Феохромоцитома и параганглиома

1. Феохромоцитома и параганглиома

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава РФ
СНК кафедры патофизиологии и клинической
патофизиологии ЛФ
Феохромоцитома и
параганглиома
Подготовил: студент 1.4.06б
группы Лечебного факультета
Маслинов А.Г.

2. Определение

Феохромоцитома (ФХЦ) – это опухоль мозгового слоя
надпочечника,
состоящая
из
хромаффинных
клеток,
продуцирующая
катехоламины
(адреналин,
норадреналин,
дофамин)
Параганглиома (ПГ) – опухоль, состоящая из вненадпочечниковой
хромаффинной ткани симпатических паравертебральных ганглиев
грудной клетки, брюшной полости и таза. Параганглиомы, также,
могут развиваться и ганглиях шеи и в основании черепа вдоль
язкоглоточного (IX) и блуждающего (X) нервов, но такие
параганглиомы не продуцируют катехоламины.
Так как мозговой слой надпочечника фактически является одним из
крупных параганглиев, то надпочечниковые феохромоцитомы можно
рассматривать как частный случай параганглиомы
Около 80-85% опухолей хромаффинной ткани – феохромоцитомы, в то
время как примерно 15-20 % - параганглиомы

3. Эпидемиология1

Распространенность ФХЦ/ПГ среди пациентов с гипертензией
составляет 0,2-0,6%
По данным аутопсии ФХЦ/ПГ выявляется 0,05-0,1 % пациентов
У детей распространенность ФХЦ/ПГ выше – около 1,7%
По меньшей мере, у трети пациентов с ФХЦ/ПГ причиной
заболевания является наследственная мутация
Распространенность злокачественных форм ФХЦ составляет 1017% (критерием злокачественности ФХЦ являются не
морфологические
и
иммуногистохимические
изменения,
свойственные клеточному атипизму, а наличие метастазов в
нехромаффинной ткани)
1 – Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации
«Феохромоцитома/параганглиома». Доступ: kr272_feohromocitoma-paraganglioma.pdf (rae-org.ru)

4. Эмбриологическая общность источников феохромоцитом и параганглиом

5. Эмбриологическая общность источников феохромоцитом и параганглиом

Мозговая часть надпочечников закладывается у зародыша
человека на 6-7 неделе развития в результате миграции клеток
нервного гребня. В процессе миграции происходит дивергентная
дифференцировка
малодифференцированных
клеток
в
симпатобласты
и
хромаффинобласты.
Хромаффинобласты
внедряются в интерреналовое тело, где размножаются и
дифференцируются в хромаффиноциты и дают начало мозгу
надпочечников. Симпатобласты дивергентно дифференцируются в
нейроны и глиоциты интрамуральных ганглиев
Элементы
автономной
нервной
системы,
являющиеся
источниками параганглиом, также являются производными нервного
гребня. На 5 неделе развития зародыша нейробласты мигрируют из
грудного
нервного
гребешка
для
формирования
части
симпатоадреналовой (!) системы, которая будет представлена
симпатическими сплетениями и паравертебральными ганглиями

6. Эмбриологическая общность источников феохромоцитом и параганглиом

Взято из: Young, William F. THE NETTER COLLECTION OF MEDICAL ILLUSTRATIONS: ENDOCRINE SYSTEM, Volume 2,
Second Edition / William F. Young. – Philadelphia, PA : Elsevier Health Sciences, 2011. – 256 с.

7. Эмбриологическая общность источников феохромоцитом и параганглиом

Мозговой слой
надпочечников
Надпочечниковые
феохромоцитомы
Формирование
элементов СНС
Параганглиомы
Вненадпочечниковая
хромаффинная
ткань
Вненадпочечниковые
феохромоцитомы*
Миграция на 7-й
неделе развития
Нейробласты
нервного
гребешка
Миграция на 5-й
неделе развития
* Вненадпочечниковые феохромоцитомы – области скопления хромаффинной ткани: парааортальная
область от диафрагмы до нижних полюсов почек, перикард, мочевой пузырь, предстательная железа

8. Этиология и патогенез феохромоцитом и параганглиом

9. Наследственные синдромы, ассоциированные с феохромоцитомой (ФХЦ) и параганглиомой

Ген
Показатель
Ret 10q11.2
VHL 2 тип
3p25-26
NF-1
17q11.2
SDHB
1p36.13
SDHD
11q23
SDHC
1q21
Частота
мутации, %
3-5
2-9
2-4
2-7
3-5
<0,1
ФХЦ /
параганглиома, %
30-60
7-20
0,1-5,5
37-77
34-80
<1
Злокачественный
потенциал, %
<5
<10
<12
24-70
<5
<5
Тип секреции
Адреналин
Норадреналин
Адреналин и
норадреналин
Норадреналин
Норадреналин
-
Надпочечнико
вая /
вненадпочечниковая, %
97-100 / <3
92 / 17
94-100 / <6
42 / 58
86 / 57
2 / 100

10. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН-2; MEN-2)

Этиология: синдром с аутосомно-доминантным типом наследования (1/30 000
чел.), вызванный герминальной (врожденной) мутацией протоонкогена Ret, а в
половине случаев вновь возникшей мутацией в отцовском аллеле этого гена
Патогенез: выделяют 2 варианта синдрома: 2A (Сиппла) и 2B (Горлина), при
которых происходит развитие опухолей из структур нейроэктодермального (!)
происхождения
MEN-2A:
1. Возникновение точечной мутации в гене Ret, кодирующего рецептор
тирозинкиназы (необходим для связывания глиального нейротрофического
фактора (GDNF), передающего сигналы роста и дифференцировки)
2. Эта мутация приводит к изменению структуры внеклеточного домена одноименного
рецептора (Ret-протеина), инициирует его постоянную димеризацию и активацию
в нейроэндокринных тканях, что влечет за собой бесконтрольную клеточную
пролиферацию
MEN-2B:
1. При данном синдроме мутация в гене Ret затрагивает цитоплазматический
каталитический домен одноименного рецептора, что нарушает субстратную
специфичность тирозинкиназы и приводит к опухолевому росту

11. Болезнь фон Гиппеля-Линдау (синдром VHL, болезнь VHL)

Этиология: мутация (чаще всего (точечная) миссенс-мутация) в гене VHL,
локализованном на 3-й хромосоме (3p25/26) и отвечающем за подавление роста
опухоли; тип наследования – аутосомно-доминантный; частота выявления – 1/36
000 чел.
Классификация: на основании корреляции фенотипа (клинических проявлений
заболевания) и генотипа выделяют 2 типа данного синдрома: 1 тип – поражение
сетчатки, диффузное появление опухолей и кист в ЦНС, различных эндокринных
органах и в почках, но без феохромоцитомы, 2 тип – с феохромоцитомой и
риском рака почки
Патогенез:
1.
2.
3.
Клетки с дефицитом продукта гена VHL – белка pVHL накапливают фактор,
индуцирующий гипоксию (HIF)
Под воздействием высокой концентрации HIF происходит перепроизводство HIFзависимых продуктов (для адаптации к «гипоксии»): сосудистого эндотелиального
фактора (VEGF), эритропоэтина и трансформирующего ростового фактора альфа (TGF)
В основе этого производства – сверхрегулирование различных генов, участвующих в
патогенезе гипоксии. При их активной экспрессии происходит ускорение ангиогенеза,
нарушается регуляция клеточного цикла

12. Нейрофиброматоз 1-го типа (NF1), или болезнь фон Реклингхаузена

Этиология: дефект гена NF1 на 17-й хромосоме (17q11.2), кодирующего синтез
белка нейрофибрина
Патогенез:
1. Возникновение различных дефектов гена NF1 приводит к возникновению
аномального нейрофибрина (в зависимости от типа дефекта гена может
образовываться как «усеченные» белки с повреждением функциональнозначимых участков, так и полностью отсутствовать транскрипт)
2. Нарушение структуры нейрофибрина или его полное отсутствие не позволяет
инактивировать белок RAS через активацию ГТФазы ГТФаза-активирующим
доменом
3. RAS-ГТФ (активная форма белка) не инактивируется ГТФазой и не становится
неактивной формой RAS-ГДФ, что приводит к смещению равновесия в
сторону пролиферации и активации опухолевого роста

13. Нейрофиброматоз 1-го типа (NF1), или болезнь фон Реклингхаузена

Взято из: Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану / Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж. К.; пер. с
англ.; под ред. Е.А. Коган. В 3 т. Том 1: главы 1-10. — М.: Логосфера, 2014. — 624 с.; ил.;

14. Клиника феохромоцитом и параганглиом

15. Правило 10%

10% феохромоцитом являются вненадпочечниковыми
(опухоли в каротидном тельце, параганглиомы)
10% спорадических феохромоцитом надпочечников
являются двухсторонними
10% феохромоцитом надпочечников – злокачественные
10% феохромоцитом надпочечников не сопровождаются
артериальной гипертензией

16. Провоцирующие фармакологические факторы

Блокаторы дофаминовых Д2 – рецепторов (включая некоторые противорвотные
препараты и нейролептики (антипсихотические средства) – метоклопрамид,
дроперидол, хлорпромазин и др.;
Блокаторы β-адренорецепторов (неселективные и в больших дозах –
селективные) – пропранолол, соталол, надолол, лабеталол и др.;
Симпатомиметики – эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин и др.;
Опиоидные анальгетики – морфин, трамадол;
Ингибиторы обратного захвата норадреналина (включая трициклические
антидепрессанты) – амитриптилин, имипрамин и др.;
Ингибиторы обратного захвата серотонина – пароксетин, флуоксетин
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) – транилципромин, моклобемид,
фенелзин
Глюкокортикостероиды
–
дексаметазон,
преднизолон,
гидрокортизон,
бетаметазон
Пептиды – АКТГ, глюкагон
Миорелаксанты – сукцинилхолин, тубокурарин

17. Клинические признаки

Клинические проявления заболевания связаны с гиперкатехоламинемией:
Вторичной артериальной гипертензии (пароксизмальные проявления в виде
кризов)
Развитию тахикардии (β1), головной боли, повышенному потоотделению (α),
тремору, приступу тревоги (стимуляция симпатической нервной системы)
Болевой синдром: возникновение болей за грудиной по типу стенокардии
Патология сердца: риск развития ОИМ, острой сердечной недостаточности,
аритмий
(фибрилляция
желудочков),
катехоламиновой
кардиомиопатии
(токсическое действие катехоламинов непосредственно на кардиомиоциты +
спазм коронарных сосудов)
Патология сосудистой системы и органо-мишеней: риск развития
гемодинамических нарушений, на их фоне – риск отека легких и ОНМК

18. Клинические проявления синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ

Клинические проявления
ассоциированных с ФХЦ/ПГ
синдромов,
Синдром
Проявления
МЭН-2А
Медуллярный рак щитовидной железы, первичный
гиперпаратиреоз, кожные амилоидные лихенификации
МЭН-2Б
Медуллярный рак щитовидной железы, деформации
скелета, ганглионейроматоз
Болезнь фон Гиппеля-Линдау
(VHL-синдром)
Гемангиобластомы ЦНС и сетчатки, карцинома почки,
кисты и нейроэндокринные опухоли поджелудочной
железы, опухоль эндолимфатического мешочка
среднего
уха, папиллярная цистаденома придатка яичка и
широкой
связки матки.
Нейрофиброматоз I типа
Кожный нейрофиброматоз, гиперпигментация
подмышечной и/или паховой области, пигментные
пятна
цвета «кофе с молоком», гамартомы радужной
оболочки
глаза (узелки Лиша), костные аномалии, глиомы ЦНС

19. Лабораторная, инструментальная диагностика и лечение феохромоцитомы

20. Лабораторная и инструментальная диагностика

Инструментальная
диагностика:
компьютерная томография
МР-томография
сцинтиграфия с с 123I - или
131Iметайодбензилгуанидином
позитронно-эмиссионная
томография
Лабораторная диагностика:
определение
свободных
метанефринов
плазмы
или
фракционированных
метанефринов суточной мочи
Генетическое тестирование:
поиск
детерминант
указанных
заболевания
в
генетических
ФХЦ/ПГ,
этиологии

21. Лечение

Хирургическое:
адреналэктомия
(тотальная и частичная)
специализированная
терапия
Специализированное:
При злокачественных ФХЦ:
Радиотаргетная терапия
Иные виды лучевой
терапии
Терапевтическое:
α-адреноблокаторы
(блокирование
действия
катехоламинов)
β-адреноблокаторы
(нормализация сердечной
деятельности)

22. Список использованной литературы

1.Young, William F. THE NETTER COLLECTION OF MEDICAL ILLUSTRATIONS: ENDOCRINE SYSTEM, Volume 2, Second Edition / William F.
Young. – Philadelphia, PA : Elsevier Health Sciences, 2011. – 256 с.
2.Гистология, эмбриология, цитология : учебник / Ю. И. Афанасьев, Н. А. Юрина, Б. В. Алешин и др. ; под ред. Ю. И. Афанасьева, Н. А.
Юриной. – 6-е из., перераб. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. – 800 с. : ил.
3.Дедов И. И., Бельцевич Д. Г., Кузнецов Н. С., Мельниченко Г. А. Феохромоцитома. – М. : Практическая медицина, 2005. – 216 с.
4.Ершова Е. В., Юкина М. Ю., Трошина Е. А., Бельцевич Д. Г., Мустафаева Э. З. Синдром фон Хиппеля-Линдау // Ожирение и
метаболизм. 2011. №2.
5.Ларина И.И., Платонова Н.М., Трошина Е.А., Рослякова А.А., Бельцевич Д.Г., Селиванова Л.С., Юкина М.Ю., Никанкина Л.В.,
Малышева Н.М., Тюльпаков А.Н., Ковалевич Л.Д. Синдром фон Гиппеля-Линдау: особенности лечения и наблюдения. Клинический
случай и краткий обзор литературы // Архивъ внутренней медицины. 2019. №3 (47).
6.Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации «Феохромоцитома/параганглиома». Доступ:
kr272_feohromocitoma-paraganglioma.pdf (rae-org.ru)
7.Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану / Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж. К.; пер. с англ.; под ред. Е.А. Коган.
В 3 т. Том 1: главы 1-10. — М.: Логосфера, 2014. — 624 с.; ил.
8.Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану / Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж. К.; пер. с англ.; под ред. Е.А. Коган,
Р.А. Серова, Е.А. Дубовой, К.А. Павлова. В 3 т. Том 3: главы 21-29. — М.: Логосфера, 2016. — 500 с.; ил.
9.Шнайдер Н. А., Горелов А. И. Нейрофиброматоз первого типа (болезнь Реклингхаузена) // Сибирское медицинское обозрение. 2007.
№3.
10.Юкина М. Ю., Трошина Е. А., Бельцевич Д. Г. Наследственные синдромы ассоциированные с феохромоцитомой. Часть 2.
Терапевтический архив. 2015;87(10):115-119.
11.Юкина М. Ю., Трошина Е. А., Бельцевич Д. Г. Наследственные синдромы, ассоциированные с феохромоцитомой. Часть 1.
Терапевтический архив. 2015;87(9):102-105.
12.Юкина М.Ю., Гончаров Н.П., Бельцевич Д.Г., Трошина Е.А. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа // Пробл. эндокр.. 2011.
№6.
13.Юкина М.Ю., Тюльпаков А.Н., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром) // Пробл. эндокр.. 2012. №2.

23.

СПАСИБО
ЗА ВНИМАНИЕ!