Нейрофиброматоз i типа

1. Нейрофиброматоз i типа

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ I ТИПА
Хмырова Елена
ИКМ им.Н.В. Склифосовского
5 курс 56 группа

2. Что такое нейрофиброматоз?

ЧТО ТАКОЕ НЕЙРОФИБРОМАТОЗ?
Нейрофиброматоз - группа системных наследственных
заболеваний, характеризующихся пороками развития структур
эктодермального
и
мезодермального
происхождения,
преимущественно кожи, нервной и костной систем, с
повышенным риском развития злокачественных опухолей.
Дерматовенерология под ред. Ю. С. Бутова, Ю. К. Скрипкина, О. Л. Иванова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013 с 836-837

3. Типы нейрофиброматоза

ТИПЫ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА
• I типа (периферический НФМ, болезнь Реклингхаузена) 17q11.2
• II типа (центральный НФМ) 22q12.2
• III типа характеризуется сочетанием признаков нерофиброматоза I и II типов
• IV типа характеризуется только диффузными нейрофибромами и пигментацией
по типу кофе с молоком
• V типа представляет собой сегментарную форму НФМ с локализацией
специфического поражения в одной области тела или в одном органе
• VI типа проявляется только наличием пятен по типу кофе с молоком
• VII типа характеризуется более поздним началом и наличием изолированной
нейрофибросаркомы
• VIII типа - смешанная группа
А. Ш. Саханова, К. А. Кенжебаева, Д. В. Бабий, А. К. Бейсенова, М. Мухамед, Ж. К. Баязитова
«Нейрофиброматоз у детей» Журнал «Медицина и экология» 2017. с 47.

4. Нейрофиброматоз i типа

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ I ТИПА
Периферический
нейрофиброматоз
,
болезнь
Реклингхаузена, синдром Реклингхаузена, NF-1
фон
• Наследственное аутосомно-доминантное заболевание
человека,
обусловленное
мутацией
гена
белка
нейрофибромина, являющегося супрессором опухолевого
роста, на хромосоме 17q11.2. Заболевание характеризуется
высокой пенетрантностью (близится к 100%) и высокой
частотой возникновения новых мутаций
• Частота мутаций генов, повреждения которых приводит к
нейрофиброматозу I типа, является самой высокой из
известных для генов человека
Журнал «Сибирское медицинское образование» 2007. Н.А. Шнайдер, А.И. Горелов «Нейрофиброматоз первого типа
(болезнь Реклингхаузена)»

5. Эпидемиология

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
• наиболее распространенная форма моногенной наследственной патологии
• встречается в популяции с частотой 1:4000 населения
• симптомы чаще проявляются в детстве, с наибольшим развитием в течение
периода полового созревания
• пол, раса, географическое место проживания, особенности питания не
влияют на частоту возникновения

6. Этиология и патогенез

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

7.

Дефектный
нейрофибромин не
способствует
переходу белков RAS
в неактивную форму
Неконтролируемый
клеточный рост и
пролиферация
Увеличение риска
развития
новообразований, в
т.ч. и злокачественных
(множественные
менингиомы,
астроцитомы,
спинальные
нейрофибромы,
опухоли слизистой
оболочки желудочнокишечного тракта,
феохромоцитомы…)

8.

Для постановки диагноза необходимо
наличие ≥ 2 патогномичных для
заболевания симптомов
1) ≥ 6 пятен цвета «кофе с молоком» диаметром свыше 5 мм у детей
в препубертатном периоде и свыше 15 мм — в постпубертатном;
2) ≥ 2 обычных
нейрофибромы;
нейрофибром,
либо
одной
плексиформной
3) гиперпигментация по типу «веснушчатых гроздьев» подмышечной
и/или паховой области;
4) глиома зрительного нерва;
5) ≥ 2 узелка Лиша (гамартомы радужной оболочки);
6) костные аномалии (истончение кортикального слоя трубчатых костей,
часто приводящего к формированию ложных суставов, дисплазии
крыльев клиновидной кости);
7) наличие нейрофиброматоза I типа у ближайших родственников.

9.

пятна цвета «кофе с молоком»
Пигментные пятна от светло-бежевого до темнокоричневого цвета имеют гладкую поверхность, не
выступают над уровнем кожи. При гистологическом
исследовании пигментных пятен, обнаруживают
диффузное скопление в сосочковом слое дермы
меланобластов, меланоцитов с включениями меланина
в цитоплазме.
гиперпигментация по типу
«веснушчатых гроздьев»

10.

нейрофибромы
Округлые узелки разных размеров в
толще кожи по ходу периферических
нервов, появляющиеся с увеличением
возраста пациента (в 14 лет у 14%,
старше 30 лет у 94%).
Подкожная локализация очага часто
является причиной неврологических
расстройств
из-за
сдавливания
периферических нервов, из-за чего
при
надавливании
возникает
болезненность, парестезии.
Нейрофибромы,
которые
формируются по ходу корешков
спинальных нервных путей, особенно
там, где нервные корешки окружены
костями, могут сдавливать эти
корешки и вызывать корешковую
боль, слабость или обширную потерю
чувствительности в этой зоне.

11.

При гистологическом, исследовании удаленных узлов обнаруживают картину инкапсулированной
или диффузной нейрофибромы. Инкапсулированные нейрофибромы образуются, как правило, в
крупных нервных стволах, диффузные возникают в более мелких (дермальных) нервных веточках.
Растущие узлы образованы пролиферирующими пери- и эндоневральными соединительнотканными
клетками, складывающимися в рыхлые нежноволокнистые пучки. Стабильные (зрелые) узлы
характеризуются уменьшением количества шванновского синцития, коллагеновый остов нервных
пучков уплотняется и гиалинизируется — опухоль становится гистологически неотличимой от
фибромы или десмоида. В узлах, локализующихся на коже, могут появляться структуры,
напоминающие осязательные тельца (Мейсснера) или пластинчатые тельца (Фатера—Пачини).
Большая медицинская энциклопедия. Нейрофиброматоз.

12.

узелки Лиша
Гемартомы радужной оболочки глаз, встречающиеся у 95% пациентов старше 20 лет
Темные на светлой радужке
Светлые на темной радужке

13.

глиома зрительного нерва
Глиальные опухоли зрительного нерва,
чаще астроцитомы, выявляются у 5–10%
больных NF-I. Нередко они могут поражать
оба зрительных нерва, при этом в процесс
иногда вовлекается и хиазма. Скорость
роста таких опухолей вариабельна и
потому трудно предсказуема.
Дебютирует с 10 летнего возраста,
начинаясь с постепенного снижения зрения
Неврология Национальное руководство 2019 Под редакцией Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой В двух томах. Том 2 2-е издание, переработанное и дополненное с. 279

14.

костные аномалии
Среди костных повреждений на почве нейрофиброматоза наиболее часто (до
69%) встречаются деформации позвоночника — кифозы и сколиозы с грудной
локализацией.
Этиологическим фактором формирования деформации позвоночника при
нейрофиброматозе является мутация в клетках ганглиозной пластинки гена
NF-1. Миграция клеток, несущих мутантный ген в одну из зон склеротома,
приводит к активации онкогена и интенсивной пролиферации хондро-, остеои фибробластов в пластинке роста, межпозвонковом диске и теле позвонка.
В связи с тем что мутация затрагивает самые
ранние стадии эмбриогенеза, становление
дефинитивных
структурных
компонентов
позвоночника в патологически измененных зонах
нарушается.
Зайдман А.С., Завьялова Е.Л., Михайловский М.В., Суздалов В.С., Садовой М.А.
Структурнофункциональные
особенности
деформации
позвоночника
при
нейрофиброматозе NF-1. Бюл. сибирской медицины. 2010; 6: 34-40.

15.

• Сочетание нейрофиброматоза с параплегией встречается сравнительно
нечасто (у 3 из 223 больных с деформациями позвоночника на почве
нейрофиброматоза).
• Причиной
тяжелой
неврологической
симптоматики
внутриканальные опухоли – нейрофибромы, менингиомы.
могут
быть
• Развитие параплегии в возрасте старше 19 лет обычно является результатом
сдавления спинного мозга опухолевыми массами, а в более молодом возрасте –
стенками деформированного позвоночного канала.
М.В. Михайловский: «Деформации позвоночника при нейрофиброматозе: обзор литературы». Журнал «Хирургия позвоночника» 2005 г. с. 50

16. Осложнения

ОСЛОЖНЕНИЯ
Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, прогноз [Текст] // Международный неврологический журнал. – 2007 – №5 (15). – С. 162-168.

17.

• Склонность к злокачественному перерождению имеет место у 15 -30% больных NF1.
Изменения в структуре опухоли, персистирующие боли, быстрый рост позволяют
заподозрить малигнизацию опухоли. Кроме того, считается, что NF1-ассоциированные
злокачественные опухоли периневрия периферических нервов (MPNST) чаще возникают
у больных с плексиформными нейрофибромами плечевого и пояснично-крестцового
сплетений, у пациентов с лучевой терапией в анамнезе, с наличием семейной истории
малигнизации и больных с выявленной микроделецией гена NF1. MPNST очень
агрессивны, имеют неблагоприятный прогноз, 5-летняя выживаемость составляет
только 21%.
• Мутация гена NF1 может быть причиной миелопролиферативных заболеваний и редкого
типа лейкоза – ювенильной миеломоноцитарной лейкемии (ЮМЛ), встречающейся у
детей младше 2 лет.
Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии Март/Апрель 2014 Том 5 №2
Скварская Е.А. НЕЙРОФИБРОМАТОЗ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ЛЕЧЕНИЕ с. 58

18. Диагностика

ДИАГНОСТИКА
• Клиническая картина! (включая педиатров)
• Рентгенография: крылья клиновидных костей, позвоночника, длинных
трубчатых костей
• Биопсия нейрофибром
• Осмотр офтальмолога в свете щелевой лампы
• Молекулярно-генетические методы
• МРТ головного мозга при подозрении образования глиомы зрительного
нерва и МРТ спинного мозга
• Консультация специалистов: окулист, дерматолог, невролог, хирург, онколог,
генетик, травматолога-ортопеда, нейрохирурга
• ПЭТ-КТ для диагностики злокачественных образований

19. Диагностика: Клиническая картина

ДИАГНОСТИКА: КЛИНИЧЕСКАЯ
КАРТИНА
На основании яркой клинической
картины поставить верный диагноз
незатруднительно.
Важное место в постановке диагноза
имеет педиатр, так как симптомы
заболевания проявляются с раннего
возраста.
Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, прогноз //
Международный неврологический журнал. – 2007 – №5 (15). – С. 162-168.
Стоит обратить внимание на то, что в фенотипе детей с NF-I чаще встречается набор
определенных стигм дисэмбриогенеза: увеличение окружности черепа (более 4 стандартных
отклонений), низкий рост, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, низко посаженные
уши, шейный птеригум, стеноз легочной артерии.
Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии Март/Апрель 2014 Том 5 №2 НЕЙРОФИБРОМАТОЗ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ЛЕЧЕНИЕ Скварская Е.А. с. 59

20. МРТ: множественные нейрофибромы спинальных корешков

МРТ: МНОЖЕСТВЕННЫЕ НЕЙРОФИБРОМЫ
СПИНАЛЬНЫХ КОРЕШКОВ
Шпорта Т.Ю., врач-рентгенолог ООО «МРТ-Эксперт Столица», г. МоскваНЕЙРОФИБРОМАТОЗ НА ПРИМЕРЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

21. МРТ: Двусторонние глиомы зрительных нервов у пациента с NF-1

МРТ: ДВУСТОРОННИЕ ГЛИОМЫ
ЗРИТЕЛЬНЫХ НЕРВОВ У ПАЦИЕНТА С NF-1
https://medach.pro/post/2250

22. Рентгенография: Ложный сустав и дугообразная деформация обеих берцовых костей

РЕНТГЕНОГРАФИЯ: ЛОЖНЫЙ
СУСТАВ И ДУГООБРАЗНАЯ
ДЕФОРМАЦИЯ ОБЕИХ
БЕРЦОВЫХ КОСТЕЙ

23. КТ: дисплазия левого крыла клиновидной кости

КТ: ДИСПЛАЗИЯ ЛЕВОГО КРЫЛА
КЛИНОВИДНОЙ КОСТИ
Увеличена
верхняя
орбитальная
щель.
Нередко
в
этой
области
возникают
нейрофибромы,
приводя к проптозу на
стороне поражения.

24. КТ: Выраженная кифотическая деформация, дистрофический сколиоз.

КТ: ВЫРАЖЕННАЯ
КИФОТИЧЕСКАЯ
ДЕФОРМАЦИЯ,
ДИСТРОФИЧЕСКИЙ
СКОЛИОЗ.
Определяются артефакты
фиксирующей конструкции.
от
металлической

25. Молекулярно-генетическое исследование

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ
• Позволяет идентифицировать порядка 95% мутаций.
• Примерно у 50% больных нейрофиброматоз является следствием новой
мутации, и риск иметь детей с этим заболеванием составляет 50%.
• Если родители больных детей здоровы и обследованы на наличие
мозаичных форм NF 1, то риск повторения-1/6000.
• Низкий риск развития генерализованной формы NF-1 у детей пациентов
с мозаичной формой.
Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии Март/Апрель 2014 Том 5 №2 Скварская Е.А НЕЙРОФИБРОМАТОЗ:
ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ЛЕЧЕНИЕ. с. 59

26. Лечение

ЛЕЧЕНИЕ
• Этиотропной терапии не существует
• Консервативная терапия нейрофибром
• Отдельные
наиболее
крупные
нейрофибромы/подозрение
на
злокачественный процесс/болезненность и изъязвление являются
показаниями для хирургического удаления, но часто возникают рецидивы
(особенно для плексиформных нейрофибром)
• При глиоме зрительного нерва возможны лучевая терапия, хирургическое
лечение
• При развитии злокачественной опухоли необходимо придерживаться
терапии, назначенной онкологом (лучевая и химиотерапия, оперативное
вмешательство)

27. Консервативная терапия нейрофибром

КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ
НЕЙРОФИБРОМ
Консервативная терапия базируется на эффекте кетотифена и задитека
стабилизировать мембраны тучных клеток. Имеются воздействия на клеточный
состав нейрофибром – шванновские клетки, фибробласты, тучные клетки,
лимфоциты.
С антипролиферативной целью предлагается применять тигазон, витамин А.
В отдельных случаях при обнаружении в биоптатах кожи гликозамингликанов
возможно применение лидазы .
Также следует обратить внимание на производные замещенных индазолов,
которые модулируют активность протеинкиназ.
Симптоматическое лечение НПВС, анальгетики при зуде и жжение нейрофибром
Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии Март/Апрель 2014 Том 5 №2 Скварская Е.А НЕЙРОФИБРОМАТОЗ:
ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ЛЕЧЕНИЕ. с. 59

28. Лечение при глиоме зрительного нерва

ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ГЛИОМЕ ЗРИТЕЛЬНОГО
НЕРВА
Лучевая терапия приводит к уменьшению объема образования.
Продолжительность положительной реакции глиом зрительного нерва на
полный курс лучевой терапии (уменьшение размеров опухоли
приблизительно на 50%) составляет около 6 лет. В связи с этим
оперативное лечение глиальных опухолей зрительных нервов абсолютно
показано лишь в тех случаях, когда образуются крупные опухолевые узлы,
сдавливающие диэнцефальные отделы мозга и/или ведущие к развитию
внутричерепной гипертензии или же к возникновению выраженного
экзофтальма.
Неврология Национальное руководство 2019 Под редакцией Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой В двух томах. Том 2 2-е
издание, переработанное и дополненное с. 279

29. Тактика лечения деформации костей

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ДЕФОРМАЦИИ
КОСТЕЙ
Одной из особенностей сколиоза на фоне нейрофиброматоза является
прогрессирование деформации после оперативного вмешательства.
Прогрессирование деформаций следует рассматривать в связи с
продолжающейся пролиферативной активностью в структурных
компонентах позвоночника — межпозвонковом диске, теле позвонка и
хрящевой ткани. Патологический процесс при исследуемой патологии
распространяется на все структурные компоненты позвоночника, а не
только на пластинку роста, как это происходит при идиопатическом
сколиозе
Зайдман А.С., Завьялова Е.Л., Михайловский М.В., Суздалов В.С., Садовой М.А. Структурнофункциональные особенности деформации
позвоночника при нейрофиброматозе NF-1. Бюл. сибирской медицины. 2010; 6: 34-40.

30. Тактика лечения деформации костей

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ДЕФОРМАЦИИ
КОСТЕЙ
• Однако, ортопедические операции не теряют своей актуальности (спондилодез)

31.

• Корсетотерапия деформаций позвоночника у больных НФ-I абсолютно неэффективна.
• В целом пассивная выжидательная тактика при дистрофических деформациях
совершенно неоправдана.
• Оперировать иногда проводятся в раннем возрасте. Поскольку деформации обычно
короткие, спондилодез не оказывает существенного влияния на рост туловища
маленьких пациентов.
• Послеоперационный результат зависит от типа деформации позвоночника.
М.В. Михайловский: «Деформации позвоночника при нейрофиброматозе: обзор литературы». Журнал
«Хирургия позвоночника» 2005 г. с. 51-52

32.

33. Спасибо за внимание!

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!