Тератология

1. Тератология

Тератология – раздел медицины,
изучающий внешнесредовые влияния,
приводящие к различным нарушениям
роста и развития плода, которые могут
проявляться как сразу, так и через
некоторое время после рождения.
Примерно 1/3 всей патологии человека
приходится дифференцировать между
наследственными и ненаследственными
заболеваниями, которые чаще
обусловлены тератогенным влиянием.

2. Современная эра понимания тератогенеза у человека

В 1941 г. , когда австралийским офтальмологом была
проведена корреляция между материнской инфекцией
Краснухой и рождением детей с определенными дефектами
(катаракта, глухота, олигофрения).
В 1956 в Японии, в Гавани Миннамата, в окружающую среду
попали вредные вещества - ртуть. Последствием этого
воздействия стало рождение детей с болезнью Минамата,
что показало очевидность воздействия этих факторов на
плод.
«Талидомидная катастрофа» - 1960г.

3. Тератогенез

Тератогенез - это пренатальная токсичность,
характеризующаяся структурными или
функциональными дефектами в развивающемся
эмбрионе и плоде. (механизм возникновения
аномалий развития).
Тератогенез также включает задержку
внутриутробного развития, смерть эмбриона или
плода и трансплацентарный онкогенез (при
котором химическая экспозиция на мать
приводить к развитию рака в эмбрионе и плоде,
заканчивающаяся раком в потомстве после
рождения).

4. Тератогенный фактор

- это вещество, организм,
физический агент или состояние
дефицита во время беременности,
которое способно вызывать эффекты
морфологические, биохимические,
поведенческие при рождении или
позже (ВОЗ).

5. Морфогенез

- процесс формообразования,
который происходит через
закономерно протекающие
процессы, результатом которых
является образование (становление)
формы, структуры, организации
живых тел.

6. Механизмы морфогенеза

Размножение снижение митотической активности клеток ,
что
проявляется
торможением
пролиферативной активности клеток,
вплоть
до
полной
остановки
митотической активности.
Аплазия
или
гипоплазия
расщелины
губы
и
спинномозговые грыжи
органа,
неба,
Ингибиторы
синтеза
ДНК,
вирус
краснухи, гипоксия
Миграция (процесс зависит от удлинения микронитей
и сокращения) происходит до 6 месяца
беременности.
Гетеротопии, агенезии,
(агенезия мозолистого тела)
Хромосомные болезни, см Ди-Джорджи
Дифференциация (образование разнородных клеток, тканей и
органов) происходит в течение всего
эмбриогенеза.
Происходит
под
влиянием изоферментов.
Агенезия органа, морфологическая и
функциональная незрелость органа,
прозэнцефалия
Облучение, вирусы
диафрагмальные
грыжи
Физиологический
распад
клеток,
отмирающих в процессе эмбриогенеза..
Происходит
под
влиянием
лизосомальных ферментов.
Синдактилия, атрезии, стеноз, дефект
межжжелудочковой
перегородки,микромелия
Вирус
краснухи,
механическое
сдавление
Адгезия процесс
склеивания
или
удержания
эмбриональных структур, в процесс
вовлекаются гликопротеиды.
Дефекты невральной трубки, расщелины
неба
и

7. Общие концепции тератогенеза

Эффекты при воздействии тератогенных факторов имеют
видовую чувствительность.
Эффекты при воздействии тератогенных факторов имеют
индивидуальные различия.
Тератогенные факторы оказывают воздействие в течение
критического периода развития.
Эффект тератогенных факторов зависит от дозы и порога .
Эффекты от воздействия тератогенных факторов могут
проявляется в более позднем периоде развития.
Тератогенные факторы составляют не большой процент среди
причин врожденных пороков развития.
Тератогенез определяется через воздействия на женщину.

8. Видовая чувствительность

Дозы талидомида
вызываемые пороки развития
конечностей
у разных биологических видов
Биологический вид
Доза
мг/кг
Человек
<1
Обезьяна
10
Кролик
50
Крыса
200
Мышь
500
Цыпленок
> 500
Хомяк
> 8000
талидомида

9. Индивидуальные различия

Частоты врожденных пороков развития в разных
популяциях
(на 10 000 рождений)
ВПР
Англичане
Китайцы
Американцы
Анэнцефалия
20
12
7
Спинномозго
вая
Грыжа
14
2
-
Гидроцефали
я
14
4
12
Полидактили
я
13
18
5

10. Индивидуальные различия

Роль генотипа в тератогенном действии лекарственных средств
Вид
животног
о
Поврежде
н-ные
органы
Линия
животных
низкой
чувствительност
и (% аномалий)
Линия
животных
высокой
чувствительност
и
(% аномалий)
Инсулин
Мышь
Скелет
3
62
Кортизон
Крыса
Челюсти
20
100
Талидомид
Кролик
Конечнос
ти
34
67
Лекарственный
препарат

11. Индивидуальная чувствительность

Процент детей с пороками развития при разных
тератогенных воздействиях
% пораженных
Тератоген
Алкоголь
30
Талидомид
20
Гидантоин
10
Варфарин
8
Литий
7
диазепам
1

12. Чувствительность к тератогенам для разных систем органов плода

13. Эффекты

1) тератогенный эффект;
2) эмбриолетальный эффект,
возникающий, когда лекарственное
вещество вызывает до или
постимплантационную гибель зародыша;
3) эмбрио и фетотоксический эффекты,
проявляющиеся в тех случаях, если
лекарственное вещество вызывает
морфофункциональные нарушения
отдельных клеточных систем эмбриона
или плода.

14. Эффекты

Нет эффекта
< Тератогенный эффект
<Эмбриотоксический
< материнский токсический

15. Риск рождения детей с микроцефалией при радиационном воздействии

Доза (Рад)
Относительный риск
0 -9
2,4
0 – 49
1,8
50 – 99
10,6
100 - 199
22,9
Более 200
59,3

16. Выраженность тератогенного действия зависит от:

Срока беременности
Дозы тератогена
Маршрута тератогена
Длительности воздействия
Физической или химической
природы агента
Генотипа матери и плода

17. Отдаленные эффекты

В 1940-50х годах, была достаточно
популярной терапия угрозы выкидыша,
или сохранения беременности,
назначением диэтилстилбистрола.
В 1971 годах были описаны случаи когда у
девочек и девушек в возрасте 14-22 лет
диагностировали аденоз влагалища и
аденокарциному шейки матки. Пример
трансплацентарного канцерогенеза.

18. Распространенность в популяции

Тератогенные факторы являются
причиной развития дизрупций
менее чем в 10%.

19.

Для большинства лекарственных
препаратов и
фактически для всех факторов
окружающей среды
нет достаточных сведений и
знаний, чтобы утверждать
действительно ли этот фактор
безопасен в течение беременности.

20.

Принцип должен быть
следующий, если есть
возможность не прибегать к
приему лекарственных
препаратов, или есть
возможность избежать
воздействия факторов
окружающей среды, то лучше
это сделать.

21. Инфекционные агенты

Краснуха
Риск для плода у серопозитивных женщин – 40-90%
I триместр: плоды с признаками врожденной краснухи,
выкидыши, врожденные пороки развития (катаракта,
пигментная ретинопатия, глаукома, микрофтальмия;
II триместр: глухота, умственная отсталость, диабет,
врожденный порок сердца, дефицит роста,
микроцефалия, иммунологический дефицит (может
проявиться через несколько месяцев или лет).
Профилактика: иммунизация девочек по общепринятой
схеме, для беременных противопоказано (риск для
плода). УЗИ.

22. Синдром краснухи у плода

23. Инфекционные агенты

Цитомегаловирус
Риск для плода очень высокий, если у беременной имеет место
первичная ЦМВ-инфекция в течении первых 6 месяцев
беременности. Врожденная инфекция протекает
бессимптомно. 10% плодов имеют тяжелые ВПР.
Классическая клиника: различные поражения ЦНС,
микроцефалия, диффузные перивентрикулярные
кальцификаты (клиническая картина энцефалита), реже
гидроцефалия, абструкция церебро-спинального канала,
умственная отсталость, гипотония, судороги, страбизм,
хореоретинит, микрофлальмия, катаракта, кальцификаты
в сетчатке, гепатоспленомегалия.
Профилактика: избегать контактов, вакцинирование не
эффективно. Пренатальная диагностика (УЗИ) –
вентрикуломегалия, кальцификаты в мозгу.

24. Цитомегаловирусный синдром у плода

25. Инфекционные агенты

Вирус варицелла-зостер (Varicella-Zoster)
Риск для плода при первичной инфекции у беременной – 2-4% (при
ветряной оспе несколько больше, при лишае – меньше.
Чувствительный период 13 – 20 недель.
Клиника: дефицит в/у роста, микроцефалия, гипогонадизм,
судороги, умственная отсталость, микрофтальмия, катаракта,
хореоретинит, везикулы на коже, респираторный дистрес,
пневмонии.
Профилактика: при тесном контакте беременной вводят варицеллазостер иммуноглобулин (VZIG).

26. Синдром варицеллы у плода

27. Инфекционные агенты

Синдром приобретенного
иммунодефицита (AIDS)
Риск для детей (заболевание в течение 1-го года
жизни) – 10-15%
Клиника: интерстициальная пневмония,
рецидивирующие инфекции, хроническая
диарея, лимфаденопатия и / смерть. Другие
признаки: дефицит роста, микроцефалия,
прогрессирующая энцефалопатия, ВПР –
редко.

28. Инфекционные агенты

Парвовирус В19 (инфекционная эритема у
детей, артропатия у взрослых)
Трансплацентарная инфекция встречается у ½ - ¼ всех случаев
материнской первичной инфекции во время беременности.
Риск спонтанных абортов в первые 20 недель беременности – 2-9%,
позже риск очень низкий. Если плод инфицирован, то
наблюдается следующая клиника: анемия, водянка, смерть.
Реже – мекониальный перитонит, асцит, плеврит, перикардит,
артрогриппоз. ЦНС и глаза поражаются редко.
Тест на заражение - антитела к IgM.
Пренатальная диагностика – УЗИ, АФП и ХГЧ в материнской
сыворотке, вирусная ДНК в амниотической жидкости.

29. Инфекционные агенты

Сифилис
Риск для плода при заражении в первые 4 месяца беременности –
50 – 60%, врожденный сифилис при всех не леченных
первичных заражениях у 10%.
Клиника: многоводие, большая плацента, дефицит роста, спленогепатомегалия, лимфаденит, анемия, лейкемии,
тромбоцитопения, эдема, нефрозы, бронхопневмонии,
менингиты, параличи, гидроцефалия, тугоухость, фациальные
деформации, «генчингтоновые» зубы, умственная отсталость,
атрофия зрительного нерва.
Незамедлительное лечение.

30. Врожденный сифилис

31. Инфекционные агенты

Токсоплазмоз
Риск для плода при первичном заражении во время беременности –
40%.
Чувствительный период 10-24 недели беременности.
Клиника: поражения ЦНС (микро/гидроцефалия), глаз (катаракты),
сепсис, гепатит, анемия, пневмонии, диарея, умственная
отсталость, глухота, судороги, спастика.
Диагностика основана на серологических анализах у беременной.
Пренатальная диагностика (амниоцентез, кордоцентез).
Незамедлительное лечение новорожденного и матери.

32. Физические факторы

Ионизирующая радиация
Тератогенный эффект известен в основном из опытов на животных и
эпидемиологического изучения аварий и испытаний.
Высокие дозы, больше 200сантигрей (cGy) приводят к задержке роста
плода, повреждению ЦНС, включая микроцефалию и дефекты
глаз, РГ±Н, микромелии, косолапости.
Терапевтические дозы на область развития эмбриона во время 1-го
месяца беременности вызывают ощутимый риск для плода.
Диагностические процедуры (даже по несколько раз во время
беременности) практически не приводят к увеличению
общепопуляционного риска.

33. Другие тератогенные факторы

Алкоголь
Употребление алкоголя беременной женщиной может привести к
различным нарушениям роста и развития плода, включая умственную
отсталость. Проявления этих признаков разные – от практически
непораженного ребенка до тяжело больного ребенка. Тяжелый
синдром алкогольного плода (FAS) встречается среди детей, матери
которых страдают хроническим алкоголизмом.
Полный клинически распознаваемый FAS встречается примерно у 6% детей,
матери которых много употребляли алкоголя во время беременности.
Риск еще больше увеличивается, если уже есть ребенок с FAS.
Клиника: пренатальное отставание в росте, задержка развития и умственная
отсталость и повышенная частота врожденных аномалий. Среди
последних основными являются: негрубые лицевые аномалии –
гипоплазия средней части лица, короткий вздернутый нос,
гипопластичный фильтр, умеренная микроцефалия, микрофтальмия,
эпикант, птоз, тонкая нижняя губа, диспластичные уши.

34. Алкогольный синдром у плода

35. FAS

36. Курение

Курение во время беременности приводит к снижению веса, длины
и окружности головы новорожденного. Повышается риск
спонтанных абортов, в том числе на поздних стадиях
беременности, и преждевременных родов. У детей может
наблюдаться снижение интеллекта и гиперактивность,
расщелины губы и неба (особенно, если имеется
предрасположенность), детский церебральный паралич.
Наблюдается эффект взаимодействия между курением и другими
потенциальными тератогенами (алкоголь, лекарства).

37. Антинеобластические препараты (аминоптерин и метотрексат)

Метотрексат еще используют для лечения ревматоидного
артрита и других иммунопатических состояний, а также
для избавления от нежелательной беременности.
Клиника: краниофациальные аномалии, глазной
гипертелоризм, мелкие орбиты, гипоплазия средней
части лица, микрогнатия, расщелина неба, асиметрия
лица, вывих бедра, синдактилии декстрапозиция сердца,
интеллект может быть нормальным или умеренно
снижен.

38. Антикоагулянты

Клиника: укорочение туловища,
лицевые аномалии с тяжелой
гипоплазией носа, атрезия хоан,
микроцефалия, атрезия зрительного
нерва, точечная хондродистрофия. При
лечении кумарином чаще выкидыши на
ранних сроках, мертворождения,
геморрагии плаценты и плода,
уплощенные эпифизы.

39. Варфариновый синдром у плода

40. Антибиотики

Прием стрептомицина во время беременности вызывает
нарушение слуха, глухоту у ребенка.
Тетрациклин вызывает гипоплазию эмали и пятнистость
молочных зубов.
Аминогликозид вызывает нейросенсорную глухоту,
дисфункцию вестибулярного аппарата.
Флюконазол в большой дозировке (лечение менингита в
первом триместре бременности) вызывает
брахицефалию,
нарушение развития черепа, расщелину неба, пороки
сердца, артрогриппоз.

41. Антиконвульсанты

- Риск для плода примерно в 3 раза выше у больных
эпилепсией матерей , лечившимися во время беременности
антиконвульсантами, чем в общей популяции, и еще выше,
при мультитерапии, чем при монотерапии.
- Комплекс некоторых больших пороков и специфических
малых аномалий развития называют «плодовым
антиконвульсантным синдромом».
- Триметадион: характерные черты лица, включающие
уплощение средней части лица, короткий вздернутый нос,
синофриз с поднятыми V-образными бровями, аномалии
ушей, расщелина губы и неба.
- Вальпроевая кислота («синдром вальпроевой
кислоты») : аномалии черепа, тригоноцефалия, узкий
бифронтальный диаметр, небольшие орбиты, гипоплазия
средней части лица, короткий вздернутый нос, длинный
уплощенный фильтр, широкая переносица, расщелина
губы и неба, порок сердца.

42. Триметадионовый синдром у плода

43. Вальпроевый синдром плода

44. Эндокринные препараты

Диэтилстилбестрол: риск больших структурных
аномалий вагины, аденокарцинома влагалища и шейки
матки.
Антитиреоидные препараты: повышенный риск
гипотиреоза и умственной отсталости у детей.

45. Ретиноиды и Витамин А

Производные ретинойдов, включая «ретинол» - ретиналальдегид и
ретиноевую кислоту, а также изотретинон и некоторые пищевые
продукты ( овощи с темно зелеными листьями, апельсины )
метаболизируются в организме до витамина А, который обладает
тератогенным действием. Прием этих лекарств и продуктов в первом
триместре беременности (особенно чувствительный период от 2 до 5
недель после оплодотворения) повышает риск серьезных врожденных
пороков развития, т.н. «ретинойдный синдром плода».
Типичная клиника: краниофациальные аномалии, включая
микроцефалию, расщелину неба, микрогнатию и микро/ или анотию.
Пороки ЦНС включают гидроцефалию, а также различные
кардиоваскулярные пороки, гипоплазию тимуса, пороки гениталей и
мочевыводящих путей.
Для изотретиноновой эмбриопатии характерны также нарушение
развития, кортикальная слепота и паралич лицевого нерва.

46. Синдром витамина А у плода

47. Во врачебной практике обычно встречаются три ситуации:

1) по истории болезни можно сделать предположение о тератогенном
эффекте;
2) женщина планирует беременность и обращается по поводу
лекарства, которое она принимает, или по поводу других
вредностей дома или на работе ( в этом случае врач должен
ответить на вопрос – вредно ли это средство для плода, если да, то
заменить, или по возможности исключить, или по крайней мере
минимизировать во время критических периодов);
3) женщина принимала лекарство или алкоголь, когда еще не знала,
что беременна ( в этом случае врач должен оценить риск для плода,
включающий непосредственно тератогенный риск плюс фоновый
риск по родословной, и, в зависимости от величины риска, дать
рекомендации по беременности или пренатальной диагностике).

48. Заключение

Если у врача-генетика возникло предположение
о возможных эффектах тератогена(ов), то ему
необходимо провести тщательное изучение
природы агента, определить дозу, маршрут,
продолжительность действия тератогена,
обратиться к научной литературе, рассчитать
тератогенный риск и прибавить фоновый риск
(по родословной). Таким образом, необходимо
сформулировать информированное решение о
тактике ведения беременности.

49. ДЕСЯТЬ «ЗАПОВЕДЕЙ» ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ВПР

ЛЮБАЯ ФЕРТИЛЬНАЯ ЖЕЩИНА МОЖЕТ БЫТЬ
БЕРЕМЕННОЙ
ПЫТАЙСЯ ЗАВЕРШИТЬ СОЗДАНИЕ СВОЕЙ СЕ
МЬИ, ПОКА ТЫ МОЛОД
ОСУЩЕСТВЛЯЙ ПРЕНАТАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ В
УСТАНОВЛЕННОМ ПОРЯДКЕ
СДЕЛАЙ ВАКЦИНАЦИЮ ПРОТИВ КРАСНУХИ ДО
БЕРЕМЕННОСТИ
ИЗБЕГАЙ МЕДИКАМЕНТОВ, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ
СТРОГО НЕОБХОДИМЫХ
ИЗБЕГАЙ АЛКОГОЛЬНЫХ НАПИТКОВ
ИЗБЕГАЙ КУРЕНИЯ И МЕСТ ДЛЯ КУРЕНИЯ
ЕШЬ ХОРОШО И РАЗНООБРАЗНО, ПРЕДПОЧИТАЯ ФРУКТЫ И ОВОЩИ
СПРОСИ СОВЕТ ОТНОСИТЕЛЬНО РИСКА ДЛЯ
БЕРЕМЕННОСТИ НА СВОЕЙ ОБЫЧНОЙ РАБОТЕ
ЕСЛИ СОМНЕВАЕШЬСЯ, ПРОКОНСУЛЬТИРУЙСЯ У СВОЕГО ВРАЧА, ИЛИ У ВРАЧА
СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ СЛУЖБЫ

50. Адреса в Интернете

http://depts.washington.edu/-terisweb/t
eris/index.html
http://www.reprotox.org