.

Третий вариант коморбидности – это аллергопатология,
осложненная инфекцией. Аллергические процессы,
запущенные при поступлении экзо- или эндоаллергенов,
вызывают нарушение эпителиальных барье ров и других
физиологических механизмов врожденной резистентности.
Так, выключается активация TLR2 и подавляется синтез
антимикробных пептидов β-дефензина и кателицидина. В
результате резидентная оппортунистическая, комменсальная и
сапрофитная микробиоты приобретают возможность
инфицировать внутреннюю среду и нарушать гомеостаз.

22.

Вторичные синуситы и отиты при аллергии могут вызывать анаэробные бактерии
(коринебактерии, пропионибактерии, бактероды).
При атопическом дерматите/экземе энтеротоксигенная стафилококковая инфекция
может реа-лизоваться всеми тремя формами коморбидности в зависимости от
агрессивности возбудителя и степени атопической реактивности.
Синдром Лайелла может быть осложнением лекарственной аллергии при
активации персистир ующей герпесвирусной инфекции: герпеса VI–VIII типа,
вируса Эпштейна–Барр и цитомегаловируса.

23.

Четвертый тип коморбидности – антагонистические взаимоотношения инфекции,
инвазии и аллергопатологии.
Гигиеническая гипотеза имеет много наглядных иллюстраций из
эпидемиологических наблюдений: уменьшение рисков атопии в развивающихся
странах, при проживании в сельской местности или при контактах с
микробиотой домашних животных, у потребителей парного молока или хозяев
собак.

24.

Тем не менее ряд фактов противоречат гигиенической (микробиологической)
гипотезе. Так, например, доказан факт, что некоторые гельминты, такие как
токсокары, кошачья двуустка, трихинеллы, усиливают все проявления атопии.
Известно, что иммигранты из развивающихся стран в развитых странах по частоте
аллергопатологии приближаются к аборигенам.
Все относительно недавно выявленные инфекции (ВИЧ, вирусы гепатитов С и Е,
герпеса VI и VIII типов, парамиксовирусы, парвовирус В19, хантавирусы,
боррелии, бартонеллы и др.) усиливают проявления аллергопатологии.

25.

Таким образом, в обобщенном виде гигиеническая гипотеза плохо реализуется и
нуждается в уточнении и в новых исследованиях. По крайней мере, опираться на нее
в клинической практике проблематично.
Современная молекулярная аллергодиагностика позволяет идентифицировать не только
инфекционных возбудителей, но и спектр аллергенов, вызывающих
аллергопатологию.
Кропотливая работа ученых многих лабораторий мира по выявлению гомологичных
протеинов, обнаруживаемых в различных источниках инфекционных возбудителей и
неинфекционных (растительных и животных) аллергенах в организме человека,
скорее всего, приведет к расшифровке механизмов общности и иммунного ответа
против инфекционных и неинфекционных антигенов (Мокроносова М.А., Мац А.Н.,
2015).

26. ГРИБЫ И АЛЛЕРГИЯ

Источником фунгальной инфекции у таких больных могут быть как
представители внешней среды, так и симбиотическая флора,
среди которой преобладают грибы рода Candida, которые широко
распространены на слизистых оболочках. Для поражений кожи
характерно участие более 40 видов дерматофитов родов
Microsporum, Trichophyton и Epidermophyton, которые способны
утилизировать основной белок кератиноцитов — кератин. При
иммунодефицитах поражения кожи могут вызывать Aspergillus,
Alternaria, Penicillium, Fusarium.

27.

Факторами патогенности грибов являются адгезины, определяющие их
прикрепление к эпителию, ферменты и вещества, в частности цитокины,
угнетающие клеточные факторы иммунитета, который обеспечивают макрофаги
и нейтрофилы, активированные интерлейкинами Т-хелперы 1-го типа. Поэтому
при нейтропениях (<0,1х109/л лейкоцитов) развиваются тяжелые
диссеминированные варианты фунгальной инфекции.
Связывая цитокины Тх-1 типа и стимулируя Тх-2, синтез неэффективных антител и
активируя комплемент альтернативным путем, факторы патогенности грибов
препятствуют развитию цитотоксического иммунного ответа и параллельно
индуцируют развитие немедленных и замедленных аллергических и
псевдоаллергических реакций.

28.

Микотические аллергические реакции бывают трех вариантов:
одни — обусловлены развитием аномального иммунного ответа
на инфекцию; другие являются следствием контакта
высокочувствительного организма со спорами грибов; третьи —
псевдоаллергические. Эти реакции усиливают повреждение
тканей и органов за счет выделения различных цитокинов и
медиаторов лейкоцитами.

29.

Споры грибов служат важнейшими аэроаллергенами. Их концентрация в воздухе
России, Беларуси, особенно в регионах с влажным умеренным климатом, в
сотни раз и более превышает концентрацию пыльцы растений. Важной
особенностью этих аэроаллергенов является их круглогодичная персистенция.
Причем они присутствуют в окружающей среде, в производственных
помещениях и в квартирах. В домашней пыли — частом причинном факторе
респираторной аллергии — ринитов, бронхиальной астмы имеется от 10000 до
10 млн спор плесневых грибов. Детальное клинико-лабораторное обследование
больных позволяет выявлять аллергические реакции на грибы в 30-60%
случаев.

30.

У 30% больных бронхиальной астмой среднего и пожилого возраста
основной причиной аллергии служат онихомикозы, лечение
которых уменьшает частоту и силу рецидивов астмы. При наличии
микотической аллергии у больных часто встречаются
аллергические и псевдоаллергические реакции на антибиотики,
особенно пенициллины. Частота перекрестных реакций на
аллергены грибов и лекарства в комплексе лабораторных тестов
(антитела класса IgE, IgG-классов, сенсибилизация нейтрофилов и
Т- и В-лимфоцитов) достигает 70%.

31.

Таким образом, грибковая иммунопатология включает: инфекции на фоне
иммунодефицитов, сопровождающие их аллергические и аутоиммунные
реакции; неинфекционные виды аллергических и псевдоаллергических реакций
на аллергены грибов с клиникой поражений кожи, слизистых оболочек и
внутренних органов. Возможны перекрестные реакции между аллергенами
грибов, пищи и лекарствами. Поэтому для диагностики грибковой
иммунопатологии необходим комплекс методов в зависимости от ее вида.

32.

При наличии инфекции: 1) выделение возбудителя, его генома (ПЦР); 2) оценка
иммунного статуса по тестам I и II уровня для выявления иммунодефицита.
Когда имеются признаки аллергии, необходимо аллергическое обследование,
включающее комплекс лабораторных тестов. IgE, IgG, IgA антитела в сыворотке
крови, связанные лейкоцитами, а также тромбоцитами; сенсибилизацию Т- и Влимфоцитов.
Лечение микотической иммунопатологии инфекционного, иммунодефицитного
генеза базируется на антифунгальной терапии в сочетании с
иммунокорригирующей терапией; аллергический вариант этой патологии
должен включать противоаллергические и антимедиаторные препараты.

33. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В процессе совместной эволюции инфекций и аллергии
сформировалось четыре клинических варианта коморбидности.
Современная молекулярная диагностика инфекций и
аллергопатологии позволяет дифференцировать эти виды
коморбидности и проводить их этиотропную и патогенетическ
ую терапию.

34. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наибольшей клинической эффективностью могут обладать
подходы, сочетающие вакцинотерапию со специфической
иммуноамплификацией.
Перспективной является разработка аллерговакцин из слитных
белков, несущих структуру аллергена и инфекционного
антигена, для сов местной профилактики аллергии и инфекций.

35. БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!