Эндокринные причины бесплодия и невынашивания беременности

1.

Эндокринные причины
бесплодия и
невынашивания
беременности
Апетов Сергей Сергеевич, к.м.н., Москва

2.

Эндокринное бесплодие
• Эндокринное бесплодие – отсутствие беременности
в течение 12 месяцев, связанное с нарушением
овуляции: ановуляцией (отсутствием овуляции) или
олигоовуляцией (редкими овуляциями).
• Нарушения на различных уровнях гипоталамогипофизарно-яичниковой системы, а также другие
заболевания эндокринных желёз приводят к
дисфункции
гипоталамо-гипофизарно-яичниковой
оси, формированию ановуляции и бесплодия.
• В структуре бесплодного брака эндокринное
бесплодие составляет 25%

3.

Регуляция менструального цикла
Апетов С.С., 2017

4.

5.

Овуляция

6.

Овуляция

7.

Стигма овуляции (лапароскопия)

8.

Измерение прогестерона для
диагностики овуляции
• В одном европейском исследовании предлагается
в качестве диагностического критерия уровень
сывороточного прогестерона 5 нг/мл и выше для
подтверждения овуляции с чувствительностью и
специфичностью у 89,6% и 98,4% соответственно.
Ecochard R, Leiva R, Bouchard T, et al. Use of urinary pregnanediol 3-glucuronide to confirm ovulation. Steroids. 2013;78(10):1035–1040.

9.

Эндокринное бесплодие
• Эндокринное
бесплодие выходит за рамки
ановуляции, так как при эндокринной патологии
могут нарушаться кровоток и рецептивность
эндометрия, перистальтика маточных труб и
развиваться другие нарушения в репродуктивной
системе, а также снижаться качество яйцеклеток и
эмбрионов в программах ВРТ.

10.

Ановуляция
• Ановуляция - это дисгормональное расстройство
менструального цикла, при котором созревшая
яйцеклетка не может покинуть яичник.
• Ановуляция возникает при нарушении процесса
селекции, роста и созревания доминантного
фолликула и характеризуется персистенцией
множества малых антральных фолликулов, в
которых превалирует образование андрогенов
или снижена продукция эстрогенов.

11.

12.

Ановуляция
• В отдельную группу выделяется ановуляция при
синдроме гиперпролактинемии.
• При наличии макропролактиномы, в некоторых
случаях синдрома «пустого турецкого седла» и
после оперативных вмешательств на гипофизе по
поводу аденом ановуляция может носить
гипогонадотропный
характер
(тип
I
по
классификации ВОЗ).

13.

Классификация ановуляции
Тип
Уровень Клинические примеры
ановуляции, гонадоВОЗ
тропинов
Тип I
Снижен
Синдром Каллмана, синдром Симмондса/
Шихана, посттравматический гипопитуитаризм,
идиопатический
гипогонадотропный
гипогонадизм, нервная анорексия и другие
случаи снижения массы тела, чрезмерные
физические нагрузки и др.
Тип II
Нормальный
Синдром поликистозных яичников
Тип III
Повышен
Синдр. Шерешевского-Тернера, синдр Свайера,
преждевременная недостаточность яичников,
резекция яичников, последствия химио- и
лучевой терапии и др.
Гиперпролактинемия
Нормальный
или снижен
Пролактиномы (микро- и макро-), неопухолевая
гиперпролактинемия,
медикаментозная
гиперпролактинемия,
синдром
«пустого
турецкого седла» и др.

14.

Клинические признаки ановуляции
• Ановуляция часто связана с определёнными
симптомами, однако у каждой пациентки
комбинация этих симптомов индивидуальна.
• Для
большинства
женщин
нарушение
цикличности менструаций является основным
показателем хронической ановуляции.

15.

Клинические признаки ановуляции
• Овуляторные
менструальные
циклы
в
большинстве случаев регулярные и предсказуемы
с точки зрения продолжительности цикла,
продолжительности и тяжести кровотечения и
других симптомов.
• Овуляции часто сопровождаются симптомами в
середине цикла, такими как увеличение вязкости
цервикальной
слизи,
овуляторные
боли,
овуляторные
кровотечения
или
предменструальными симптомами.

16.

Клинические признаки ановуляции
• В противоположность этому, ановуляция обычно
проявляется в виде нерегулярных менструальных
циклов, то есть непредсказуемых межменструальных
интервалов,
продолжительности
или
объёма
кровопотери.
• Ановуляция может также приводить к прекращению
менструаций (вторичная аменорея) или увеличению
менструальной
кровопотери
(обильные
менструальные кровотечения).
• При
нарушении
овуляции
овуляторные
и
предменструальные
симптомы,
как
правило,
уменьшаются или отсутствуют.

17.

Клинические признаки ановуляции
• Аменорея встречается примерно у 20% женщин с
овуляторной дисфункцией.
• Редкие и скудные менструации встречаются
примерно у 40% женщин с нарушениями
овуляции.

18.

Клинические признаки ановуляции
• Другим потенциальным симптомом является
нерегулярный менструальный цикл, при котором
5 или более менструальных циклов в год на 5 или
более дней короче или длиннее, чем средняя
продолжительность цикла.
• Отсутствие мастодинии встречается примерно у
20% женщин с нарушением овуляции.
• Также возможно увеличение массы тела и роста
волос на лице и туловище, которые часто связаны
с развитием СПКЯ.

19.

Этиология невынашивания
беременности
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Генетические аномалии (50-60%)
Эндокринные причины (10-15%)
Истмико-цервикальная недостаточность (8-10%)
Органическая патология матки (1-3%)
Иммунологические факторы (5%)
Инфекции (3-5%)
Идиопатические причины (< 5%)

20.

Эндокринные заболевания/состояния,
приводящие к потере беременности
• Заболевания щитовидной железы
• Гиперпролактинемия
• Сахарный диабет
(некомпенсированный)
• Избыток и дефицит массы тела
• Недостаточность эстрогенов и
прогестерона

21.

ФИЗИОЛОГИЯ И
ПАТОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ: ЧТО ДОЛЖЕН
ЗНАТЬ ГИНЕКОЛОГ

22.

Распространенность тиреоидной
дисфункции у женщин в ранние сроки
беременности
• Было обследовано 2509 беременных женщин в йоддостаточных территориях, средний возраст составил 32
года (16–47 лет), средний срок гестации - 8 недель (4-13
недель).
• У 416 женщин (16,6%) была выявлена дисфункция
щитовидной железы: 47 из них имели манифестный
гипотиреоз (1,9%), 90 субклинический гипотиреоз (3,6%),
23 - гипертиреоз (0,9%), 20 субклинический гипертиреоз
(0,8%) и 236 - изолированную гипотироксинемию (9,4%).
Diéguez M et al. Prevalence of Thyroid Dysfunction in Women in Early Pregnancy. Clin Endocrinol. 2016;84(1):121-126

23.

Распространенность тиреоидной
дисфункции у женщин в ранние сроки
беременности
• Возраст ≥30 лет не был связан с более высоким
риском ДЩЖ [отношение шансов (ОШ) 0,85, 95%
ДИ 0,67-1,08] или гипотиреоза (OШ 0,72, 95% ДИ
0,50-1,06).
• Выводы: дисфункции ЩЖ затрагивают одну из
шести беременных женщин в популяции с
достаточным уровнем йода. Материнский возраст
≥30 лет не увеличивает риск тиреоидной
дисфункции.
Diéguez M et al. Prevalence of Thyroid Dysfunction in Women in Early Pregnancy. Clin Endocrinol. 2016;84(1):121-126

24.

Walter F., PhD. Boron. Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch. Elsevier/Saunders, 2003. —
P. 1300.

25.

Тиреопероксидаза
• Тиреопероксидаза (ТПО) - фермент, находящийся
в клетках щитовидной железы, осуществляющий
присоединение йода к молекуле тирозина в
тиреоглобулине, являющегося в свою очередь,
предшественником в синтезе гормонов Т3 и Т4.
• Тиреопероксидаза
"активирует"
йод,
поступивший в тиреоцит, путем его окисления.
• Для протекания этой реакции необходима
перекись водорода (Н 2 О 2 ).

26.

Тиреоглобулин
• Тиреоглобулин - крупный белок, который
содержит йод, входит в состав коллоида
фолликулов щитовидной железы.
• Является предшественником в синтезе гормонов
щитовидной железы - Т3 и Т4. Являясь
предшественником в синтезе этих гормонов
данный белок представляет собой своего рода и
форму их хранения.
• Он вырабатывается только клетками щитовидной
железы и накапливается в ее фолликулах в виде
коллоида.

27.

28.

Состояния функции щитовидной железы
• Гипотиреоз
• Эутиреоз
• Гипертиреоз (тиреотоксикоз)

29.

Гормональные критерии оценки
функции ЩЖ

30.

Аутоиммунный тиреоидит
• Аутоиммунный тиреоидит — хроническое
воспаление
щитовидной
железы
аутоиммунного генеза, которое может
приводить к ее деструкции и развитию
первичного гипотиреоза.
• АИТсамое
распространенное
заболевание
щитовидной
железы.

31.

Аутоиммунный тиреоидит
Основные мишени при аутоиммунном
поражении щитовидной железы:
• Тиреопероксидаза (ТПО)
• Тиреоглобулин (ТГ)

32.

Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит
Хашимото)
• Антитела к тиреопероксидазе (анти-ТПО, АТТПО) - показатель аутоиммунного поражения
щитовидной железы.
• Основные
показания
к
применению:
аутоиммунный тиреоидит Хашимото, диффузный
токсический зоб.

33.

Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит
Хашимото)
• Определение
титра
аутоантител
к
ТПО
используется
как
маркер
заболеваний
щитовидной железы, вызванных аутоиммунными
процессами.
• Следует учитывать, что в микросомальной
фракции присутствуют и другие антигены (белки),
к которым в случае заболевания могут
образовываться антитела.
• Появляющиеся антитела повреждают клетки
щитовидной железы, что может приводить к
гипотиреозу.

34.

Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит
Хашимото)
• Появление антител к ТПО - один из первых
признаков развития гипотиреоза вследствие
тиреоидита Хашимото.
• Повышение концентрации антител характерно на
ранних стадиях аутоиммунного тиреоидита
Хашимото и диффузном токсическом зобе
(возможно при нормальном содержании Т4). На
последующих стадиях заболевания антитела
могут не выявляться, а происходит снижение Т4.

35.

Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит
Хашимото)
• Высокие титры антител являются индикаторами
значительных повреждений ткани щитовидной
железы. Поэтому, как следствие, у многих
пациентов, имеющих высокие значения антител
развивается гипотиреоз.
• При
интерпретации
данных
следует
учитывать,
что
антитела
к
ТПО
обнаруживаются и у здоровых лиц (без видимых
клинических проявлений) в 5-10%.

36.

37.

Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит
Хашимото)
• По неизвестным причинам тиреоглобулин может
становиться аутоантигеном, и в ответ организм
вырабатывает к нему антитела, что вызывает
воспаление щитовидной железы.
• АТТГ могут блокировать тиреоглобулин, нарушая
при этом нормальный синтез гормонов
щитовидной железы и вызывая гипотиреоз, или,
наоборот, чрезмерно стимулировать железу,
вызывая ее гиперфункцию.

38.

Аутоиммунный тиреоидит
(тиреоидит Хашимото)
• Антитела к тиреоглобулину одновременно
взаимодействуют
с
компонентами
соединительной ткани глазницы, глазных мышц и
ферментом ацетилхолинэстеразой.
• Возможно, что именно аутоиммунная реакция
является причиной изменений со стороны тканей
глазницы при тиреотоксической офтальмопатии.

39.

Аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит
Хашимото)
• АТТГ обнаруживают у 40-70 % пациентов с
хроническим тиреоидитом, у 70 % больных с
гипотиреозом, у 40 % с диффузным токсическим
зобом и у небольшого количества больных с
другими аутоиммунными патологиями, в том
числе пернициозной анемией.

40.

Аутоиммунный тиреоидит

41.

Заболевания щитовидной железы и
беременность
• Гипотиреоз
клинический
синдром,
обусловленный стойким снижением действия
тиреоидных гормонов на ткани–мишени.
• В 95% случаев обусловлен патологией ЩЖ:
– хронический аутоиммунный тиреоидит;
– оперативное удаление щитовидной железы;
– терапия радиоактивным I131;
– преходящий гипотиреоз при подостром,
послеродовом
и
безболевом
(молчащем)
тиреоидите;
–инфекционные заболевания;

42.

Гипотиреоз – симптомы:
Сонливость, слабость, быстрая утомляемость,
Зябкость, повышенная потливость,
Снижение температуры тела,
Эмоциональная лабильность,
Снижение памяти и концентрации внимания,
Сухость кожи, ломкость и выпадение волос,
Отечность лица и конечностей,
Склонность к гипотензии,
Снижение иммунитета, подверженность простудным
заболеваниям,
• Необъяснимая прибавка веса, отсутствие эффекта от
диеты – снижение основного обмена,
• Замедление моторики ЖКТ – запоры.

43.

Критерии диагностики
гипотиреоза при беремеености:
• ТТГ, св Т4
• Целевой уровень ТТГ на этапе планирования
беременности не выше 2,5 мкМЕ/мл (Уровень В)
• Референсные значения при беременности:
• 1 триместр…………………….0,1-2,5 мкМЕ/мл
• 2 триместр…………………….0,2-3,0 мкМЕ/мл
• 3 триместр…………………….0,3-3,0 мкМЕ/мл
(Уровень А)
American Thyroid Association, ATA, 2011

44.

45.

• Лечение изолированной гипотироксинемии
во время беременности не рекомендуется!

46.

Более высокий ТТГ связан с
необъяснимым бесплодием у женщин
• Женщины с необъяснимым бесплодием имели
значительно более высокие уровни TТГ, чем в
контрольной группе (1,95 мМЕ/л [1,54, 2,61] по сравнению
с тяжелым мужским фактором: 1,66 мМЕ / л [1,25, 2,17], p
= 0,003). Эта закономерность оставалась значимой и после
поправки на возраст, ИМТ и курение.
• Почти вдвое больше женщин с необъяснимым
бесплодием (26,9%) имели ТТГ> 2,5 мг/л по сравнению с
группой контроля (13,5%, р <0,05). Уровни пролактина не
различались между группами.
Jokar TO et al. Higher TSH levels within the normal range are associated with unexplained
infertility. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, jc.2017-02120,

47.

Субклинический гипотиреоз повышает
риск осложнений беременности
• На основании 18 когортных исследований было выявлено,
что по сравнению с беременными с эутиреозом,
беременные женщины с СГТ подвергались более
высокому риску потери беременности (относительный
риск [ОР] 2,01 [ДИ 1,66-2,44]), отслойки плаценты (ОР 2,14
[ДИ
1,23-3,70]),
преждевременного
разрыва
околоплодных оболочек (ОР 1.43 [ДИ 1,04-1,95]) и
неонатальной смерти (ОР 2.58 [ДИ 1.41-4.73]).
Maraka S, Ospina NM, O'Keeffe DT, et al. Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy: A Systematic Review and MetaAnalysis. Thyroid. 2016;26(4):580-90.

48.

Тактика ведения беременных с
гипотиреозом
• При ранее выявленном гипотиреозе – увеличение дозы
левотрироксина на 25-30% по факту установления
беременности (Уровень А)
• Контроль уровня ТТГ в первой половине беременности
должен проводиться каждые 4 недели (Уровень В)
• У пациенток с компенсированным гипотиреозом
рекомендуется однократное определение ТТГ в сроке 26-32
недели беременности. (Уровень В)
• После родов доза левотироксина натрия должна быть
возвращена к таковой до беременности. Дополнительное
исследование уровня ТТГ необходимо провести
приблизительно через 6 недель после родов. (Уровень В)
American Thyroid Association, ATA, 2011

49.

Патология беременности при
гипотиреозе
• При некомпенсированном гипотиреозе
частота
прерывания
беременности
составляет до 60%
Abalovich M. Gutierrez S. Alcaraz G. Maccallini G. Garcia A. Levalle O. Overt and subclinical
hypothyroidism complicating pregnancy. Thyroid. 2002;12:63–68
• Риск развития гестационной гипертензии у
беременных женщин с манифестным
гипотиреозом составляет 22%.
A. S. Leung, L. K. Millar, P. P. Koonings, M. Montoro, and J. H. Mestman, “Perinatal outcome in
hypothyroid pregnancies,” Obstetrics and Gynecology, vol. 81, no. 3, pp. 349–353, 1993.

50.

Строение гормонов гипофиза
ТТГ
ЛГ
ХГЧ
ФСГ

51.

• В 1990 г американскими учеными впервые
была описана взаимосвязь аутоиммунного
тиреоидита (Хашимото) и невынашивания
беременности: частота невынашивания при
наличии АТТГ и АТТПО составила 17%, без
антител 8,4%¹.
• В 2011 г была продемонстрирована
необходимость определения АТ у женщин с
невынашиванием беременности².
¹Stagnaro-Green, A., Roman, S.H., Cobin, R.H., el-Harazy, E., Alvarez-Marfany, M., Davies, T.F. Detection of at-risk pregnancy by means of
highly sensitive assays for thyroid autoantibodies. JAMA,1990, Sep 19;264(11):1422-5
²Stagnaro-Green, A. Thyroid Antibodies and Miscarriage Where Are We at a Generation Later? Journal of Thyroid Research 2011 May
12;2011:841949

52.

ДЕФИЦИТ ПРОГЕСТЕРОНА ДАЖЕ
ПРИ КОМПЕНСИРОВАННОМ
ГИПОТИРЕОЗЕ У ПАЦИЕНТОК С
ХАИТ – ОДНА ИЗ ПРИЧИН
НЕВЫНАШИВАНИЯ
БЕРЕМЕННОСТИ

53.

АИТ и невынашивание
беременности

54.

Гипотиреоз и бесплодие
• У пациенток с некомпенсированным
гипотиреозом отмечено снижение уровней
ФСГ и ЛГ, что рассматривается как одна из
вероятных
причин
ненаступления
беременности
Acharya, N (2011) Gonadotropin levels in hypothyroid women of reproductive age group. J Obstet
Gynaecol India. 61(5):550-3.

55.

Заболевания щитовидной железы и
беременность
• Тиреотоксикоз
–
клинический
синдром,
обусловленный негативным влиянием стойкого
избытка тиреоидных гормонов на организм
Причины:
• Диффузно-токсический зоб (Болезнь Грейвса)
• Многоузловой токсический зоб
• Хронический
аутоимунный
тиреоидит
(гипертиреоидная фаза)
Гестационный
транзиторный
тиреотоксикоз
–
физиологическое состояние, лечения не требует.

56.

57.

Клинические проявления:
Увеличение щитовидной железы
Слабость
Субфебрильная температура
Рвота
Потеря веса
Потливость
Нервозность
Тахикардия
Эндокринная офтальмопатия (экзофтальм,
гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз,
ощущение «песка», слезотечение)

58.

Диагностика и лечение
• Анализ крови на ТТГ (при выявлении во время
беременности сниженного уровня ТТГ необходимо
дифференцировать с физиологическим
гипертиреозом);
• УЗИ щитовидной железы;
• Определение антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) диффдиагноз болезни Грейвса, других видов
тиреотоксикоза и физиологического гипертиреоза
• Тактика – назначение тиреостатиков (пропицил)
при выраженной клинике

59.

Осложнения некомпенсированного
тиреотоксикоза во время беременности:
• Гестоз
• Отслойка плаценты
• Спонтанный аборт или преждевременные
роды – у 46% беременных
• Сердечная недостаточность
• Тиреотоксический криз
• Анемия.
A. Kriplani, K. Buckshee, V. L. Bhargava, D. Takker, and A. C. Ammini, “Maternal and perinatal
outcome in thyrotoxicosis complicating,” European Journal of Obstetrics Gynecology and
Reproductive Biology, vol. 54, no. 3, pp. 159–163, 1994

60.

Синдром гиперпролактинемии
Неопухолевой этиологии
Опухолевой этиологии:
Микроаденома (< 1 см)
Макроаденома (> 1 см)

61.

Некомпенсированный гипотиреоз - одна
из причин гиперпролактинемии

62.

Ведение беременности при
гиперпролактиемии:
Рост аденомы,
Невынашивание
РДС у плода

63.

Беременность и пролактинома
Симптомы аденомы во время беременности в зависимости
от лечения
Тип аденомы
Предыдущее
лечение
Микроаденома
Нет
Симптомы
увеличения
опухоли
1,4%
Макроаденома
Нет
26,2%
Макроаденома
Да
3%

64.

Беременность и микроаденома
• У пациенток с микроаденомами агонисты
дофамина
могут
быть
отменены
с
наступлением беременности
• Риск увеличения микроаденомы во время
беременности < 5%
• МРТ и измерение полей зрения не требуется
• Измерение пролактина нецелесообразно, так
как не взаимосвязи между ростом опухоли и
уровнем пролактина

65.

Беременность и макроаденома
• Риск увеличения макроаденомы
составляет 26%
• Варианты ведения беременности:
1)Отменить прием агонистов дофамина +
ежемесячный контроль за опухолью
(поля зрения)
2)Продолжить прием агонистов
• Контроль пролактина нецелесообразен

66.

Сахарный диабет
Сахарный диабет 1 типа
Сахарный диабет 2 типа
Гестационный сахарный диабет
Манифестный (впервые выявленный) СД во
время беременности
Компенсированный сахарный диабет не
является фактором риска
прерывания беременности!

67.

КТО ДОЛЖЕН ПОСТАВИТЬ
ДИАГНОЗ ОЖИРЕНИЕ И
ЗАНИМАТЬСЯ ЭТОЙ
ПРОБЛЕМОЙ?

68.

На приеме у диетолога…

69.

70.

71.

Амплитуда ЛГ снижается у пациенток с
ожирением
В норме
При ожирении
From: Pulsatile Luteinizing Hormone Amplitude and Progesterone Metabolite Excretion Are Reduced in Obese
Women
J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(7):2468-2473.

72.

Ожирение и секреция половых
гормонов
• По сравнению с женщинами с нормальным весом (n =
154) женщины с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) имели более
низкие уровни прогестерона (-15%, P = 0,003), ЛГ ( -17%, P
= 0,01), ФСГ (-23%, P = 0,001) и более высокий свободный
эстрадиол (+ 22%, P = 0,0001) в течение всего
менструального цикла.
• У женщин с ожирением наблюдались большие изменения
амплитуды ЛГ (9%, Р = 0,002) и ФСГ (8%, Р = 0,004).
• Центральное ожирение может быть более важным для
влияния на гормональные пики, чем общее ожирение.
Yeung EH., Zhang C, Albert PS, Mumford SL, Ye A, Perkins NJ, Wactawski-Wende J, Schisterman EF. Adiposity and sex hormones across the
menstrual cycle: the BioCycle Study. Int J Obes (Lond). 2013 Feb;37(2):237-43.

73.

Дефицит прогестерона при
ожирении
• Повышение ИМТ > 25 кг/м² сопровождается
снижением прогестерона на 33%¹.
• Повышение ИМТ > 35 кг/м² сопровождается
снижением экскреции метаболитов
прогестерона в 4 раза даже у регулярно
менструирующих женщин²!
¹ Santoro N, , Lasley B, McConnell D, et al. Age, body size, and ethnicity are associated with menstrual cycle alterations in women in the early
menopausal transition: The Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) Daily Hormone Study. J Clin Endocrinol Metab 2004 89:2622
–2631
² Jain A, Polotsky A.J., Rochester D. et al. Pulsatile Luteinizing Hormone Amplitude and Progesterone Metabolite Excretion Are Reduced in
Obese Women. The Jour Clin End & Metabol, Vol 92, Iss 7, 2007, Pp 2468–2473

74.

Подавление пика ЛГ при гиперпролактинемии,
ожирении и инсулинорезистетности
Пролактин
Лептин.
Инсулин

75.

Эндокринные изменения при
дефиците веса (ИМТ<18,5 )
• Снижение лептина
• Снижение и нарушение цирхоральной
секреции гонадотропинов
• Снижение секреции эстрадиола,
тестостерона, ДГЭА
• Снижение секреции тиреоидных гормонов
• Снижение секреции гормона роста
• Повышение секреции стрессовых гормонов
- кортизола, пролактина

76.

Абдоминальная жировая ткань
Гормон-чувствительная
липаза
Липопротеиновая
СРБ
липаза
Лактат
Перилипин
аР2
металлотионин
Ангиотензиноген
Ретинол-связывающий
белок
PPARг
ИЛ- 6
АДИПОЦИТ
Лептин
ИФР-1
ССЖ
Инсулин
монобутирил
ФНО- a
Адипсин
(Комплемент D)
Адипонектин
Цинк-а2-гликопротеин
Р450 ароматаза
Резистин
Висфатин
Ингибитор активатора
плазминогена 1 (ИАП-1)
Апелин
Стероидные
гормоны

77.

Факты о лептине
• Лептин вырабатывается в адипоцитах и является
белковым гормоном с молекулярной массой 16
кДа.
• секреция увеличивается с приемом пищи и
уменьшается при голодании
• Рецепторы к лептину были обнаружены в
гипоталамусе, гонадотропин-секретирующих
клетках аденогипофиза, гранулезных и текаклетках яичников, а также в эндометрии

78.

Влияние
лептина
на
гипоталамус-гипофиз-гонады
ось
• достаточный уровень лептина является необходимым
фактором для полового созревания и поддержания
способности к репродукции
• в течение менструального цикла уровень лептина
постепенно нарастает на протяжении фолликулярной
фазы, достигая пика в лютеиновую фазу
• в норме отмечается также синхронность пульсового
выброса лептина и ЛГ
• абсолютная и относительная недостаточность лептина
может способствовать развитию ановуляции у худых
женщин
• Избыток лептина также ассоциируется с ановуляцией
С. Ю. Чубриева, Н. В. Глухов, А. М. Зайчик, Вестник СПГУ, 2008

79.

Анорексия
• 34 года
• Вес 42 кг
• Жалобы на отсутствие
менструации в
течение 3 месяцев

80.

81.

У ВСЕХ ПАЦИЕНТОК С
ДЕФИЦИТОМ МАССЫ ТЕЛА
ПРИЧИНОЙ НАРУШЕНИЯ
МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА
ЯВЛЯЕТСЯ СОЧЕТАННЫЙ
ДЕФИЦИТ ЭСТРОГЕНОВ И
ПРОГЕСТЕРОНА!

82.

Костный метаболизм при анорексии
• 85% женщин с диагнозом нервной анорексии
имеют остеопороз или остеопению¹.
• Исследование, проведенное у 310 женщин,
показало, что частота переломов на 60% выше у
пациентов с нервной анорексией по сравнению с
контролем².
¹Fazeli PK, Klibanski A. Bone metabolism in anorexia nervosa. Curr Osteoporos Rep. 2014;12:82–9.
²Faje AT, Fazeli PK, Miller KK, Katzman DK, Ebrahimi S, Lee H, et al. Fracture risk and areal bone mineral density in
adolescent females with anorexia nervosa. Int J Eat Disord. 2014;47:458–66.

83.

Костный метаболизм при анорексии
• Пациенты, у которых анорексия развивается в
подростковом возрасте, никогда не смогут достичь
нормальной пиковой массы кости, так как набор костной
массы происходит на третьем десятке жизни.
• Женщины, у которых анорексия развивается в
подростковом возрасте, в конечном итоге имеют более
низкую минеральную плотность кости, чем женщины, у
которых нервная анорексия возникла во взрослом
возрасте, что связано с продолжительностью аменореи.
Misra M, Klibanski A. Anorexia nervosa and bone. J Endocrinol. 2014;221:R163–76.

84.

Анорексия и остеопороз
• НА связана с уменьшением плотности костной ткани, что
может приводить к остеопении, остеопорозу и
значительному увеличению риска переломов в более
позднем периоде жизни.
• Снижение МПК может впоследствии привести к
увеличению риска возникновения спонтанных переломов
у таких больных в 3-7 раз.

85.

Недостаточность прогестерона
Пролактин
Лептин.

86.

Причины недостаточности и дефицита
прогестерона:
• Ановуляторный цикл
• Недостаточность лютеиновой фазы
(дефицит/избыток массы тела, инсулинорезистентность (СПКЯ), дефицит эстрогенов,
гиперпролактинемия,
гипо/гиперфункция
щитовидной железы, стресс
• Нарушение рецептивности эндометрия

87.

Железы внутренней секреции
Постоянные
Гипоталамус
Шишковидная железа
Гипофиз
Щитовидная железа
Паращитовидные железы
Надпочечники
Гонады
Поджелудочная железа
(инкреторная часть)
• Тимус
Временные
• Плацента
• Желтое тело

88.

Секреция прогестерона
Нормальная
секреция
прогестерона
Недостаточность
лютеиновой
фазы
Лютеинизация
неовулированного
фолликула
Ановуляция

89.

Основные причины НЛФ
Дефицит массы тела (в т.ч анорексия)
Интенсивные тренировки
Гиперпролактинемия
Хронический стресс
Функциональные нарушения ЦНС
Ранний и поздний репродуктивный возраст
Избыток массы тела и ожирение
СПКЯ (овулирующий фенотип)
Дисфункция щитовидной железы
Эндометриоз
Медикаментозные (препараты, повышающие пролактин,
НПВС и др)

90.

Синхронность секреции ЛГ и
прогестерона
Soules MR, Clifton DK, Steiner RA, et al: The corpus luteum: Determinants of progesterone secretion in the normal
menstrual cycle. Obstet Gynecol 71:659, 1988.

91.

Клинические проявления дефицита
прогестерона
• Нарушения менструального цикла: ОМК, наличие мелких
сгустков во время менструации, нерегулярные
менструации.
• Гиперплазия эндометрия
• Циклическая мастодиния
• Фиброзно-кистозная болезнь (мастопатия)
• Предменструальный синдром
• Бесплодие и невынашивание беременности
• Головные боли
• Тревожность и депрессия
• Отёчный синдром

92.

• Среди пациенток, перенесших сотрясение головного мозга, у 23,5%
наблюдался 2 или более аномальных менструальных цикла в течение
периода наблюдения.
• Несмотря на аналогичный возраст, гинекологический анамнез,
индекс массы тела между группами, риск 2 или более аномальных
менструальных кровотечений после травмы был значительно выше
среди пациентов с СГМ, чем среди пациентов с другими видами
травмы (ОШ, 5,85; 95 % ДИ, 1,61-21,22).
• У подростков и молодых женщин может быть повышен риск
множественных аномальных менструальных кровотечений после
СГМ, что обусловлено влиянием на гипоталамо-гипофизарнояичниковую ось.

93.

Лютеинизация неовулированного
фолликула
• Отсутствие разрыва фолликула и свободной
перитонеальной жидкости во время и после
предполагаемой овуляции являются наиболее
вероятными признаками ЛНФ.
• ЛНФ встречается в 10% менструальных циклов
фертильных женщин¹.
• У получавших кломифена цитрат по поводу
бесплодия, частота ЛНФ достигала 20%².
¹Killick S, Elstein M. Pharmacologic production of luteinized unruptured follicles by prostaglandin synthetase inhibitors, Fertil Steril,
1987 , vol. 47 (pg. 773-777).
²Luciano AA, Peluso J, Koch E, Maier D, Kuslis S, Davison E. Temporal relationship and reliability of the clinical, hormonal, and
ultrasonographic indices of ovulation in infertile women, Obstet Gynecol , 1990, vol. 75 (pg. 412-416)

94.

Диагностическая дилемма: что является
критерием диагностики НЛФ*?
• Продолжительность лютеиновой фазы (менее
12 дней от овуляции до менструации)?
• График базальной температуры?
• Уровень прогестерона?
• Толщина/показатели кровотока эндометрия?
• Морфофункциональное состояние
эндометрия?
* Диагноз
правомочен при наличии овуляции и двух фаз цикла

95.

Диагностика НЛФ
• Диагностика НЛФ исторически основывалась на
гистологической оценке созревания эндометрия,
концентрации
прогестерона
сыворотки
и
длительности лютеиновой фазы, определяемой
по базальной температуре тела.
Fritz MA. The modern infertility evaluation. Clin Obstet Gynecol. 2012;55:692–705.

96.

Парадокс диагностики НЛФ
• Многие женщины с нерегулярными
циклами могут иметь овуляции, а у
некоторых
женщин
с
регулярными
менструациями циклы фактически являются
ановуляторными
или
имеют
недостаточность лютеиновой фазы.

97.

Физиология периовуляторной фазы
• Более высокие уровни эстрогенов, секретирующихся
перед овуляцией приводят к снижению базальной
температуры.
• Более высокие уровни прогестерона, выделяемого
желтым телом после овуляции, повышают базальную
температуру.
Coward, Kevin; Wells, Dagan (2013-10-31). Textbook of Clinical Embryology. Cambridge University Press. pp. 145, 156.

98.

Измерение базальной температуры
нецелесообразно!

99.

Измерение базальной температуры
нецелесообразно!
• Повышение базальной температуры происходит, когда уровень
прогестерона в сыворотке крови превышает 2,5-4,0 нг/мл (7,6-12,7
нмоль/л).
• Однако, монофазная базальная температура была выявлена у ряда
пациентов с нормальным уровнем прогестерона во вторую фазу
цикла.
• Кроме того, монофазная базальная температура отмечена,
приблизительно, при 20% овуляторных циклов.
• Простая констатация двухфазной базальной температуры не
доказывает и нормальную функцию желтого тела.
• Базальная температура также не может применяться для
определения времени наступления овуляции, так как и при
лютеинизации неовулировавшего фолликула наблюдается двухфазная
базальная температура.

100.

Уровень прогестерона и базальная
температура
• Амплитуда повышения температуры не зависела от
концентрации прогестерона и типа гормональной
стимуляции. Не было никакой корреляции между
степенью повышения прогестерона и амплитудой
повышения температуры тела в течение первых 4 дней
лютеиновой фазы.
• Предполагается, что уровень прогестерона в сыворотке
напрямую не контролирует температуру тела, но может
быть задействован синергизм эстроген-прогестерон*.
*Stachenfeld, Nina S., Celso Silva, and David L. Keefe. Estrogen modifies the temperature effects of progesterone. J Appl Physiol 88:
1643–1649, 2000

101.

Определение прогестерона
неинформативно!
• Использование прогестерона сыворотки в
лютеиновой фазе в качестве диагностического
критерия для НЛФ неинформативно из-за
пульсирующего высвобождения прогестерона из
ЖТ, отражающего пульсирующее высвобождение
ЛГ из гипофиза. Уровни прогестерона в сыворотке
могут колебаться в 8 раз за 90-минутный период
во время лютеиновой фазы и варьироваться от 2,3
до 40,1 пг/мл в течение 24-часового периода у
одной и той же пациентки¹.
• Поскольку это быстрое колебание проходит в
течение всей лютеиновой фазы, у фертильных
женщин не может быть стандартного для
лютеиновой фазы значения прогестерона².
¹Filicori M, Butler JP, Crowley WF. Neuroendocrine regulation of the corpus luteum in the human. Evidence for pulsatile progesterone
secretion. J Clin Invest. 1984; 73(6):1638–47.
²Noyes RW, Hertig AT, Rock J. Dating the endometrial biopsy. Am J Obstet Gynecol. 1975; 122(2):262–3.

102.

Определение прогестерона
неинформативно!
• Несмотря на то, что уровни
прогестерона более 3 нг/мл
свидетельствует о произошедшей
овуляции, концентрации ниже этого
значения также обнаруживались и
у
овулирующих
женщин
с
нормальным
созреванием
эндометрия¹˒̛²
¹Usadi RS, Groll JM, Lessey BA, et al. Endometrial development and function in experimentally induced luteal phase deficiency. J Clin
Endocrinol Metab. 2008;93:4058–4064..
² Fritz MA, Sperhoff L.Femaleinfertility.In:SperoffL,FritzMA,eds. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 8th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams, Wilkins; 2011:1162–1163.

103.

104.

105.

Однократное определение прогестерона
не определяет длительность
лютеиновой фазы!
?

106.

Ультразвуковые характеристики
эндометрия и НЛФ
• Ультразвуковая оценка все еще используется для оценки
состояния эндометрия, хотя между толщиной эндометрия
(> 7 мм) и частотой наступления беременности не
наблюдалось значительной корреляции; кроме того,
трехслойная картина видна в обоих случаях (91% против
90%, соответственно)¹.
• Допплерометрия, предложенная в качестве показателя
оценки
состояния
эндометрия,
не
выявила
статистически значимых различий в показателях
васкуляризации
эндометриального
и
субэндометриального кровотока между теми, у кого
беременность наступила и пациентками с бесплодием².
¹Lindhard A, Ravn V, Bentin-Ley U, et al. Ultrasound characteristics and histological dating of the endometrium in a natural cycle in
infertile women compared with fertile controls. Fertil Steril 2006;86:1344–55.
²Ng EH, Chan CC, Tang OS, et al. Changes in endometrial and subendometrial blood flow in IVF. Reprod Biomed Online 2009;18:269–75.

107.

Морфофункциональное состояние
эндометрия – не всегда показатель НЛФ!
• Биопсия эндометрия в лютеиновой фазе, считавшаяся
ранее «золотым стандартом» для диагностики НЛФ, не
подтвердила
клиническую
приемлемость
для
большинства пациентов.
• Цель этого теста, ранее считавшаяся многими врачами
стандартным компонентом оценки фертильности,
заключалась в обнаружении гистологических изменений в
эндометрии, которые не соответствовали дню после
овуляции.
Если
морфологические
характеристики
отставали более чем на 2 дня от определённого дня
лютеиновой фазы дня, то предполагалось наличие НЛФ.
Murray MJ, Meyer WR, Zaino RJ, et al. A critical analysis of the accuracy, reproducibility, and clinical utility of histologic endometrial
dating in fertile women. Fertil Steril. 2004; 81(5):1333–43.

108.

Морфофункциональное состояние
эндометрия – не всегда показатель НЛФ!
• многоцентровое
рандомизированное
исследование,
предназначенное для оценки морфологии биоптата
эндометрия для диагностики НЛФ, не показало
эффективности этого метода.
• Вопреки ожиданиям, результаты биопсии, характерные
для НЛФ, чаще встречались у фертильных женщин, чем у
женщин с бесплодием (42,2% против 32,7%, Р <0,05).
• Это и ряд других исследований дают убедительные
доказательства того, что гистологическая оценка биоптата
эндометрия для диагностики НЛФ неточна и
малоинформативна.
Coutifaris C, Myers ER, Guzick DS, et al. Histological dating of timed endometrial biopsy tissue is not related to fertility status. Fertil
Steril. 2004; 82(5):1264–72.

109.

В настоящее время не существует
объективного метода оценки НЛФ.
• По
мнению
Практического
комитета
Американского
Общества
Репродуктивной
Медицины
(ASRM),
«не
существует
воспроизводимых, физиологически релевантных,
клинических и практических стандартов для
диагностики НЛФ»
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. The clinical relevance of luteal phase deficiency: a committee
opinion. Fertil Steril. 2012; 98(5):1112–7.

110.

Критерии НЛФ
Наличие овуляции и двух фаз цикла
Короткая вторая фаза цикла (меньше 10 дней)
Низкий уровень прогестерона на 6-8-й день после овуляции
Отсутствие пульсирующей выработки прогестерона
Отсутствие нормальной реакции эндометрия на смену
гормонального уровня и фазности цикла (нет синхронной
трансформации эндометрия)
• 100% достоверных диагностических критериев
НЛФ нет
• Прогестины назначаются эмпирическим путем

111.

Принцип терапии НЛФ
Физиология
менструального цикла:
• С
17
дня
цикла
начинается
синтез
прогестерона в желтом
теле яичника
• С 26 дня цикла желтое
тело редуцируется и
прекращает
синтез
прогестерона

112.

Заключение:
• Акушеры-гинекологи
должны
постоянно
совершенствовать свои знания, в том числе и в
области эндокринологии, которая неразрывно
связана как с гинекологией, так и с акушерством
• Недостаток прогестерона может быть причиной как
ненаступления, так и потери беременности
• На этапе планирования беременности необходимо
установить и по возможности устранить причину,
приводящую к дефициту эстрогенов и прогестерона

113.

Спасибо за внимание!
Апетов С.С., 2020 (с