Аутоиммунный энцефалит

1. Аутоиммунный энцефалит

Подготовила:
Торчило Т. Н.

2. Актуальность

• Расчетное число всех типов энцефалитов – 5-10 случаев на
100.000 населения (для РБ – 500-1000 пациентов ежегодно?)
• 40-50% всех энцефалитов до сих пор остаются
нерасшифрованными
• Распространенность аутоиммунных энцефалитов (13,7 на
100.000 населения) статистически значимо не отличается от
распространенности инфекционных (11,6 на 100.000
населения)
• Число рецидивов заболевания и число повторных
госпитализаций существенно выше в группе аутоиммунных
энцефалитов
RopperA. et al. NEJM 2018; 378; 840

3. Аутоиммунный энцефалит

• это заболевание, характеризующееся
поражением преимущественно серого
вещества, в патогенезе которого основную
роль играют ​ауто​антитела (АТ) к внутрии/или внеклеточным структурам нервной
системы, выступающих в качестве
антигенов.

4. Аутоиммунный энцефалит

Среди этих заболеваний выделяют
паранеопластические неврологические
синдромы, при которых поражение нервной
системы связано с текущим онкологическим
процессом, и недавно выделенные в
отдельную группу идиопатические АЭ, при
которых поражение нервной системы может
происходить в отсутствие онкологии.

5. Разновидности аутоиммунного энцефалита

энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам
лимбический энцефалит
энцефалопатию Хашимото
PANDAS-синдром (Pediatric Autoimmune
Neuropsychiatric Disorders Associated with
Streptococcal infections)
• Опсоклонусоклонус (СОМ Синдром Опсоклонусмиоклонус)
• CLIPPERS (Chronic lymphocytic inflammation with
pontine perivascular enhancement responsive
to steroids) и некоторые другие.

6. Какие патогенетические механизмы находятся в основе аутоиммунных поражений ЦНС?

7. В настоящее время выделены 3 группы аутоантител при аутоиммунных поражениях ЦНС

• группа 1: АТ к ядерным и цитоплазматическим
антигенам нейронов
• образуются к АГ, часто продуцируемым как
клетками злокачественных опухолей, так и
нейронами («паранеопластические» или
«онконевральные» АТ)
• строго ассоциированы с наличием в организме
определенных опухолей
• аутоАТ самостоятельно не повреждают нейроны,
являясь только маркерами Т-клеточного иммунного
ответа
• рефрактерность к иммуносупрессивной терапии
вследствие необратимой гибели нейронов
Lancaster E. & Dalmau J. J Nat Rev Neurol2012; 8:380

8. Основные паранеопластические аутоАТ и проявления, ассоциированные с ними

9. В настоящее время выделены 3 группы аутоантител при аутоиммунных поражениях ЦНС

• группа 2: АТ к внутриклеточным
синаптическим антигенам нейронов
• АТ к GAD 65 крайне редко ассоциированы с
новообразованиями, АТ к амфифизину часто
выявляются при раке молочной железы
• АТ к GAD65: синдром ригидного человека или
церебеллит, редко лимбический энцефалит и
эпилепсия, АТ к амфифизину – синдром
ригидного человека
• прямые повреждающие факторы нейронов
как аутоАТ, так и Т-клеточный иммунный ответ,
что преобладает–пока неясно
• вариабельный ответ на иммуносупрессивную
терапию

10. В настоящее время выделены 3 группы аутоантител при аутоиммунных поражениях ЦНС

• группа 3: АТ к внеклеточным (клеточноповерхностным и синаптическим) антигенам
нейронов
• могут возникать как при наличии некоторых
новообразований, так и у ранее здоровых лиц
• ряд синдромов, клинически имитирующих
инфекции ЦНС, психиатрическую патологию,
эпилепсию
• обратимое нарушение функции
специфических рецепторов нейронов,
образование перекрестных сшивок между
рецепторами и их интернализация
• хороший ответ на иммуносупрессивную
терапию даже при длительном течении
заболевания

11. Неврологические проявления и новообразования, ассоциированные с аутоАТ к внеклеточным АГ нейронов

12. Механизмы развития нейрональной дисфункции​

АТ к внутриклеточным антигенам наиболее вероятно
вызывают повреждение путем активации цитотоксического
Т-клеточного механизма. В патологический процесс
вовлекаются цитоплазма и ядро. Морфологически при этом
виде повреждения отмечаются гибель нейронов
преимущественно по механизму некроза, дегенеративные
изменения в аксонах, реактивный глиоз и признаки
активации микроглии. Апоптотические изменения в
нейронах выявляются реже и связываются с хроническим
течением заболевания. Важно отметить отсутствие
демиелинизации.
АТ к мембранным и синаптическим антигенам оказывают
непосредственное повреждающее действие на нервную
клетку через нарушение функции рецепторов и ионных
каналов мембран.

13.

Как клинически проявляются наиболее
распространенные аутоиммунные
энцефалиты?

14. Энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам

Энцефалит с антителами к NMDAрецепторам
Впервые антитела к NMDA-рецепторам были описаны
в 2007 году у пациенток с тератомами яичников, у
которых развилась энцефалопатия с психическими
нарушениями.
• часто дебютирует с явлений острого психоза
• пациенты могут госпитализироваться в
психиатрические отделения и долго причина их
состояния интерпретируется неверно.

15. Тератома яичников и NMDAR энцефалит – частая ассоциация

• инкапсулированная опухоль с
компонентами разных органов и тканей
• в большинстве случаев доброкачественная
• может содержать волосы, зубы, кости,
нервную ткань, клетки щитовидной железы,
гепатоциты.
• иммунная система распознает компоненты
опухоли как чужеродную ткань и
продуцирует АТк NMDA рецепторам,
имеющимся в опухоли
• при последующем срыве
иммунологической толерантности
аутоАТатакуют NMDA рецепторы в головном
мозге

16. Особенности

• преимущественно молодой возраст (подростки или молодые
взрослые), средний возраст – 21 год (от 2 месяцев до 85 лет)
• женщины: мужчины = 4:1
• 58% женщин 18-45 лет имеют тератому яичников
• стадийное течение
• часто дебют с нейропсихиатрических проявлений (судороги,
психоз, спутанность сознания, амнезия)
• быстрое ухудшение психического статуса в течение 1-14 дней
• при прогрессировании - нарушение уровня сознания,
автономная дисфункция, расстройства движений, кома
• превалирование у детей судорог и дискинезий, у взрослых –
психиатрической симптоматики

17. Энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам

Энцефалит с антителами к NMDAрецепторам
В классическом варианте заболевание
представлено эпилептическими приступами,
психотическими и двигательными нарушениями,
вегетативными расстройствами.
В течение болезни выделяют ряд стадий:
продромальную,
психотическую,
ареактивную,
гиперкинетическую
фазу постепенного регресса симптомов.

18. Энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам

Энцефалит с антителами к NMDAрецепторам
В продромальной фазе заболевания пациенты страдают
от неспецифических ОРВИ-подобных симптомов (лихорадки,
утомляемости, головной боли). Данная фаза развития болезни длится
в среднем около 5 дней.
Психотическая фаза знаменует появление психопатологических
симптомов. Могут встречаться эмоциональные нарушения (апатия,
недостаточность эмоций, депрессия, замыкание в себе, страх),
когнитивное снижение (расстройства кратковременной памяти,
затруднения в пользовании телефоном, другими электронными
средствами), выраженные шизофреноподобные симптомы
(дезорганизация мышления, компульсивные идеации, бред, зрительные
и слуховые галлюцинации), снижение критики своего состояния.
Через 2 недели после психотических симптомов наступает ареактивная
фаза болезни. У большинства пациентов (более 70%) перед этим
возникают судорожные припадки. Преобладают генерализованные
тонико-клонические приступы.

19. Энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам

Энцефалит с антителами к NMDAрецепторам
Ареактивную фазу характеризуют нарушение сознания,
напоминающее кататонию, мутизм, акинезия, отсутствие ответа
на вербальные команды при открытых глазах.
Гиперкинетическая фаза сопровождается постепенно
развивающимися гиперкинезами. Так, к наиболее характерным
ее проявлениям относят оролингвальные дискинезии
(облизывание губ, жевание), атетоидные дискинетические позы
пальцев рук. На этой стадии заболевания развиваются
симптомы вегетативной нестабильности, среди которых –
лабильность артериального давления, брадикардия или
тахикардия, гипертермия, потливость. Особую опасность
представляет гиповентиляция.

20. Энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам

Энцефалит с антителами к NMDAрецепторам
Обратное развитие симптомов в первую
очередь касается улучшения гиперкинетических
нарушений. Регресс их обычно происходит
в течение двух месяцев заболевания, однако
описаны случаи, когда гиперкинезы
персистируют более полугода и резистентны
к множеству терапевтических воздействий. Для
периода восстановления характерно наличие
стойкого амнестического синдрома.

21. Диагностика энцефалита с антителами к NMDA-рецепторам

Диагностика энцефалита
с антителами к NMDA-рецепторам
• ЦСЖ:
– плеоцитоз, увеличение концентрации белка, нормальная глюкоза
• Электроэнцефалография
– часто: очаговая или диффузная медленная активность во время
эпизодов дискинезий или патологических движений
– иногда: эпилептическая активность
– «extreme delta brush»(специфичен для анти-NDMAR энцефалита)
• МРТ головного мозга
– зоны гиперинтенсивности на T2/FLAIR в гиппокампе, коре
полушарий или мозжечка, лобно-базальной и островковой
областях, базальных ганглиях, стволе мозга (~ 50% случаев)
– отклонения на МРТ, как правило, не изменяются во время течения
заболевания и не коррелируют с его тяжестью
Dalmau J. et al. Lancet Neurol 2011; 10: 63 Gitiaux C. et al. Clinical Neurophysiology 2013; 124:2354

22. «extreme delta brush»(специфичен для анти-NDMAR энцефалита)

Характеризуется ритмической продолжительной дельта активностью с
наложенной бета активностью на каждой дельта волне

23. МРТ посттрансплантационного аутоиммунного энцефалита

(A) Правосторонняя медиальная височная T2-гиперинтенсивность (стрелка) у пациента
с посттрансплантационным энцефалитом против рецепторов NMDA.
(B) Двусторонняя (справа больше, чем слева) медиальная височная Т2гиперинтенсивность (стрелки) у пациента с посттрансплантационным энцефалитом
против рецепторов AMPA.
(C) Одновременное усиление среднего мозга (стрелка) и двустороннее усиление
зрительного нерва (стрелки) у пациента с посттрансплантационной болезнью,
связанной с гликопротеиновыми антителами к миелин-олигодендроцитам.

24. Диагностические критерии предполагаемого antiNMDAR энцефалита

Диагноз может быть установлен, когда имеются все три из нижеперечисленных
критериев:
1. Быстрое начало (менее, чем за 3 месяца) по меньшей мере 4 из 6 основных групп
симптомов:
- Психиатрические отклонения или когнитивная дисфункция
- Нарушения речи
- Судороги
- Двигательные расстройства, дискинезиии/или ригидность / аномальные позы
- Снижение уровня сознания
- Дисфункция автономной нервной системы или центральная гиповентиляция
2. По меньшей мере, 1 из следующих результатов лабораторного обследования:
- Отклонения на ЭЭГ (очаговая или диффузная медленная или дизорганизованная
активность, эпилептическая активность или «extreme delta brush»)
- Плеоцитоз ЦСЖ или олигоклональные цепи
3. Исключение альтернативных причин состояния
Graus F. et al. Lancet Neurol 2016; 15:391

25. Лимбическая система

• организация
кратковременной и
долговременной памяти
• формирование
мотиваций, эмоций,
поведенческих реакций
• участие в обучении
• регуляция функции
внутренних органов
• обонятельная функция
• организация
простейшей
мотивационно
информационной
коммуникации (речи)
• организация цикла
бодрствование - сон

26. Лимбический энцефалит

Лимбический энцефалит – аутоиммунное воспаление
в лимбической системе, включая медиальные височные доли,
амигдалу и цингулярную извилину.
Впервые заболевание было описано Brierley как
паранеопластический процесс в 1960 г. Классические варианты
описаны преимущественно у взрослых. У детей встречается
редко.
Клиническая картина лимбического энцефалита складывается из
подостро развивающихся когнитивных и поведенческих
нарушений, расстройства кратковременной памяти,
эпилептических приступов, характерных для височно-долевой
локализации эпилептического фокуса, нарушения сна.

27. Диагностика ЛЭ

При лимбическом энцефалите возможно обнаружение целого ряда
антинейрональных АТ, направленных как к внутриклеточным, так и к
внеклеточным антигенам.
• К внутриклеточным относят АТ к Hu, Ma2, CV2. Именно с внутриклеточными
АТ ассоциировано большинство паранеопластических энцефалитов.
Повреждение нейронов при выявлении данных АТ является более тяжелым
и часто необратимым, плохой ответ на иммуносупрессивную терапию.
• Внеклеточными антигенами являются вольтаж-зависимые калиевые каналы
(NMDA, AMPA, GABA). Энцефалиты, ассоциированные с АТ к внеклеточным
антигенам, реже имеют связь с онкологическим заболеваниями,
характеризуются лучшим прогнозом и хорошим ответом на
иммуномодулирующую терапию.
При МРТ-исследовании головного мозга определяются явления отека
(увеличение сигнала) в режимах Т2 и FLAIR в области медиального виска.
В течение нескольких месяцев отек уменьшается и может развиться склероз
гиппокампа.
На ЭЭГ фиксируется замедление или спайк волновая активность в височных
отведениях.

28. ЛЭ: двустороннее поражение медиальных областей височных долей (гиперинтенсивный сигнал в Т2/FLAIR режимах)

29.

МРТ-изображения 3 женщин
с ЛЭ, опосредованным
антителами к NMDAрецепторам. (а, b) Девочка, 7
лет, с увеличением объема
крючка и амигдалы слева. (c,
d) 43-летняя женщина –
повышение интенсивности
сигнала СА1 сегмента
правого гиппокампа. (e, f) 25летняя женщина с
увеличением интенсивности
сигнала от правой подушки
таламуса, правой височно
базальной коры и правых
листков мозжечка.
Увеличение интенсивности
сигнала от подушки
таламуса, вероятнее всего,
произошло в результате
частой приступной
активности.
Horst Urbach, Christian G. Bien. Глава из MRI in
Epilepsy под ред. Horst Urbach (Springer, 2013).

30.

Лимбический
энцефалит,
ассоциированный с
антителами к
комплексу VGKC, у
женщины 53 лет. В то
время как правые
гиппокамп и
амигдала увеличены
и гиперинтенсивны
(a,b,d), с левой
стороны гиппокамп
склерозирован (с, е).
МРТ через 1 год
демонстрирует
развивающуюся
атрофия и правого
гиппокампа (f).
Horst Urbach, Christian G. Bien. Глава из MRI
in Epilepsy под ред. Horst Urbach (Springer,
2013).

31.

МРТ двух женщин с
ЛЭ, ассоциированным
с антителами к GAD.
Классическая картина
с увеличением
гиппокампов (а),
которое переходит в
дальнейшем в
склероз (с).
Экстратемпоральные
нарушения
интенсивности
сигнала, чаще всего
симметричные, в
данных случаях
наблюдаются в
области внешней
капсулы (b), таламусе
(е,) и в париетальной
борозде (f), что
является
характерными
признаками ЛЭ.

32. Диагностические критерии установленного ЛЭ

Диагноз ЛЭ может быть установлен, когда имеются все четыре из
нижеперечисленных критериев:
1. Подострое начало (быстрое прогрессирование в течение 3 месяцев и
менее) нарушений кратковременной памяти, судорог,
психиатрических нарушений, предполагающих вовлечение
лимбической системы
2. Двусторонние патологические отклонения на Т2/FLAIR режимах МРТ,
ограниченные медиальными зонами височных долей
3. По меньшей мере, одно из следующих:
- Плейоцитоз ЦСЖ ≥5/мкл
- Изменения на ЭЭГ с эпилептической или медленно-волновой
активностью, вовлекающей височные доли
4. Исключение альтернативных причин состояния (прежде всего, ВПГ-1
энцефалита).
Graus F. et al. Lancet Neurol 2016; 15:391

33. С чем необходимо дифференцировать аутоиммунный энцефалит?

34.

Крайне проблематично (если вообще
возможно) дифференцировать между
инфекционным и аутоиммунным генезом
энцефалита на основании клинических данных
и общедоступных параклинических
(общеклиническое исследование ЦСЖ, ЭЭГ,
МРТ) исследований.
При любом синдроме энцефалита / энцефалопатии
помним про герпетический энцефалит!

35.

36.

Шизофрения, так как именно с этим диагнозом
пациент изначально попадает в психиатрическую
больницу на фоне развивающегося острого
психоза.

37. Дебют психиатрического заболевания или анти-NMDAR-энцефалит?

У каждого пациента с впервые возникшим эпизодом психоза
важно вначале исключить органическое поражение нервной
системы. В ноябре 2019 года в журнале Lancet Psychiatry
опубликован международный консенсус по подходам к
диагностике и лечению психозов аутоиммунного генеза. Для
раннего выявления пациентов с аутоиммунным энцефалитом в
психиатрической практике предложены две группы критериев:
«желтые флаги», когда наличие хотя бы одного признака
предполагает включение аутоиммунного энцефалита в
дифференциальный диагноз, и «красные флаги», когда наличие
даже одного из критериев данной группы предполагает
обязательное обследование на антинейрональные антитела у
пациентов с психотической симптоматикой.

38. Дебют психиатрического заболевания или анти-NMDAR-энцефалит?

Непереносимость / аномальные реакции на
применение нейролептиков как возможный
признак аутоиммунного энцефалита.

39. Подтверждение диагноза аутоиммунного энцефалита

- определение специфических аутоАТ в крови
и/или ЦСЖ
• Скрининг на АТ к глутаматным рецепторам (анти-NMDAR NR1
АТ IgG) и АТ VGKC-комплекса (LG1,CASPR2) - наиболее
распространены
• Определение панели онконевральных АТ (Hu, Ma2
CV2/CRMP5, Ri, amphiphysin и др.)
• При отрицательном результате либо подозрении на более
редкий синдром аутоиммунного поражения ЦНС –
дополнительное определение других АТ (оптимально в
условиях референс-лаборатории, способной в том числе
выявлять ранее не описанные АТ)
• При недоступности диагностики – иммуносупрессивная
терапия с последующей оценкой ее эффективности
(диагностика ex juvantibus).

40. Подтверждение диагноза аутоиммунного энцефалита

• Для выявления АТ к NMDAR оптимально
использовать ЦСЖ
• Титры АТ в ЦСЖ и сыворотке крови выше у
пациентов с неблагоприятным исходом
заболевания и тератомами
• Титры АТ в ЦСЖ лучше коррелируют с
вероятностью рецидива заболевания по
сравнению с титрами АТ в сыворотке
крови

41. Терапия аутоиммунных поражений ЦНС

• Терапия 1-ой линии:
– пульс-терапия метилпреднизолоном 1,0 г/сут 5-7 дней И/ИЛИ
– внутривенный иммуноглобулин 0,4 г/кг 5-7 дней
– плазмаферез
• Терапия 2-ой линии (при подтвержденном диагнозе аутоиммунного
поражения ЦНС и неэффективности терапии 1-ой линии):
– ритуксимаб или циклофосфамид или их сочетание, при
сохраняющейся неэффективности терапии:
– альтернативные иммуносупрессанты
• Параллельно осуществить онкопоиск, в случае диагностики
новообразования обязательна противоопухолевая терапия
(оптимально – радикальная)
• Если есть клиника паранеопластического поражения ЦНС, но не
обнаружена опухоль – регулярный онкопоиск

42. Литература

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
статья «Аутоиммунные энцефалиты: болезнь XXI века на перекрестке неврологии и психиатрии» В.В. Фоминых,
Е.А. Фрей, Л.В. Брылев, Н.В. Гуляева; ФГБУН Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии,
Москва; Городская клиническая больница им. В.М. Буянова ДЗМ, Москва; Госпиталь университета г. Осло,
Норвегия; ГБУЗ Научно-практический центр психоневрологии ДЗМ, Москва (журнал «Нейрохимия» №4, 2018)
статья «Аутоиммунные энцефалиты» М.В. Давыдовская, А.Н. Бойко, И.А. Беляева, М.Ю. Мартынов, Е.И. Гусев;
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский
национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва (Журнал неврологии
и психиатрии, №4, 2015)
презентация «Аутоиммунный энцефалит: что нужно знать психиатру» Доцент Н.В. Соловей, Белорусский
государственный медицинский университет, Кафедра инфекционных болезней, 2018
статья «Аутоиммунный энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам» Е.Е. Васенина, О.С. Левин, О.А. Ганькина,
А.Ш. Чимагомедова, Д.И. Левиков; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного
образования», Москва; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», Москва, Россия (Журнал
неврологии и психиатрии, №2, 2017)
статья «Аутоиммунные энцефалиты. Современные данные об этиологии, патогенезе, особенностях клиники,
диагностики и лечения» Кутько И.И., Гусова А.Б., Белозоров А.П. (газета «Новости медицины и фармации», №6
(575), 2016)
статья Куликова С.Л., Лихачев С.А. Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии,
Минск, Беларусь
статья АНТИТЕЛА К NMDA-РЕЦЕПТОРАМ: АУТОИММУННЫЙ ЭНЦЕФАЛИТ И ПСИХОТИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА А.А.
Мурашко Московский научно-исследовательский институт психиатрии – филиал ФБГУ «НМИЦ ПН им.
В.П.Сербского» Минздрава России
https://medvestnik.by/konspektvracha/autoimmunnyj-entsefalit
Horst Urbach, Christian G. Bien. Глава из MRI in Epilepsy под ред. Horst Urbach (Springer, 2013).