Антибиотики в нейрореаниматологии

1.

Антибиотики в
нейрореаниматологии
Царенко С.В.

2. Две задачи антибиотикотерапии

Тактическая – вылечить конкретного больного
Стратегическая – предупредить формирование
полирезистентной микрофлоры
«Нейрореанимация – чашка Петри для
выращивания резистентной флоры»

3. Центральное противоречие АБ терапии – антибиотики широкого спектра

Широкий спектр антибактериальной терапии –
путь к спасению одного больного и угроза для
сотен других
PRO: Первичная неэффективная АБ терапия
увеличивает летальность в 3 раза
CONTRA: Использование комбинаций АБ и АБ
широкого спектра ведет к формированию
полирезистентной микрофлоры

4. Парадоксально, но факт…

Чем больше выживает больных в остром периоде
ЧМТ или инсульта...
...тем больше их умирает от септических
осложнений из-за нарастающей резистентности
микрофлоры данного отделения реанимации

5. Парадоксально, но факт…

Чем ниже уровень здравоохранения, чем меньше
актуальность проблемы
В Европе ситуация хуже, чем в России

6. Инфекции – смерть современной медицины

Нарастающая полирезистентность микрофлоры –
появление мульти- и панрезистентных штаммов:
MRSA, VRSA, VRE
ESBL – штаммы E.coli, Klebs.pneum, Enterobacter
KPC – Ps.auerog., Acinetobacter

7. Снижение числа инфекций

Оргмеры: чем дольше больной ожидает операции в
стационаре, тем больше инфекций
Кислород: послеоперационный СРАР и
оксигенотерапия (70-80%-ный О2) снижает число
пневмоний и хирургических инфекций
Рестриктивная тактика гемотрансфузий
Мероприятия асептики
Рациональная антибиотикотерапия

8. Способы решения проблемы

Экстенсивный – новые и хорошо забытые старые
АБ
Интенсивный – повышение эффективных доз
(фармакокинетика и фармакодинамика) и ротация

9. Резистентность, связанная с неадекватной антибиотикотерапией

Клинический и экономический ущерб резистентности P aeruginosa в
когорте госпитализированных пациентов (N=489)
Появление резистентных P. aeruginosa привело к:
Росту числа случаев неадекватной терапии
Росту летальности в 3,1 раза
Удлинение госпитализации в 2,1 раза
Дополнительные расходы 7340 долл. США
Carmeli Y. Arch Intern Med. 1999.

10. Как это происходит?

Экпоненциальный рост микроорганизмов
Частота спонтанных мутаций постоянна
Вывод 1 – чем больше микробный пул, чем больше
вероятность мутаций
Вывод 2 – чем быстрее снижается величина
микробного пула, тем меньше вероятность
мутаций

11. Экстенсивный путь

12. Рабочая классификация

Бета-лактамы
Пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Фторхинолоны
Аминогликозиды
Отдельные АБ

13. Бета-лактамы

Активность против Ps.aerugenosae *
Бета-лактамы
Активность против Enterobactericea*
Активность против MRSA*
Пенициллины – амоксициллин, пиперациллин *,
тикарциллин *
Цефалоспорины
Грам +
Грам -
Цеф 1 – цефазолин
Цеф 2 – цефокситин
Цеф 3 – цефотаксим *, цефтриаксон *,
цефоперазон * *, цефтазидим * * *
Цеф 4 – цефепим * * *
Карбапенемы – имипинем * *, меропенем * * *,
эртапенем, дорипинем * * *

14. Аминогликозиды

Активность против Ps.aerugenosae *
Активность против Enterobactericea*
Аминогликозиды
Активность против MRSA*
Амг 1 – не используют
Амг 2 – тобрамицин *, гентамицин *
Амг 3 – амикацин * *, нетилмицин * *
Амг 4 - исепацин * * *

15. Фторхинолоны

Активность против Ps.aerugenosae *
Активность против Enterobactericea*
Фторхинолоны
Активность против MRSA*
Фтх 1 – норфлоксацин
Фтх 2 - офлоксацин * *, пефлоксацин * *,
ципрофлоксацин * *
Фтх3 – левофлоксацин * * *
Фтх 4- «респираторные» Фтх:
гатифлоксацин, спарфлоксацин и др.

16. Отдельные АБ

Активность против Ps.aerugenosae *
Отдельные АБ
Активность против Enterobactericea*
Активность против MRSA*
Ванкомицин * *
Полимиксин * * *
Бисептол * + активен против Sternotrophomonas malt.
Рифампицин *

17. Новые антибиотики

Активность против MRSA*
Против Грам+
Линезолид (зивокс) * *
Эртапенем
Кубицин * *

18. Новые антибиотики

Активность против Ps.aerugenosae *
Активность против Enterobactericea*
Новые антибиотики
Теория: бета-лактамазы разрушают
цефалоспорины и пенициллины
Цефаперазон+сульбактам * *(ингибитор бета-лактамаз)
Сульперазон, Сульперацеф
+антианаэробная активность
Тикарциллин + клавуланат – Тиментин * *
Пиперациллин + тазобактам – Тазоцин * *

19. Новые антибиотики

Активность против Enterobactericea*
Активность против MRSA*
Новые антибиотики
Гликоциклины
Похожи на тетрациклины - те же побочные эффекты
Первый представитель гликоциклинов – тигацил
(тигециклин , Tigecyclin) * *
Хороший спектр антимикробной активности: все
анаэробы, MRSA, VRE (включающий оба Enterococcus –
faecium et faecalis), E.coli, Klebsiella (включая EBSL –
продуценты)
Активен против Sternotrophomonas, микроорганизма,
природно устойчивого даже к карбапенемам. Несмотря
на активность против Acinetobacter, препарат не
действует на Ps. aurogenosa
Плохо проникает в легочную ткань!!!??

20. Новые антибиотики

Активность против Ps.aerugenosae *
Активность против Enterobactericea*
Активность против MRSA*
Новые антибиотики
Новые цефалоспорины – Зинфоро (цефтаролин) * *,
цефтобирол (Сeftobirol) * *, активны против MRSA и
E.faecalis.
По отношению к Грам-минус флоре активность похожа на
цефалоспорины III поколения
Новый карбапенем (дорипенем) * * - аккумулирует
преимущества имипенема и меропенема.
Sternotrophomonas устойчива к дорипенему!

21. Новые антибиотики

Разработка новых антибиотиков идет также путем
усовершенствования старых препаратов:
рифампицин – рифапентин
ванкомицин – полусинтетические гликопептиды
виржиамицин - полусинтетические стрептограмины
имипенем - новые карбапенемы и тринемы

22. «Старые антибиотики»

Активность против Ps.aerugenosae *
Активность против Enterobactericea*
«Старые антибиотики»
Полимиксины В и Е * *против неферментирующих
Грам – минус бактерий – не такие токсичные, как
считали ранее, нуждается в нагрузочной дозе (до 8 г)
Сочетание полимиксина с рифампицином против
карбапенем – устойчивой Kl. Pneumonia
Специальная форма полимиксина В, «прикрепленная»
к сорбенту (торамиксин) для абсорбции LPS

23. Интенсивный путь

Для начала разберемся в микробиологии и
фармакологии…
….или зачем реаниматологу минимальная
подавляющая концентрация?

24. Свойства микроорганизмов

Учет природной устойчивости
Учет приобретенной устойчивости

25. Учет природной устойчивости

Грам+ флора устойчива к Цеф 3
Синегнойная палочка устойчива к большинству
пенициллинов и цефалоспоринов
(исключения – тикарциллин, пиперациллин,
цефтазидим, цефепим, цефоперазон)
MRSA устойчивы ко всем! бета-лактамам

26. Учет приобретенной устойчивости

Устойчивость Enterobactericea к любому Цеф3
предполагает неэффективность остальных
цефалоспоринов (кроме цефепима и цефокситина)
Устойчивость Ps. aerugenosae к одному из
антисинегнойных препаратов не предполагает
устойчивости к другим
Неэффективность одних аминогликозидов и
фторхинолонов не предполагает неэффективности
других препаратов этих групп
Повторное использование некоторых антибиотиков у
того же больного возможно! (эффект de ja vu
аминогликозидов и карбапенемов)

27. Определение МПК методом серийных разведений (1 этап)

Минимальная подавляющая концентрация (МПК), или
minimal inhibitory concentration (MIC) – это самая
низкая концентрация антибиотика, выражаемая в
мкг/мл, при которой полностью подавляется видимый
рост микроорганизма.

28. Оценка полученной величины МПК (2 этап)

Полученную МПК сравнивают со стандартом –
предельными МПК антибиотика в отношении
данного микроорганизма, установленными
международной организацией
химиотерапевтов
В англоязычной литературе предельное
значение МПК называется breakpoint («точка
перелома»)

29. Оценка полученной величины МПК (2 этап)

Две стандартные точки перелома – верхний и нижний
брейкпойнты.
Величины брейкпойнтов МПК учитывают примерную
концентрацию антибиотика в плазме при введении
рекомендуемых производителем доз
(обычная величина брейкпойнтов от 2 до 8 мкг/мл)

30. Оценка полученной величины МПК (2 этап)

Если для подавления роста тестируемого микроорганизма
необходимы концентрации антибиотика, меньшие или
равные нижнему брейкпойнту МПК, то он считается
чувствительным к данному антибактериальному препарату
«S» - действует всегда!
Если величина МПК находится между нижним и верхним
брейкпойнтом, то чувствительность – промежуточная «I» действует иногда!
Если МПК превышает верхний брейкпойнт, то
микроорганизм считается устойчивым к данному
антибиотику «R» -не действует никогда!

31. Меропенем

ALL
S
Acinetob.baum
R
Pseud.aur

32. «Антистафилококковые» АБ

S
R

33. Обычная клиническая практика – дискодиффузионный метод

Приблизительная
оценка МПК
тестируемого
микроорганизма
величине верхнего и
нижнего
брейкпойнтов
1. Нет зоны подавления роста – «R»
1. Большая зона подавления роста – «S»
2. Умеренная зона подавления роста – «I»

34. Никогда не говори «никогда» …

35. 1 предварительный вывод

Понятие чувствительности и устойчивости
микроорганизма чаще всего условное (как
договорились…)
Разные микроорганизмы могут иметь разные МПК

36. 2 предварительный вывод

Если повысить МПК in vivo, то эффективность АБ-
терапии возрастет

37. Суть проблемы интенсификации – повысить концентрацию АБ в тканях макроорганизма

Неправильные режимы
введения
и низкие дозы АБ
Недостаточная
МПК (MIC)
Полирезистентная
флора
Неэффективность
лечения

38. Что делать? Безопасное увеличение концентрации антибиотиков!

Учет фармакокинетических свойств
Повышение суточных доз

39. Немного фармакокинетики

Дозо-зависимое воздействие АБ
Время-зависимое воздействие АБ
Или как самого себя вытащить за волосы из
болота….

40. Учет фармакокинетических свойств

«Болото» – ниже горизонтальной линии (МПК), там
могут размножаться бактерии
Слева – время-зависимое, справа – дозо-зависимое
воздейстиве

41. Биологическая основа дозо-зависимого воздействия – постантибиотический эффект

При наличии
постантибиотического
эффекта : Сmax/MIC
(AUC/MIC)
Аминогликозиды
гентамицин – 480мг 1р/сут,
амикацин – 2,5 г 1р/сут
Фторхинолоны (1 р/сут)
таваник – 1500 мг 1 р/сут
таривид –1500-2000 мг
1р/сут

42. Clyde I. Miyagawa. Aminoglycosides in the Intensive Care Unit: An Old Drug in a Dynamic Environment // New Horizons 1993; 2:172-180

Clyde I. Miyagawa. Aminoglycosides in the Intensive Care Unit: An
Old Drug in a Dynamic Environment // New Horizons 1993; 2:172180
CONCENTRATION (mg/dL)
C
Нефротоксический эффект
(впадина)
Концентрация гентамицина при разном режиме введения суточной дозы:
трехкратном и однократном. Нефротоксичекий эффект зависит от времени
поддержания концентрации выше впадины (обозначена горизонтальной линией)
По оси абсцисс – время, по оси ординат – концентрация антибиотика. В мг/100мл

43. Нет (или почти нет) постантибиотического эффекта – время-зависимое воздействие АБ

MIC
Без постантибиотического эффекта: бета-лактамы,
ванкомицин
время-зависимый эффект (time-dependent) – %T>MIC
Частое введение, длительная инфузия

44. Карбапенемы – самые эффективные антибиотики!! ????

Лучший АБ спектр (в недавнем прошлом)
«Time- dependent effect» в сочетании с небольшим
постантибиотическим
Нагрузочный болюс + длительная инфузия
ОГРАНИЧЕННОЕ ВРЕМЯ ХРАНЕНИЯ ПОСЛЕ
РАЗВЕДЕНИЯ!!! (охлаждение шприца?).
%T>MIC >40% - бактериостатический эффект
%T>MIC >70% - бактерицидный эффект

45. Очень важно при использовании карбапенемов…

Не потерять темпа в соревновании с
микроорганизмами - предупредить формирование
резистентности…
Для этого…

46. Меропенем – длительная инфузия

МПК2
МПК1
Mattoes HM, Kuti JL, Drusano GL, Nicolau DP.
Optimizing antimicrobial pharmacodynamics:
Dosage strategies for meropenem.
Clinical Therapeutics 2004;26(8):1187-98.

47. Концентрация в плазме дорипенема (500 мг в/в) при введении в течение 1 часа и 4 часов

500 мг вводить в/в в течение часа
500 мг вводить в/в в течение 4 часов
Концентрация (мкг/мл)
25
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
Время (ч)
5
6
7
8

48. Повышение суточных доз !?

Контроль и профилактика побочных эффектов:
лабораторный мониторинг, инфузионная
терапия 40-60 мл/кг)

49. Эффективность in vivo (нестандартные режимы) при «неэффективности» in vitro

Нестандартные режимы
АБ
Всего
больных
Эффект in
vitro
Эффект in
vivo
Гентамицин 320-480 мг
1р/сут
26
4 (15%)
21 (88%)
Амикацин 2,5-3 г 1р/сут
12
3 (25%)
11 (92%)
Офлоксацин (таривид)
500-700 мг 3р/сут
12
2 (17%)
6 (50%)
Левофлоксацин
(таваник) 500 мг 3р/сут
19
8 (42%)
18 (95%)
1 (17%)
1 (17%)
Ципрофлоксацин 1000 мг 6
2р/сут

50. Повышения эффективности АБ-терапии

Резкое расширение к использованию комбинаций
АБ для снижения вероятности спонтанных
мутаций проблемных микроорганизмов (не для
расширения спектра действия!!!) :
меронем с полимиксином
полимиксин с рифампицином
карбапенем с аминогликозидом
два карбапенема?
Надо не всегда: напр., зачем метронидазол добавлять
к карбапенему или сульперазону?

51. 4 тактики антибиотикотерапии

Профилактическая (плановые операции в nonemergency hospital) – не путать профилактику и
лечение!!!
Эскалация (больные без начальных признаков ГСО, тяжесть
состояния которых не предполагает улучшения в течение
ближайших недель) – все реже и все уже спектр стартовых АБ
Деэскалация (больные с явными признаками ГСО,
угрожающими жизни) – все чаще и все меньше возможностей
Рестрикция (больные с быстрым восстановлением сознания, без
явных признаков ГСО, а также «выздоравливающие больные»?)

52. Меньше антибиотиков?

Неинфекционная причина SIRS
Ограничить, по-возможности, использование
препаратов широкого спектра
Не затягивать сроки АБ терапии
Не забыть про неклостридиальный колит!

53. Антигрибковые антибиотики?

Нет иммунодефицита – не нужны антигрибковые
препараты!!!

54. Заключение

Или что делать, когда в анализе из баклаборатории
нет буковок «Ч» и «S»

55. Пути повышения эффективности АБ-терапии

Пути повышения эффективности АБтерапии
Контроль микрофлоры отделения
Повышение МПК за счет новых доз и новых
режимов введения
Комбинации АБ против проблемных
микроорганизмов
Новые и «забытые» АБ
Ограничение использования АБ

56. Take home message

Использование принципов фармакокинетики и
фармакодинамики (длительные инфузии βлактамов и ванкомицина, большие
однократные дозы аминогликозидов и
фторхинолонов)
Максимально допустимые дозы АБ
Полихимиотерапия проблемных
микроорганизмов