Клинические исследования с участием детей как этап разработки детских лекарственных препаратов. Нормативная документация США

1. Клинические исследования с участием детей как этап разработки детских лекарственных препаратов. Нормативная документация США

Выполнила:
ординатор группы ФО-3301
Воронович Алина

2. Введение

• Клинические исследования (КИ) — это исследования с участием людей, которые
проводятся с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного
препарата или расширения показаний к применению уже известного и
разрешенного к использованию в медицинской практике. [2]
• КИ являются неотъемлемой частью мероприятий по разработке качественных,
эффективных и безопасных лекарственных препаратов.[2]
• Анализ базисных основ фармацевтической разработки и регулирования
обращения препаратов для педиатрии в разрезе международного рынка показал,
что в мировой практике отсутствует единый подход, однако фармацевтические
производители ряда стран мотивированы проводить хорошо спланированные,
надлежащим образом организованные, этически оправданные клинические
исследования с участием детей.[1]
• Так, регуляторная политика в США основана на предоставлении разработчикам
детских препаратов различных преференций, а также обязательном характере
педиатрических исследований. [1]
• Основным регуляторным органом в контексте педиатрических клинических
исследований является Food and Drug Administration.[3]

3. Исторические вехи

2007
FDAAA: Food and
Drug
Administration
Amendments
Act[1]
2002
1994
BPCA: Best
Pharmaceutical
For Children Act
Pediatric Labeling
Rule
1997
2003
Pediatric Rule
PREA: Pediatric
Research Equity
Act.
+
FDAMA: Food
and Drug
Administration
Modernization
Act

4. 1994 Pediatric Labeling Rule

• Глава FDA Дэвид Кесслер предпринял попытку • Самое важное изменение состояло в том, что
улучшения существующих инструкций по
применение у детей могло быть основано на
применению ЛС, обязав производителей
экстраполяции данных взрослых, если патогенез
пересмотреть имеющиеся инструкции в
заболевания и ответы на терапию были
отношении данных применения у детей и
одинаковы у детей и взрослых. При этом
подать соответствующие добавления
требовалось проведение только
(Педиатрическое правило Кесслера).
фармакокинетических исследований и сбор
данных по безопасности[5]

5. 1997 Pediatric Rule

• Поскольку подход в соответствии с Правилами
маркировки для детей был полностью добровольным и не
привел к существенному увеличению количества
продуктов с адекватными показаниями для детей, FDA
предложило Педиатрические правила.
• Правило требует, чтобы производитель нового
лекарственного средства перед регистрацией представил
информацию о безопасности и эффективности в
соответствующих возрастных группах детей для
заявленных показаний. Предоставление информации
может быть отложено, например, если педиатрические
исследования не должны начинаться до тех пор, пока не
будет собрана информация о взрослых, или если сбор и
регистрация педиатрических данных приведет к задержке
доступности продукта, который обеспечивает
значительное терапевтическое действие у взрослых. [4]

6. 1997 FDAMA: Food and Drug Administration Modernization Act

• Прорыв в разработке детских ЛС наступил с принятием Закона о модернизации
и ответственности Федерального управления по контролю за продуктами и
лекарствами (FDAMA).
• Основной идеей FDAMA было предоставление 6-месячного продления срока
эксклюзивности данных в качестве награды производителю за проведение
детских КИ и разработку детских лекарственных форм («педиатрическая
эксклюзивность»). В соответствии с FDAMA FDA могло направлять письменный
запрос производителям о проведении педиатрических КИ конкретного ЛС [5]

7. 2002 BPCA: Best Pharmaceutical For Children Act

• Срок действия FDAMA заканчивался, и 4 января 2002 года президент Буш
подписал новый Закон о лучших лекарствах для детей (BPCA), который
продлевал действие программы поощрения детских КИ еще на 5 лет.
• Процесс может быть инициирован либо фармацевтической компанией, либо
FDA. Фармацевтическая компания может подать в FDA предложение о
проведении педиатрических исследований. Если FDA соглашается с тем, что
изучение лекарственного средства может принести пользу для здоровья
детей, агентство выдает «Письменный запрос» с указанием типа
исследований, которые необходимо провести, дизайна и целей исследования,
а также возрастных групп, которые необходимо изучить. Или же агентство
может направить письменный запрос по собственной инициативе, когда
выявит потребность педиатрических данных.
• BPCA также устанавливал механизм, посредством которого можно было
проводить детские КИ для ЛС с истекшим сроком патентной защиты, а
также для патентованных ЛС, для которых производитель ответил отказом
на письменный запрос FDA, через Национальные институты здоровья. [5]

8. 2003 PREA: Pediatric Research Equity Act

• 3 декабря 2003 г. президент Джордж Буш подписал закон о PREA с
ретроактивным началом действия с 1 апреля 1999 года. Как и в случае с
педиатрическим правилом, PREA устраняет некоторые пробелы, оставленные
раннее.
• В соответствии с PREA производители обязаны подавать данные детских
клинических исследований для всех новых ЛС, новых показаний для лечения,
новых дозировок, режимов дозирования и способов введения, причем заявка
на регистрацию должна содержать адекватные данные для оценки
безопасности и эффективности ЛС и обоснования режима дозирования и
способа введения для каждой педиатрической субпопуляции.
• Разрешалось экстраполировать данные эффективности КИ у взрослых, если
такая экстраполяция подкреплялась соответствующими детскими
исследованиями фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности. В
определенных случаях производитель мог получить полный или частичный
отказ от этого требования или получить отсрочку проведения детских КИ [5]
• В отличие от положения об исключительности, новый закон требует
педиатрических исследований и распространяется как на лекарства, так и на
биологические препараты — медицинские продукты, полученные из живых
источников, таких как вакцины, кровь и производные крови. [3]

9. 2007 FDAAA: Food and Drug Administration Amendments Act

• Конгресс США продлил действие этих законодательных актов
(BPCA и PREA)и объединил их в качестве поправки к закону об
Управлении по контролю за лекарствами и пищевыми продуктам
(Food and Drug Administration Amendments Act) [6]
• Кроме того, FDAAA ввела Педиатрический обзорнaый комитет
(PeRC).
• PeRC обеспечивает основу для подготовки консультаций и общего
обзора педиатрической информации в педиатрических планах,
оценках и педиатрических исследованиях, чтобы помочь
обеспечить качество и согласованность. PeRC рассматривает все
WR, все отсрочки и исключения, а также представляет
исследования в ответ на WR.[3]

10. Основания для отказа и отсрочки

Отказ
• если проведение исследований у детей
невозможно или практически невыполнимо
(например, вследствие крайне малого числа
больных c данной патологией);
• на основании имеющихся данных можно полагать,
что разрабатываемый продукт будет неэффективен
или небезопасен у детей (в последующем данная
информация должна быть включена в инструкцию
по применению препарата);
• разрабатываемый препарат не представляет
значительных терапевтических преимуществ по
сравнению с уже имеющимися и вряд ли будет
использоваться у значительного числа больных в
данной возрастной группе;
• предшествующие попытки создания
лекарственной формы для детей не увенчались
успехом (в этом случае необходима подробная
информация о предпринятых усилиях).[6]
Отсрочка
• ЛС будет готово для одобрения регуляторными
органами по взрослым показаниям раньше, чем
будут завершены педиатрические исследования
(включение педиатрических данных в
начальное регистрационное досье приведет к
задержке применения препарата у взрослых);
• педиатрические исследования необходимо
отложить до получения дополнительных
данных о безопасности и эффективности
разрабатываемого препарата;
• необходимы дополнительные данные для
решения вопроса о педиатрических показаниях;
• существуют технические проблемы с
разработкой детской лекарственной формы;
• имеются трудности с включением достаточного
числа участников клинического
исследования.[6]

11. Некоторые факты

• Другая важная инициатива США — государственное финансирование сети учреждений по
проведению фармакологических исследований в педиатрии. Сеть была создана в 1994 году и
насчитывает 13 центров PPRU (Исследовательского отдела детской фармакологии) [2],[3]
• FDA может принять в отношении разработчика соответствующие дисциплинарные меры, если
результаты педиатрических исследований или заявка на одобрение детской ЛФ предъявлены не
в срок. [6]
• Не ожидается, что разработчик должен проводить отдельные исследования эффективности и
безопасности ЛП для разных возрастных групп. [6]
• FDA составлен Перечень приоритетных и регулярно используемых в педиатрической практике
препаратов (Paediatric Priority List), содержащий 493 ЛС.[2]
• Управление по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США и Европейское агентство
по оценке лекарственных средств тесно сотрудничают при разработке педиатрических лекарств,
обмениваясь научными данными.[1]
• В 2007 г. сформирован международный педиатрический кластер (США, Европа, Япония, Канада,
Австралия), в рамках кластера состоялось 129 обсуждений актуальных аспектов разработки
детских лекарственных форм, а также произведен обмен информацией по 400 объектам.[1]

12. Стратегия КИ в педиатрии. Информированное согласие

Поражает ли болезнь детей?
Является ли
заболевание/прогрессирование
заболевания у детей сходным с
таковым у взрослых?
Вероятно ли, что исход
терапии будет аналогичен
таковому при взрослой форме
заболевания? [4]
В США до начала исследований следует получить письменное согласие испытуемого или его родителей (опекуна, адвоката) по строго
установленной форме. В случае нарушения этого пункта организатора испытаний наказывают выплатой материального ущерба,
запретом работать в медицине или тюремным заключением. [2]
IRB может посчитать достаточным согласие одного из родителей, если исследование носит минимальный риск, либо, если риск
превышает минимальный, но исследование предполагает прямую выгоду для участника такого исследования. В других случаях обычно
требуется подпись обоих родителей, за исключением случаев, когда второй родитель умер, неизвестен, ограничен в дееспособности,
неизвестно его местопребывание, либо он лишен родительских прав [7]

13. Особенности планирования и проведения педиатрического КИ

• Желательно максимально использовать экстраполяцию на детей имеющихся данных об эффективности для
взрослых.
• Испытания могут занять больше времени, поскольку набор участников может быть намного сложнее.
• Необходимы клинические центры с педиатрической экспертизой.
• Необходима оценка риска/пользы участия в педиатрических исследования.
• Необходима оценка потребности в педиатрических ЛФ для всех соответствующих возрастных диапазонов.
• Важны доклинические аспекты, такие как доклиническая оценка безопасности и доклинический
метаболизм лекарственного средства и фармакокинетика
• Предлагаемые возрастные категории в некоторой степени произвольны, широки с точки зрения массы тела
и могут включать разные уровни созревания или значительное совпадение в развитии. Соответственно,
требуется принятие гибких подходов в дизайне исследования.
• Пероральный путь введения обычно используется для дозирования детей, и поэтому многие лекарства
должны быть доступны как в жидкой, так и в твердой пероральной лекарственной форме, чтобы быть
нацеленными на широкий возрастной диапазон. Парентеральные препараты обычно используются у
новорожденных. [4]

14. Особенности планирования и проведения педиатрического КИ

Выбор дозы.
Отбор проб.
• M&S методы (Modeling and
Simulation),такие как популяционное
моделирование ФК/ФД (PK/PD modeling)
и моделирование фармакокинетики на
физиологической основе (PBPK modeling)
часто используются для определения
дозы для детей.
• Рекомендуется начинать с более старших
возрастных групп и адаптивно
использовать собранные данные для
возможного изменения доз для
последующих исследований в младших
возрастных группах. [4]
• Желательно использовать
микрообъемные анализы лекарств и
методы разреженного отбора
неинвазивные процедуры отбора проб,
такие как сбор мочи и слюны, могут быть
достаточными, если документирована
корреляция с уровнями в крови и/или
плазме .
• Применяются популяционное
фармакокинетическое моделирование и
разреженная выборка, чтобы свести к
минимуму количество образцов,
полученных от каждого пациента [4]

15.

Параметр
США
Регуляторный орган
Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food
and Drug Administration)
Комитет по детям
Педиатрический комитет (Pediatric Review Committee)
Введение в действие
2007
Педиатрическое законодательство
BPCA, PREA
Основной документ
Письменный запрос FDA
Область применения
Лекарственные препараты
Инициатор педиатрического плана
Требование FDA
Срок подачи
Окончание 2 фазы или 4 фаза
Поощрение
Продление действия патента на 6 месяцев для зарегистрированных ЛС
Неклинические исследования
Могут включаться
Препараты-сироты
Включены
Характеристика препарата
Декларация о разработке лекарственных форм для различных возрастных групп
Планируемые КИ
Краткая характеристика планируемых исследований
Критерии осуществимости
Пострегистрационная оценка безопасности
продукта
Применимы в отношении создания педиатрической ЛФ или проведения определенных
КИ
Открытый процесс ( во время предоставления данных Консультативному комитету)
[1],[6]

16. Разработанные документы FDA

Методические рекомендации по разработке педиатрических препаратов.
• Recommendations for Complying with the Pediatric Rule (Draft Guidance)
• How to Comply with the Pediatric Research Equity Act (Draft Guidance)
• Qualifying for Pediatric Exclusivity Under Section 505A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act
• The Content and Format for Pediatric Use Supplements
Научные рекомендации по разработке педиатрических препаратов
General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs in Infants and Children
General Considerations for Pediatric Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products
Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products
Guidelines for the Clinical Evaluation of Antiepileptic Drugs (Adults and Children)
Orally Inhaled and Intranasal Corticosteroids: Evaluation of the Effects on Growth in Children
Guidelines for the Clinical Evaluation of Psychoactive Drugs in Infants and Children
Pediatric Oncology Studies in Response to a Written Request (Draft Guidance)
Нормативно-правовая база M&S методов в педиатрии.
• General Considerations for Pediatric Pharmacokinetic Studies → Population PK
• Exposure-Response Relationships → Population PK and PK/PD modeling[4]

17. Результаты регуляторных инициатив на конкретных примерах

Кларитин (лоратадин) сироп.
Используется для лечения аллергии
и крапивницы. Пациентам в
возрасте от 2 до 5 лет требуется
более низкая доза (5 мг) по
сравнению с дозой 10 мг у детей
старшего возраста и подростков.
Дурагезик (фентанил)
трансдермальный пластырь.
Используется для лечения
хронической боли. Теперь его можно
использовать только у пациентов
старше 2 лет, которые принимали
опиоиды и привыкли к ним. Это
лекарство вводят через пластырь,
помещенный на кожу.
Таблетки Luvox (флувоксамина
малеат). Лечит обсессивнокомпульсивное расстройство. Дозу
препарата может потребоваться
увеличить до рекомендуемой дозы
для взрослых у подростков, но
девочкам в возрасте от 8 до 11 лет
может потребоваться меньшая доза,
чем рекомендуемая.
Нейронтин (габапентин) в капсулах,
таблетках и растворе для приема
внутрь. Используется в качестве
дополнительной терапии при
лечении парциальных припадков у
детей в возрасте от 3 до 12 лет.
Нейропсихиатрические
нежелательные явления были
выявлены у детей в возрасте от 3 до
12 лет.
Пепсид (фамотидин) таблетки для
инъекций и пероральная суспензия.
Используется для лечения
гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни. Пациентам до 3-месячного
возраста требуется меньшая доза,
поскольку их способность
избавляться от препарата меньше,
чем у детей старшего возраста и
взрослых.
Ультан (севофлуран) летучая
жидкость для ингаляций.
Используется при общей анестезии.
Педиатрические исследования
выявили редкие сообщения о
судорогах у педиатрических
пациентов, принимавших этот
препарат.[3]

18. Источники

НАРКЕВИЧ 2016 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ
ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ: ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ОСНОВЫ И СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ/
Наркевич И.А., Немятых О.Д., Басакина И.И., Сиукаева Д.Д./ журнал Разработка и регистрация лекарственных
средств, издательство ООО «Центр Фармацевтической Аналитики» (Москва), № 3 (16), с. 194-201
• 1.
• 2.
Особенности педиатрической фармации: фармацевтическая технология и фармакологические аспекты :
учебное пособие /под общей редакцией Т. Д. Синевой. — СПб. : СпецЛит, 2013. — 557 с.
• 3.
FDA https://www.fda.gov/drugs/information-consumers-and-patients-drugs/drug-research-and-children
• 4.
Zisowsky, J.; Krause, A.; Dingemanse, J. Drug Development for Pediatric Populations: Regulatory Aspects.
Pharmaceutics 2010, 2, 364-388. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics2040364
• 5.
Завидова С., Намазова-Баранова Л., Тополянская С. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ПЕДИАТРИИ: ПРОБЛЕМЫ И ДОСТИЖЕНИЯ. Педиатрическая
фармакология. 2010;7(1):6-14.
• 6.
Смоленов И. ПЕДИАТРИЧЕСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: ОТ ПООЩРЕНИЙ — К
РЕГУЛЯТОРНЫМ ТРЕБОВАНИЯМ. Педиатрическая фармакология. 2010;7(4):7-11.
• 7.
Правовые аспекты проведения клинических исследований с участием несовершеннолетних в России
Педиатрическая фармакология, №2, 2010 С.С. Завидова, А.А. Толпанова