Особливості фармакокінетики під час вагітності. Вплив на плід лікарських засобів в різні гестаційні періоди

1. Особливості фармакокінетики під час вагітності

Вплив на плід лікарських засобів в різні
гестаційні періоди

2. Особливості КФ вагітних

Критичні періоди
1) Запліднення-імплантація бластоцисти (кінець 1 – початок 2
тижня). Ембріотоксичність. Загибель зародка до
встановлення вагітності.
2) Ембріогенез (16 день-кінець 8 тижня). Тератогенність та
ембріотоксичність – вади розвитку, загибель ембріону,
викидень, передчасні пологи.
3)Фетогенез (з 9 тижня до пологів). Затримка розвитку плоду,
вплив на психічний розвиток та поведінкові реакції дитини

3. КАТЕГОРІЇ ЛЗ, ЗАЛЕЖНО ВІД РИЗИКУ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ВАГІТНОСТІ (FDA)

• А (безпечні) - масштабні дослідження у вагітних не виявили
ризику (левотироксин, фолієва кислота тощо).
• В (відносно безпечні) – в дослідженнях на тваринах не було
виявлено збільшення частоти пошкодження плоду або були
випадки пошкодження без доведеної залежності від
застосування препарату (амоксицилін тощо).
• С (небезпечні, але терапевтична користь переважає над
ризиком для плоду) – ліки, які викликали у тварин в
експерименті тератогенну дію. Дослідження на людях не
проводилися (сальбутамол, флуоксетин, флюконазол,
ніфедипін, омепразол тощо)

4.

КАТЕГОРІЇ ЛЗ, ЗАЛЕЖНО ВІД РИЗИКУ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ
ВАГІТНОСТІ (FDA)
• D (небезпечні, але в певних клінічних ситуаціях
терапевтична користь переважає над ризиком) – ліки, які
викликають вроджені аномалії або незворотні пошкодження
плоду (тетрациклін, літій, діазепам, індометацин, варфарин,
фенобарбітал, вальпроат натрія, резерпін, метотрексат тощо)
• Х (абсолютно протипоказані при вагітності) - ліки з дуже
високим ризиком вроджених аномалій або незворотних
пошкоджень плоду (препарати статевих гормонів,
стрептоміцин, ретиноїди тощо).

5. Особливості травного тракту вагітних, які впливають на всмоктування ЛЗ

Знижена скоротлива та секреторна функція шлунку,
Уповільнення всмоктування погано розчинних ЛЗ.
Всмоктування інших ЛЗ може бути посилене внаслідок
ослаблення моторики кишечника та збільшення часу
проходження їжі через кишечник.

6. Особливості розподілу ЛЗ у вагітних

Збільшується кількість позаклітинної рідини, ОЦК;
Посилюється нирковий кровоток та клубочкова
фільтрація;
Частина ЛЗ потрапляє в організм плоду та амніотичну
рідину:
Зменшення концентрації ЛЗ в плазмі крові

7. Особливості розподілу ЛЗ у вагітних

В період з 15 тижня вагітності та ще 2 тижня після
пологів знижується зв’язування ЛЗ з білками плазми
крові на 15-30%:
Збільшення концентрації вільної фракції ЛЗ

8. Особливості метаболізму ЛЗ в І фазі у вагітних

Під час вагітності змінюється активність ізоферментів
CYP3А4 та CYP1А2.
Приклад ЛЗ: уповільнення метаболізму кофеїну та
теофіліну.

9. Особливості метаболізму ЛЗ в ІІ фазі у вагітних

Прогестерон блокує ізофермент
УДФ-глюкуронілтрансферазу,
уповільнюється глюкуронування.
Приклад ЛЗ: ламотриджин.

10. Особливості елімінації ЛЗ у вагітних

Під час вагітності посилюється швидкість клубочкової
фільтрації та знижується зв’язування з білками:
Пришвидшення елімінації препарату
Зниження ефективності лікарського засобу

11. Особливості елімінації ЛЗ у вагітних

При токсикозі знижується нирковий кліренс ЛЗ
В ІІІ триместрі – швидкість ниркової елімінації залежить
від положення тіла

12. ОСОБЛИВОСТІ ФАРМАКОКІНЕТИКИ ЛЗ В ПЛАЦЕНТІ

Механізми трансплацентарного обміну:
• пасивна дифузія;
• активний транспорт (найбільше значення);
• полегшена дифузія;
• фагоцитоз;
• піноцитоз.

13. ПАСИВНА ДИФУЗІЯ ЛЗ ЧЕРЕЗ ПЛАЦЕНТУ

Швидкість залежить від
• розміру молекули,
• ліпофільності (легко дифундують)
• концентрації неіонізованої ЛЗ
• рН крові.
• ЛЗ з молекулярною масою > 500 Да (наприклад, різні
гепарини) часто проходять через плаценту неповністю.
• Сальбутамол погано проходить через плаценту, проте в
достатній кількості, щоб викликати тахікардію у плода.
• Під час пологів рН плода може істотно знизитися
• зменшується елімінація ЛЗ з лужними властивостями
від плоду
• концентрація лідокаїну у плода вище
• НПР у плоду або новонародженого)

14. АКТИВНИЙ ТРАНСПОРТ ЧЕРЕЗ ПЛАЦЕНТАРНУ МЕМБРАНУ

• ЛЗ, структурно подібні до ендогенних речовин
• Транспортери беруть участь у транспорті ЛЗ в
синцітіотрофобласт або з нього і розташовані
• на материнській частині апікальної мембрани
• на плідній частині базальної мембрани
• З плаценти ЛЗ елімінуються за допомогою транспортерів
• глікопротеїну-Р (ген MDR1),
• сімейства протеїнів, асоційованих з множинною
медикаментозною резистентністю
• BCRP

15. МЕТАБОЛІЗМ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ В ПЛАЦЕНТІ

• Плацентарні ізоферменти CYP містяться в
ендоплазматичному ретиклумі трофобластних клітин.
• більше експресуються в I триместрі вагітності
• вищий ризик тератогенності

16. ОСОБЛИВОСТІ ФАРМАКОКІНЕТИКИ ПЛОДА

ОСОБЛИВОСТІ ВСМОКТУВАННЯ
• Обмін ксенобіотиками між матір'ю і плодом через плаценту.
• ЛЗ абсорбуються через шкіру плоду або через травний тракт з
проковтнутої амніотичної рідини.
• В слизовій оболонці тонкої кишки глюкуронілтрансферази
• екскретовані нирками плода кон'югати можуть реабсорбуватись
• рециркуляція деяких ЛЗ
• подовжується період їх дії на плід.

17. ОСОБЛИВОСТІ ФАРМАКОКІНЕТИКИ ПЛОДА

ОСОБЛИВОСТІ ВСМОКТУВАННЯ
• Обмін ксенобіотиками між матір'ю і плодом через плаценту.
• ЛЗ абсорбуються через шкіру плоду або через травний тракт з
проковтнутої амніотичної рідини.
• В слизовій оболонці тонкої кишки глюкуронілтрансферази
• екскретовані нирками плода кон'югати можуть реабсорбуватись
• рециркуляція деяких ЛЗ
• подовжується період їх дії на плід.

18. ОСОБЛИВОСТІ РОЗПОДІЛУ У ПЛОДА

1) На ранній стадії вагітності більш рівномірний розподіл ЛЗ.
2) Гідрофільні ЛЗ - великий об'єм розподілу
3) Ліпофільні ЛЗ накопичуються в основному в останньому
триместрі вагітності.
4) Збільшується вміст вільної фракції ЛЗ і високий ризик впливу
на плід
• вміст білків у крові плода менше, ніж в крові вагітної
• зниження білковозв’язуючої здатності плазми крові вагітної
(конкурентні відносини з ендогенними субстратами - гормонами і
вільними жирними кислотами)
• ЛЗ в меншій мірі зв'язуються з білками.
• особливості кровообігу плода
5) концентрація ЛЗ в лікворі і в головному мозку може бути як в
плазмі крові (погано розвинутий ГЕБ плоду)

19. ОСОБЛИВОСТІ МЕТАБОЛІЗМУ ЛЗ ПЛОДА

МЕТАБОЛІЗМ ЛЗ у плода повільніший, ніж у дорослих.
Фаза І
• CYP (в наднирках, печінці, підшлунковій залозі і статевих
залозах) активні в основному щодо ендогенних речовин
• деякі ЛЗ окиснюються до епоксидів (тератогенна дія)
• теофілін зазнає метаболічних перетворень раніше і швидше
кофеїну.
Фаза ІІ
– превалює сульфатна кон'югація (гормональні впливи).
– зв'язування з глюкуроновою кислотою обмежено

20. ОСОБЛИВОСТІ ВИВЕДЕННЯ ЛЗ У ПЛОДА

• Основний екскреторної орган - плацента.
• ЛЗ, які потрапили в амніотичну рідину, можуть попадати в ШКТ плоду і
реабсорбуються в кишечнику.

21. Особливості КФ сульфаніламідів та нітрофуранів у вагітних

В ІІІ триместрі не призначають сульфаніламіди: зв’язуються з
білками плазми, витісняють білірубін та викликають
жовтяницю новонароджених.
Сульфаніламіди та нітрофурани викликають гемолітичну
анемію у дітей з дефіцитом Г-6-ФД.
Ко-тримоксазол порушує обмін фолієвої кислоти
у матері і у дитини.

22. Особливості антибактеріальних та противірусних засобів у вагітних

Метронідазол і триметоприм із-за
високого ризику ембріотоксичності
в I триместрі не застосовують.
Антиретровірусні ЛЗ застосовують вагітній для
попередження передачі ВІЛ дитині під контролем
активності трансаміназ та УЗД плоду, попри
можливий тератогенний ефект.

23.

Пенициліни (полусинтетичні) та цефалоспорини
проникають через плаценту →в тканях плода
терапевтична концентрация (без токсичного впливу)
Макроліди (рокситроміцин, азитроміцин) погано проходят
через плаценту, застосовують при алергії на пеніциліни
Еритроміцин у II та III триместрах протипоказаний з-за
гепатотоксичності

24.

НПЛЗ - короткочасно та в низьких дозах
Ібупрофен та диклофенак у якості анальгетиків або
протизапальних - у перші 2/3 вагітності
Відносно безпечно - парацетамол та низькі дози АСК (40150 мг / сут).

25. Особливості КФ НПЛЗ у вагітних

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби пригнічують
синтез ПГ, у ІІІ триместрі – ослаблення пологової діяльності:
переношування вагітності,
кровотеча у плода та у матері в пологах,
передчасне закриття артеріальної протоки з формуванням
легеневої гіпертензії.

26.

Лікування психотичних розладів, нестримне блювання
Б. - класичні нейролептики (тіоридазин).
Тривожні і депресивні стани - антидепресант з
седативними властивостями (амітриптилін), для
короткочасного лікування бензодіазепіни (діазепам в
помірних дозах).
Діазепам може пригнічувати дихання і приводити до
синдрому відміни у новонародженого - не
застосовується на останніх тижнях вагітності.
Проходять через плацентарний бар'єр і накопичуються у
високих концентраціях в ЦНС плода морфін і
барбітурати та можуть пригнічувати дихальний центр,
приводити до синдрому відміни у новонароджених.

27.

Протиепілептичні ЛЗ може в кілька разів ↑ ризик
розвитку вроджених аномалій у плода.
Бажано залишити тільки 1 протиепілептичний ЛЗ і
застосовувати його в мінімально ефективній дозі,
контролюючи концентрацію препарату в сироватці
крові і проводячи пренатальні діагностичні тести
(УЗД, амніоцентез, вимірювання рівня альфафетопротеїну і т.д.).

28.

Вагітним з АГ протипоказані іАПФ і діуретики.
Обережно - β-адреноблокатори, (↓ маси плаценти,
затримка внутрішньоутробного розвитку і ↓ маси
дитини при народженні).
Препарат 1 лінії у вагітних - метилдопа.
Відносно безпечні для плода - БКК (ніфедипін).
Антикоагулянти проникають через плаценту в
незміненому вигляді і можуть викликати геморігічній
синдром у плода, при необхідності призначається
гепарин.

29.

Вагітним з ЦД (в т.ч. 2-го типу) призначають простий
інсулін, він не проходить через плаценту.
Глюкокортикоїди застосовують при лікуванні важких
системних захворювань сполучної тканини або
важкого перебігу БА, якщо ризик розвитку побічних
реакцій з боку плода ↓ користі для вагітної.
Введення магнію сульфату вагітним перед пологами
(в тому числі і в/м) може привести до появи у
новонароджених нервово-м'язових блокад і
летаргічних станів.

30.

З метою профілактики дефектів нервової трубки у
плода вагітним призначають фолієву кислоту, а для
попередження геморагічного синдрому
новонародженого - вітамін K протягом місяця перед
пологами.
Ефір діетиловий, хлороформ, азоту закис не
використовують для знеболювання пологів і при
кесаревому розтині, оскільки, проникаючи через
плаценту, вони пригнічують дихальний центр у
плода.

31.

Жоден ЛЗ (навіть для місцевого застосування) не
слід вважати абсолютно безпечним для плода
Потенційна користь від застосування ЛЗ повинна
перевищувати потенційний ризик для вагітної та
плода.
Всі ЛЗ, включаючи безрецептурні, повинні
призначатися вагітним лише лікарем.
Використовувати ЛЗ, випробувані багаторічним
практичним досвідом.
Використовувати монотерапию.