Клінічна фармакологія бета-лактамних антибіотиків

1. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ БЕТА-ЛАКТАМНИХ АНТИБІОТИКІВ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О.БОГОМОЛЬЦЯ
Кафедра клінічної фармакології та клінічної фармації
КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ БЕТА-ЛАКТАМНИХ
АНТИБІОТИКІВ
проф. Хайтович М.В.
4.04. 2021, Київ

2.

ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ ТЕМИ
Місце бета-лактамних антибіотиків в клінічній практиці
Менеджмент ризиків при застосуванні бета-лактамів
Напрями підвищення ефективності бета-лактамів

3.

КЕЙС 1
Дівчинка, 8 років, скаржиться на біль у горлі, кашель,
нежить, підйоми температури до 38,2 С.
Хворіє 3 –тій день. Апетит дещо знижений.
При огляді ротоглотки без – гіперемія задньої стінки
глотки.
Лікар поставив діагноз: гостре респіраторное
захворювання.

4. ОЦІНКА РИЗИКУ СТРЕПТОКОККОВОЇ ІНФЕКЦІЇ (ШКАЛА МАКАЙЗЕКА)

Критерії
Бали
1
Температура тіла > 38 C
Відсутність кашлю
1
Передньошийний лімфаденіт
1
Набряк мигдаликів і нашарування
1
Вік (роки):
3-14
+1
15-44
0
45 і більше
-1
McIsaak WJ. et al. Empirical validation of guaidlines for the management of pharingitis in children and adults. JAMA.2004 Apr 7; 291 (13):1587-95. Erratum in:
JAMA 2005 Dec 7; 294 (21): 2700.

5. ОЦІНКА РИЗИКУ СТРЕПТОКОККОВОЇ ІНФЕКЦІЇ (ШКАЛА МАКАЙЗЕКА)

Бали
≤0
1
Ризик (%) БСГА
1-2,5
5-10
Рекомендації
2
3
11-17
28-35
Культуральне
дослідження
4
51-53
Антибіотик
1. McIsaak WJ. et al. Empirical validation of guaidlines for the management of pharingitis in children and adults. JAMA.2004 Apr 7; 291 (13):1587-95. Erratum in:
JAMA 2005 Dec 7; 294 (21): 2700.

6.

7.

8.

ПЕПТИДОГЛІКАННИЙ ШАР СТІНКИ БАКТЕРІЙ

9.

ТРАНСПЕПТИДАЗИ (ПЗБ)
Орлова А.С. , Гайдуков К. М. Механизмы резистентности бактерий к β-лактамным антибиотикам и способы борьбы с ними
https://kim-1894.livejournal.com/19878.html

10.

ТРАНСПЕПТИДАЗИ (ПЗБ, PBP)

11.

ТРАНСПЕПТИДАЗИ (ПЗБ, PBP)

12.

13.

ПЗБ ТА БЕТА-ЛАКТАМИ
Hauser A. R. et al. Antibiotic basics for clinicians : the ABCs of choosing the right antibacterial agent. 2nd ed.
2013

14.

15.

БЕТА-ЛАКТАМИ
Hauser A. R. et al. Antibiotic basics for clinicians : the ABCs of choosing the right antibacterial agent. 2nd ed.
2013

16.

Пеніциліни
Карбапенеми
Цефалоспорини
Монобактами

17.

18.

ЛІКУВАННЯ ПНЕВМОНІЇ

19.

ГОСТРИЙ СЕРЕДНІЙ ОТИТ

20.

ГОСТРИЙ БАКТЕРІАЛЬНИЙ РИНОСИНУСИТ

21.

(1) penetration,
(2) porins,
(3) pumps,
(4) penicillinases,
(5) PBP,
(6) peptidoglycan
Hauser A. R. et al. Antibiotic basics for clinicians : the ABCs of choosing the right antibacterial agent. 2nd ed.
2013

22.

Prof. Ivan Lambev

23. МЕХАНІЗМИ РЕЗИСТЕНТНОСТІ ДО БЕТА-ЛАКТАМІВ

• Бета-лактамази
• Гіперекспресія ферментів синтезу клітинної стінки
• Генетична зміна ПЗБ
• Зміна сайту синтезу клітинної стінки

24. БЕТА-ЛАКТАМАЗИ

25.

ІНГІБІТОРИ БЕТА-ЛАКТАМАЗ

26.

ІНГІБІТОРИ БЕТА-ЛАКТАМАЗ
(̶)
•Клавуланова кислота
•Сульбактам
•Тазобактам

27. ГІПЕРЕКСПРЕСІЯ ФЕРМЕНТІВ СИНТЕЗУ КЛІТИННОЇ СТІНКИ

MRSA
VISA

28. ВАНКОМІЦИН-ПРОМІЖНИЙ S.aureus

MRSA
vancomycin MIC = 2 µg/ml
VISA
vancomycin MIC =8 µg/ml
Надлишкова продукція клітинної стінки – антибіотик не може зв'язатись
із своєю мішенню

29.

ГЕНЕТИЧНА ЗМІНА ПЗБ

30.

ЗМІНА ФОРМИ ПЗБ
Орлова А.С. , Гайдуков К. М. Механизмы резистентности бактерий к β-лактамным антибиотикам и способы борьбы с ними
https://kim-1894.livejournal.com/19878.html

31. МУТАЦІЯ ПОРІНУ У ЗОВНІШНІЙ МЕМБРАНІ - ГР (-) (PS. AERUGINOSA)

Bacterium

32. МЕХАНІЗМИ РЕЗИСТЕНТНОСТІ ДО БЕТА-ЛАКТАМІВ

• Модифікуючі ЛЗ ферменти (бета-лактамази)
• виділяють Гр (+) (S. aureus)
• містять у периплазмі Гр (-) (E. coli)
• Гіперекспресія ферментів синтезу клітинної стінки
(ванкоміцин-проміжний S. aureus (VISA)
• Зміна ПЗП - антибіотик не може зв'язуватися
(S. pneumoniae, гонокок)
• Зміна сайту синтезу клітинної стінки • мутація поріну у зовнішній мембрані - Гр (-) (Ps.
Aeruginosa)

33.

КЛАСИФІКАЦІЯ: ПЕНІЦИЛІНИ
Пеніцилін G/Пеніцилін V (ор)
Стрептококки, N.meningitidis
Ампіцилін / Амоксицилін (ор)
Клоксацилін
+Ентерококк +HiPLESS
Амоксиклав
+ штами, продукуюючі β-лактамази
+MSSA
Піперацилін
+ ентеробактерії, + P.aeroginosae
Піперацилін/тазобактан
+ штами, продукуюючі β-лактамази
*HiPLESS = H. influenzae, Proteus, Listeria, E. coli, Salmonella, Shigella
Merali Z. et al. Comprehensive medical reference and review for the Medical Council of Canada Qualifying Exam Part I and the United States
Medical Licensing Exam Step 2. Toronto Notes. 32 Ed. 2016

34. КЛАСИФІКАЦІЯ: ЦЕФАЛОСПОРИНИ

2. ЦЕФАЛОСПОРИНИ (ор/в/в)
1 покоління
- цефалексин/цефазолін
- (ГР+, деякі ГР-)
2 покоління
- цефуроксим/цефпрозил
- (деякі ГР+, деякі ГР- анаероби)
Merali Z. et al. Comprehensive medical reference and review for the Medical Council of Canada Qualifying Exam Part I
and the United States Medical Licensing Exam Step 2. Toronto Notes. 32 Ed. 2016

35. КЛАСИФІКАЦІЯ: ЦЕФАЛОСПОРИНИ

2. ЦЕФАЛОСПОРИНИ (ор/в/в)
3 покоління
- цефіксим/цефотаксим і цефтріаксон
(добре Streptococcalcoverage, переважно ГР-),
цефтазидим
(ГР- і Pseudomonas)
4 покоління
цефепім
(більшість ГР+, більшість ГР-, Pseudomonas)
Merali Z. et al. Comprehensive medical reference and review for the Medical Council of Canada Qualifying Exam Part I
and the United States Medical Licensing Exam Step 2. Toronto Notes. 32 Ed. 2016

36.

ПАРАМЕТРИ ФАРМАКОКІНЕТИКИ ДЕЯКИХ
ЦЕФАЛОСПОРИНІВ
Препарат
Зв'язок із
білками, %
Метаболізм
Т1/2
Vd (л)
Цефотаксим
38
+
1,1
27
Цефтріаксон
90
-
8
9
Цефтазидим
17
-
1,8
16
Цефоперазон
90
-
1,9
12

37. КЛАСИФІКАЦІЯ АНТИБІОТИКІВ

6. КАРБАПЕНЕМИ
(широкий спектр: ГР+, ГР-, анаероби)
ертапенем
Іміпінем та меропенем
+ Pseudomonas
Merali Z. et al. Comprehensive medical reference and review for the Medical Council of Canada
Qualifying Exam Part I and the United States Medical Licensing Exam Step 2. Toronto Notes. 32 Ed.
2016

38. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА КАРБАПЕНЕМІВ

Параметри
Іміпінем
Меропенем
Ертапенем
Зв’язок із
білками, %
20
2
95
1
1
4
70
70
80
Вплив на ЦНС
Токсичність до
ЦНС у високих
дозах
При менінгіті
Треба
підвищувати
дози
протисудомних
Спосіб
введення
В/в струменево В/в струменево
та крапельно
T1/2, год
Виведення
нирками, %
В/в та в/м

39. Азтреонам

Група – монобактами
Бета-лактам – інгібує ПЗБ-3

40.

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ БЕТА-ЛАКТАМІВ
Пеніциліни (алергія 0,4-10%
із цефалоспоринами перехресна гіперчутливість
• Висип (легка форма)
• Анафілаксія (тяжка)
• ААД
• Нейтропенія
Ефекти з боку ЦНС (високі дози), особливо
карбапенеми

41.

Пацієнту Р., 45 років, призначили бензатин бензилпеніциліну.
Даний препарат доцільно застосовувати для лікування:
A. Гострого тонзиліту
B. Кишкової інфекції
C. Пневмонії
D. Сифілісу
E. Фурункульозу

42.

Новонароджена дитина (22 дні) з гострою негоспітальною
двосторонньою бронхопневмонією, ДН І ст., знаходиться в
стаціонарі. Лікар-інтерн призначив антибіотик із групи
цефалоспоринів, але завідувач відділення відмінив - дитині
вводять реосорбілакт. Лікар пояснив, що оскільки
реосорбілакт містить кальцiй, дитині найближчі 48 год не
можна вводити:
A. Цефепiм
B. Цефазолiн
C. Цефуроксим
D. Цефтрiаксон
E. Цефалексин

43.

ПЕРЕВАГИ БЕТА-ЛАКТАМІВ
– Бактеріцидність – пошкодження клітинної стінки
бактерій
- Широкий спектр
- Малотоксичні
- перша лінія при поширених захворюваннях

44. МЕНДЖМЕНТ РИЗИКІВ

Перехресна алергія
Анамнез
ААД
З пробіотиками
Підвищення ефективності:
Час залежність – частота прийомів
Урахування МіК
- Профілактика та боротьба із резистентністю
- лише при бактеріальній інфекції
- інгібітори бета-лактамаз
- ванкоміцин

45.

МЕХАНІЗМ ДІЇ ВАНКОМІЦИНУ

46. Література

Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy, 23nd Edition 2017
Antibiotic guidelines 2015-2016 Treatment Recommendations For Adult Inpatients
Merali Z. et al. Comprehensive medical reference and review for the Medical Council of Canada
Qualifying Exam Part I and the United States Medical Licensing Exam Step 2. Toronto Notes. 32
Ed. 2016
Хайтович М.В. Фармакокінетично/фармакодинамічна модель антибіотикотерапії:
клінічне застосування. Медична наука України. 2016; 3-4: 114-121.
Hauser A. R. et al. Antibiotic basics for clinicians : the ABCs of choosing the right antibacterial
agent. 2nd ed. 2013
Орлова А.С. , Гайдуков К. М. Механизмы резистентности бактерий к β-лактамным
антибиотикам и способы борьбы с ними https://kim-1894.livejournal.com/19878.html
[email protected]