Обмен хромопротеинов

1.

Обмен
хромопротеинов
Лекц. проф. В.В Алабовского

2.

Хромопротеины:
Гемоглобин;
Миоглобин;
Цитохромы

3.

4.

5. Строение гема в субъединице гемоглобина

ГИС
Fe2+
ГИС

6.

Превращения
гемоглобиновой субъединицы
в кишечнике
Fe2+
не всасывается
аминокислоты

7.

Биосинтез
гема

8.

Синтез аминолевулиновой кислоты
СООН
СООН
СН2
СН2
COOH
+
CH2
СН2
NH2
СО-S-KoA
глицин
Сукцинил-КоэнзимА
В6
синтаза
СН2
С=О
+ CO2
+ HS-КоА
CH2
NH2

9.

Синтез порфобилиногена
СООН
СООН
СН2
СН2
COOH
CH2
СН2
CH2
CH2
СН2
+
С=О
С=О
CH2
CH2
NH2
NH2
COOH
CH2
NH2
NH

10.

Синтез тетрапиррола
COOH
COOH CH2
CH2
CH2
R R
R
R R
R
R R
4
СH2
NH2
NH
CH2
NH2
N
NH
N
NH

11.

Участие трансферрина в синтезе гема
R
R
R
R
Fe3+
трансферрин
R
R
R
R

12.

Присоединение гема к глобину
ГЕМ
ГЛОБИН

13. Структура молекулы гемоглобина

14. Присоединение кислорода к гему гемоглобина

ГИС
Fe2+
О2
ГИС

15. Строение оксигемоглобина

О2
О2
О2
О2

16. Кооперативные изменения конформации протомеров гемоглобина при присоединении О2

легкие
О2
О2
О2
Венозная кровь
артериальная кровь

17. Изменение конформации протомеров гемоглобина при отдаче О2 тканям

О2
О2
О2
О2
артериальная кровь
венозная кровь

18. Карбоксигемоглобин

ГИС
Fe2+
СО

19. Метгемоглобин

ГИС
Fe3+
ОН

20.

Распад гема в
организме

21.

22.

23. Превращение гемоглобина в холеглобин (синий цвет)

ОН
ХОЛЕГЛОБИН
ГИС
Fe2+
ГИС

24.

образование биливердина и
билирубина -1
R
R
R
R
R
R
R
R
холеглобин
CH2
N
NH
N
NH
NH2
глобин
Fe2+
БИЛИРУБИН

25.

Название и свойства билирубина - 1
названия
свободный билирубин
непрямой билирубин
свойства: 1. токсичен, обезвреживается в
печени
2. не растворим в воде
3. не фильтруется в мочу
4. не взаимодействует с
диазореактивом на билирубин
5. транспортируется в крови
альбумином

26. транспорт свободного билирубина альбумином

N
NH
N
NH

27.

Обезвреживание свободного билирубина
УДФ-глюкуроновой кислотой
СООН
О
2
+
ОН
ОН
О
N
NH
N
NH
ОН
УДФ
УДФ-глюкуронид
свободный билирубин

28.

СООН
О
СООН
О
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН О О ОН
N
NH
N
NH
билирубин-ди-глюкуронид
(билирубин-2)

29.

Название и свойства билирубина - 2
названия:
связанный билирубин
прямой билирубин
свойства: 1. нетоксичен
2. хорошо растворим в воде
3. фильтруется в мочу (придает ей
темно-коричневый цвет)
4. взаимодействует с
диазореактивом и образует
продукт розовой окраски

30.

Дальнейшие превращения связанного билирубина
ПЕЧЕНЬ
связанный билирубин
ЖЕЛЧЬ
связанный билирубин
КИШЕЧНИК
свободный билирубин
геморроидаль
ные вены
КРОВЬ
мезобилирубин
уробилиноген
уробилиноген
МОЧА
уробилин

31.

Превращения билирубина в организме
Связанный
билирубин
Связ.
билиру
бин
Уробилиноген
Свободный
билирубин
кровь
кость
кишечник
уробилин

32.

Обезвреживание билирубина в печени
Костный мозг
свободный
билирубин
связанный
билирубин
УДФглюкуронид
ЖЕЛЧЬ
связанный
билирубин
кишечник
гепатоциты
К
75%
Р
связаный 0
билирубин
В
25%
Ь

33.

Содержание
билирубинов в сыворотке
крови:
5 - 21 мкмоль/л
свободный билирубин – 75%
связанный билирубин – 25%

34.

Причины и
лабораторная
диагностика
желтух

35.

Желтухи:
1. надпеченочная (гемолитическая)
2. печеночная (вирусная, токсическая)
3. подпеченочная (обтурационная,
механическая)

36.

Причины возникновения надпеченочной
(гемолитической) желтухи
1. наследственные факторы
2. переливание несовместимой крови
3. желтуха новорожденных
4. отравления ядами

37.

Превращения билирубина при гемолитической желтухе
Связанный
билирубин
Связ.
билиру
бин
Уробилиноген
Свободный
билирубин
кровь
Свободный
билирубин
кость
кишечник
ГЕМОЛИЗ
уробилин
!

38.

Повышение фракции свободного билирубина в крови
при надпеченочной желтухе
Интенсивный гемолиз
свободный
билирубин
связанный
билирубин
УДФглюкуронид
связанный
билирубин
ЖЕЛЧЬ
связанный
билирубин
гепатоциты
кровь
кишечник

39.

Анализы крови и мочи при
гемолитической желтухе
Анализ крови:
Анализ мочи
Свободный билирубин -
желчные кислоты ----- отсутств.
связанный билирубин -- N
желчные пигменты --- отсутств.
АлАТ, АсАТ ------------------ N
диазореакция ----------- отсутств.
Щелочная фосфатаза -- N
уробилин ------------------
5-нуклеотидаза ----------- N
гамма-ГТП -------------------- N
ЛДГ-------------------------------

40.

Причины изменений показателей:
1. Повышение уровня свободного билирубина происходит в
результате интенсивного гемолиза эритроцитов. При этом печень
не успевает извлекать и обезвреживать большое количество
образуемого свободного (непрямого) билирубина из крови.
2. Повышение активности ЛДГ в крови объясняется интенсивным
разрушением эритроцитов, из которых в кровь выходит ЛДГ. Этот
фермент является ключевым в реакциях гликолиза внутри
эритроцитов.
3. Увеличение уробилина в моче происходит за счет повышенного
уровня обезвреженного билирубина в печени, который попадает
далее в кишечник, затем в в виде уробилиногена всасывается в
кровь и далее выделяется в повышенных количествах почками с
мочой. Цвет мочи не изменяется, так как свободный билирубин,
не растворимый в воде, не может фильтроваться почками и
попадать в мочу

41.

Подпеченочная
(обтурационная,
механическая)
желтуха.

42.

Причины возникновения подпеченочной
(механической) желтухи
1. камень в желчных ходах;
2. воспалительные процессы в желчных ходах;
3. опухоль в области желчевыводных протоков;
4. в острой стадии воспаления печени;
5. сужение общего желчного протока рубцами и
спайками:
6. ) атрезия (гипоплазией) желчных путей.

43.

44.

Движение билирубина при холестазе
Связанный
билирубин
Свободный
билирубин
кровь
кость
кишечник
Связанный билирубин

45.

Повышение концентрации связанной
фракции билирубина в крови при холестазе
Костный мозг
свободный
билирубин
связанный
билирубин
УДФглюкуронид
ЖЕЛЧЬ
гепатоциты
связанный
билирубин
ЩФ
γ-ГТП
5-нукл.
КРОВЬ

46.

Анализы крови и мочи при
подпеченочной желтухе
Анализ крови:
Анализ мочи
Свободный билирубин –N
желчные кислоты -----
связанный билирубин --
желчные пигменты ---
АлАТ, АсАТ --------------
N
диазореакция ----- положит.
Щелочная фосфатаза --
уробилин ------------отсутств.
5-нуклеотидаза -----------
цвет ------темнокоричневый
гамма-ГТП -------------------ЛДГ------------------------------ N

47.

Холестатический вариант
вирусного гепатита
Воспалительные
процессы в печени при
вирусном гепатите
вызывают ее отек.
В результате
происходит сдавление
желчных капилляров и
нарушение оттока
желчи.

48.

Причины изменений показателей:
1. Повышение в крови уровня связанного билирубина происходит в
результате наличия препятствия оттоку желчи из печени.
Обезвреженная форма билирубина просачивается между клетками
печени и попадает в кровь.
2. Повышение активности щелочной фосфатазы, 5 1-нуклеотидазы и
гамма-глютамилтранспептидазы в крови объясняется увеличением
давления в желчных капиллярах. Это давление выталкивает
ферменты в кровь.
3. В результате возникшего препятствия, желчь просачивается между
клетками печени в кровь и, далее, выводится почками в мочу.
Поэтому в моче обнаруживается высокое содержание желчных кислот
и пигментов. А поскольку в кишечник билирубин не попадает,
следовательно не образуется уробилиноген и уробилин.
4. Поскольку связанный билирубин хорошо растворим в воде, он легко
проходит через почечный фильтр. Поэтому моча у таких больных
имеет темно-коричневый цвет. Наличие билирубина в моче
обнаруживается с помощью диазореакции. Связанная форма
билирубина образует с реагентом розовую окраску.

49.

Динамика повышения активности
ферментов крови при холестазе
Активность
ферментов
ЩФ
АлАТ
АсАТ
-ГТП
1 2
3 4 5
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Дни болезни

50.

Печеночная
желтуха

51.

Причины возникновения печеночной
желтухи
1. вирусный гепатит
2. лекарственный гепатит
3. токсический гепатит
4. алкогольный гепатит

52.

Другие причины возникновения печеночной желтухи:
- Желтуха новорождённых - возникает в результате временного
снижения активности глюкуронилтрансферазы,
- Желтуха при кормлении грудью – от материнского молока
- Желтуха ядерная тяжёлая форма желтухи новорождённых из-за
несовместимости групп крови матери и плода; наследственные
патологии,
- Жильбера синдром дефект гена коньюгации. Периодически
повышается концентрация непрямого билирубина до 17–85 мкмоль/л.
- Криглера–Найяра синдром — редкое наследственное нарушение,
связанное с недостаточностью глюкуронилтрансферазы
- Дубина–Джонсона синдром и синдром Ротора (дефект гена
канальцевого транспортёра) вызывающий нарушение транспорта
билирубина из гепатоцитов в жёлчь

53.

Превращения билирубина при печеночной желтухе
Связанный
билирубин
Связ.
билиру
бин
Связанный
билирубин
Уробилиноген
кровь
поврежденная
печень
Свободный
билирубин
Свободный
билирубин
кость
кишечник
уробилин + связанный билирубин

54.

Повышение всех фракций билирубина при печеночной
желтухе
Костный мозг
связанный
билирубин
УДФглюкуронид
кишечник
связанный
билирубин
АлАТ
ЖЕЛЧЬ
связанный
билирубин
свободный
билирубин
гепатциты
АсАТ
кровь

55.

Повреждение гепатоцитов сопровождается
цитолизом – выходом ферментов из цитоплазмы
клеток в кровь
Кровеносный сосуд
Поступление
ферментов из
поврежденных клеток

56.

Локализация АсАТ и АлАТ в клетках печени
АлАТ
(АЛТ)
ядро
АсАТ
(АСТ)
митохондрия

57.

Динамика повышения активности
ферментов крови при гепатите
Активность
ферментов
АлАТ
АсАТ
ЩФ
-ГТП
1 2
3 4 5
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Дни болезни

58.

Анализы крови и мочи при
печеночной желтухе
Анализ крови:
Анализ мочи
Свободный билирубин –
желчные кислоты -----
связанный билирубин --
желчные пигменты ---
АлАТ, АсАТ ----------------
диазореакция ----- положит.
Щелочная фосфатаза – N или
уробилин -----------N или
5-нуклеотидаза ----------- N
цвет ------ темнокоричневый
гамма-ГТП --------------------N
ЛДГ-------------------------------N
Сорбитолдегидрогеназа –
Уроканиназа - - - - - - - -- - -

59.

Причины изменений показателей:
1. Повышение уровня свободного билирубина происходит в результате
ослабления способности больной печени извлекать и обезвреживать
свободный (непрямой) билирубин из крови.
2. Повышение в крови уровня связанного билирубина происходит в результате
образования щелей и пространств между поврежденными гепатоцитами.
Поэтому часть обезвреженной формы билирубина просачивается между
клетками печени и попадает в кровь.
3. Высокая активность ферментов АлАТ и АсАТ в крови объясняется
интенсивным разрушением клеток печени.
4. Повышение активности щелочной фосфатазы, 5 1-нуклеотидазы и гаммаглютамилтранспептидазы в крови не происходит, так как давление в желчных
капиллярах не изменяется.
5. В результате образования щелей и пространств между поврежденными
гепатоцитами, часть образуемой в печени желчи просачивается между клетками
печени в кровь и, далее, выводится почками в мочу. Поэтому в моче
обнаруживаются желчные кислоты
6. Поскольку связанный билирубин хорошо растворим в воде, он легко
проходит через почечный фильтр. Поэтому моча у таких больных имеет темнокоричневый цвет. Наличие билирубина в моче подтверждается с помощью
диазореакции.

60.

Другие виды желтух
Желтуха новорождённых, семейная.
Является наследственной формой
гипербилирубинемии (непрямого), начинающаяся с
желтухи через 4 дня после рождения и
развивающаяся из - за транзиторного дефекта
глюкуронилтрансферазы, связанного с наличием
ингибиторов его активности в крови матери; что
может приводить к билирубиновой энцефалопатии и
церебральным параличам.

61.

Желтуха ядерная — тяжёлая форма желтухи
новорождённых с высокой концентрацией
неконъюгированного билирубина в крови, отложением
билирубина в базальных ганглиях и ядрах ствола мозга,
протекающая с выраженным нарушением мозговых
функций.
Этиологией является избыточное содержание
непрямого билирубина в крови (свыше 320 мкмоль/л.
Причиной гипербилирубинемии является
несовместимость матери и плода по группам крови;
наследственный сфероцитоз; гемолиз, обусловленный
недостатком витамина К3, приём сульфаниламидных
препаратов и др.; метаболические и эндокринные
нарушения, муковисцидоз, опухоли, сепсис,
внутриутробные инфекции.

62.

Синдром Жильбера. Вызван дефектом гена
УДФ-глюкуронидтрансферазы Неконъюгированная
гипербилирубинемия умеренной выраженности.
Распространённость 5–7%, синдром чаще
развивается у лиц мужского пола в юношеском
возрасте.
В сыворотке крови периодически повышается
концентрация непрямого билирубина до 17–85
мкмоль/л. Желтуха непостоянная, может появляться
или усиливаться после физических нагрузках,
инфекций, голодания и уменьшаться после приёма
фенобарбитала
(пробы с фенобарбиталом и
голоданием используют в диагностике). Прогноз
благоприятный, лечения не требуется.

63.

Синдром Дубина–Джонсона
(дефект гена канальцевого транспортёра
органических анионов) обусловлен
нарушением транспорта билирубина из
гепатоцитов в жёлчь вследствие мутации
гена белка, ответственного за
гепатобилиарный перенос различных
органических анионов. Клинически
проявляется желтухой с умеренным
увеличением содержания в крови
прямого билирубина и появлением его в
моче.