Апластическая анемия

1. Апластическая анемия

• Группа
заболеваний
системы
кроветворения,
обусловленных угнетением функции гемопоэтических
клеток-предшественников
с
более
или менее
выраженным снижением клеточности костного мозга и
периферической крови (панцитопения), но без
бластоза.
• Самостоятельная нозологическая форма, которую
разграничивают
от
синдрома
гипоплазии
кроветворения, являющегося проявлением ряда
известных самостоятельных заболеваний костного
мозга.
• Впервые была описана П.Эрлихом в 1888 г.

2. Апластическая анемия: эпидемиология

• Достаточно редкое заболевание, его частота
составляет 5 случаев на 1 млн населения в
год (в Европе и США – 2 случая, в Японии –
до 14).
• Возраст заболевших: 2 пика – молодые (до
25 лет) и пожилые (>60 лет)
• Встречается одинаково часто у мужчин и
женщин.
• Одно из самых тяжелых расстройств
гемопоэза с летальностью превышающей
80%.

3. Апластические анемии

• Возникает
в
результате
повреждения
стволовой клетки крови, следствием чего
является глубокое угнетение гемопоэза.
• В основе – нарушение нормальной продукции
эритроидных клеток в костном мозге.
• При этом часто одновременно с угнетением
эритропоэза
имеет
место
нарушение
продукции
клеток
гранулоцитарного
и
тромбоцитарного ростков – панцитопения.

4. Апластическая анемия: классификация

• Приобретённые формы апластической анемии:
– Инфекции (вирусные гепатиты, инфекционный
мононуклеоз, ЦМВ, парвовирус, грипп)
– Лимфопролиферативные нарушения (тимома,
лимфома, хронический лимфобластный лейкоз)
– Ионизирующее излучение
– Токсины и химические вещества (бензол,
инсектициды, соединения свинца и пр.)
– Лекарства (цитостатики, препараты золота, НПВП,
противосудорожные препараты, антибиотики, др.)
• Врождённые формы апластической анемии (до
20%):
– Анемия Фанкони

5. Апластическая анемия: этиологические факторы

• Лекарственные препараты (один из наиболее значимых –
хлорамфеникол (левомицетин), частота возникновения АА
на фоне к-рого составляет 1 : 30 000 случаев приема).
• Химические вещества
• Физические факторы: воздействие ионизирующего
излучения (отмечено увеличение частоты случаев
апластической анемии у пациентов, получавших лучевую
терапию при заболеваниях костно-суставного аппарата, а
также у врачей-рентгенологов и радиологов).
• Инфекционные заболевания: вирусы гепатита (А, В и С),
вирус Эпштейн -- Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса,
парвовирусы и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Апластическая анемия у беременных.
• Идиопатическая апластическая анемия (до 75%
больных).

6. Лекарственные препараты, способные вызвать АА

• Антибиотики: хлорамфеникол, сульфаниламиды,
линезолид, котримоксазол
• Противовоспалит.ср-ва: соли золота, Dпеницилламин,сульфасалазин, НПВС (индометацин,
диклофенак, напроксен, пироксикам)
• Противосуд.препараты: фенитоин, карбамазепин
• Препараты для лечения щит.железы: тиоурацил
• Психотропные ср-ва: фенотиазины
• Антималярийные препараты: хлорохин
• Др.препараты: тиазиды, аллопуринол.

7. Апластическая анемия: патогенез

• Внутренний дефект (мутация?) стволовой клетки крови,
которому отводят ведущую роль.
• Иммунная
реакция
на
гемопоэтическую
ткань.
Реакция иммунной системы направлена, вероятнее
всего, против антигена (антигенов) появляющегося на
цитоплазматической мембране стволовой клетки крови в
результате мутации в ее генетическом аппарате.
• Дефект поддерживающей функции микроокружения.
• Наследственный генетический дефект (повышенная
встречаемость антигена HLA-DR2, а у детей с тяжелой
апластической
анемией - весьма существенное
увеличение частоты антигена HLA-DPw3).

8. Апластическая анемия: клиника

• Клиническая картина складывается из анемического,
геморрагического синдромов, а также синдрома
инфекционных осложнений.
• Первые жалобы больного чаще всего связаны с
развитием анемии.
• Наблюдается повышенная утомляемость, слабость,
головокружение, шум в ушах, плохая переносимость
душных помещений, одышка, бледность кожных
покровов
и
слизистых
оболочек,
тахикардия,
систолический шум на верхушке сердца, снижение массы
тела.
• Появление
кровотечений
(носовых,
маточных,
желудочно-кишечных), немотивированных синяков и
петехий, обусловленных тромбоцитопенией.
• Жалобы и симптомы, связанные с инфекционными
(особенно
гнойно-некротическими)
процессами
различной
локализации
вследствие
лейкопении
(нейтропении, вплоть до агранулоцитоза).

9. Апластическая анемия: данные объективного обследования

• Бледность кожных покровов и видимых
слизистых оболочек.
• Проявления геморрагического синдрома в
виде мелкоточечных петехий и небольших
экхимозов.
• Различные
инфекционные
заболевания
проявляются
характерными
для
них
физикальными признаками.

10. Апластическая анемия: данные лабораторного обследования

• Картина периферической крови представлена панцитопенией.
• Снижение гемоглобина значительно и может достигать критического
уровня 20 - 30 г/л.
• Нормохромия эритроцитов: цветовой показатель обычно равен
единице, но в ряде случаев может быть гиперхромия и макроцитоз
эритроцитов.
• Количество ретикулоцитов резко снижено (арегенераторная
анемия).
• Характерна выраженная лейкопения (агранулоцитоз).
• Количество тромбоцитов всегда снижено, в некоторых случаях не
удается обнаружить их вообще.
• В большинстве случаев увеличивается СОЭ (до 40 - 60 мм/час).
• Удлинённое время кровотечения.
• Повышение концентрации железа в сыворотке крови (вследствие
гемотрансфузий).
• Нормальные показатели общей железосвязывающей способности
сыворотки (ОЖСС).
• Концентрация эритропоэтина сыворотки обычно увеличена
пропорционально степени анемии.

11. Апластическая анемия: костный мозг

Увеличенные запасы железа
Уменьшено количество клеток
Уменьшение количества мегакариоцитов
Уменьшение количества миелоцитов
Уменьшение количества эритроидных
предшественников
• Замещение нормальной кроветворной ткани
на жировую, в меньшей степени – фиброзную
• Анемия Фанкони — при пункции костного
мозга часто не обнаруживают изменений.

12. Апластическая анемия: «скрининговые» критерии диагноза

• Гемоглобин <100 г/л
• Тромбоциты <50х109/л
• Нейтрофилы <1,5х109/л
Для диагноза необходимо как минимум 2 критерия из 3-х
International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study Group, 1987

13. Апластическая анемия: критерии диагноза (II)

1. Панцитопения:
– Гемоглобин <100 г/л
– Нейтрофилы<1,5х109/л
– Тромбоциты <100х109/л
2. Изменения в костном мозге:
–
–
–
–
уменьшение клеточного состава (< 25%)
увеличение жирового компонента
отсутствие обширных участков фиброза
отсутствие злокачеств.заболеваний и болезней
накопления

14. Апластическая анемия: критерии диагноза (III)

3. Отсутствие предшествующей лучевой
терапии или терапии цитотоксическими
препаратами
4. Отсутствие лимфаденопатии или
гепатоспленомегалии
5. Отсутствие метаболических заболеваний
6. Отсутствие внекостномозгового
(экстрамедуллярного) гемопоэза.

15. Апластическая анемия: степени тяжести

• Тяжелая апластическая анемия:
– клеточность костного мозга <25% от нормальной
(или 25-50%, но <30% - резидуальных гемопоэтических
клеток) + 2 критерия из нижеследующих:
– нейтрофилы < 0.5 x 109/л,
– тромбоциты < 20 x 109/л,
– ретикулоциты < 1% (<20/л)
• Крайне тяжелая апластическая анемия:
– См.выше, за исключением нейтрофилов (д.б.< 0.2 x
109/л)
• Нетяжелая апластическая анемия.

16. Необходимые методы диагностики

• Развернутый клинический анализ крови с определением
ретикулоцитов
• Мазок периферической крови
• Определение HbF (у детей)
• Пункция костного мозга, трепанобиопсия подвздошной кости (с
обязательным цитогенетическим исследованием)
• Исследование хромосомных аберраций (у молодых – для
исключения анемии Фанкони)
• Тест Хема, гемосидерин мочи, цитофлоуметрия
• Витамин B12, фолиевая кислота
• «Печеночные» ферменты
• Вирусологическое обследование (HAV, HBV, HCV, ВИЧ, вирус
Эпштейна-Барра, цитомегаловирус)
• Иммунологическое обследование (прежде всего, анти-ДНК и АНФ)
• Рентгенография органов грудной клетки
• Эхо-КГ
• УЗИ органов брюшной полости

17. Апластическая анемия: диагностика

• Окончательный диагноз устанавливают на основании
типичной гистологической картины костного мозга,
получаемого
методом
трепанобиопсии
гребня
подвздошной кости.
• При гистологическом исследовании костного мозга
обнаруживается большое количество жировой ткани,
содержание которой может достигать 90%.
• Среди доминирующей жировой ткани встречаются
стромальные и лимфоидные элементы.
• Гематогенные клетки представлены крайне скудно: в
небольшом количестве встречаются эритроидные и
гранулоцитарные предшественники. Мегакариоциты
отсутствуют.

18. Апластическая анемия: картина костного мозга

Апластическая анемия:
костный мозг

19. Апластическая анемия: костный мозг

20.

Анемия Фанкони: клиническая картина
Существует 2 типа
• Классический (тип I):
– Низкий рост
– Микроцефалия
– Деформации скелета (отсутствие или гипоплазия
первой пястной или лучевой кости)
– Аномалии почек и сердца
– Гипоспадия
– Гиперпигментация кожи
– Глухота
• Тип 2 характеризуется наличием малых
аномалий развития.

21.

Анемия Фанкони:
данные лабораторного обследования
• Макроцитоз (в отличие от приобретённой
апластической анемии)
• Повышение содержания HbF
• Отсутствие выраженной панцитопении (до 3–8летнего возраста)
• Характерны ломкость хромосом, дефекты
репарации,
повышенная
чувствительность
хромосом к диэпоксибутану, митомицину и УФО.

22. Анемия Фанкони: клиническая картина

Врождённая апластическая анемия
(синдром Дайемонда–Блекфэна)
• аллельный вариант анемии Фанкони
• от анемии Фанкони её отличают раннее
появление анемии (как правило, в
первые месяцы жизни), отсутствие
нейтропении и тромбоцитопении.

23. Анемия Фанкони: данные лабораторного обследования

Клинические рекомендации ведения
больных апластической анемией (I)
• Устранение выявленной причины (отмена
лекарственного ср-ва, лечение вирусн. инфекций, др.)
• Проведение заместительной трансфузионной терапии
эритроцитарной и/или тромбоцитарной массой:
– трансфузии тромбоцитов при количестве тромбоцитов ниже
10х109/л или при менее глубокой тромбоцитопении, но
выраженном геморрагическом синдроме;
– трансфузии тромбоцитов от HLA–совместимых доноров при
профузных кровотечениях;
– трансфузии эритроцитов при снижении Нв ниже 70 г/л или при
менее глубокой анемии у пожилых и стариков;
– нецелесообразны трансфузии компонентов крови от
родственников–потенциальных доноров костного мозга
• Обеспечение условий, предупреждающих
инфекционные осложнения
• HLA–типирование родных братьев и сестер больных с
целью подбора донора костного мозга.

24. Врождённая апластическая анемия (синдром Дайемонда–Блекфэна)

Патогенетическая терапия
апластической анемии
• Основной и единственный патогенетический метод
лечения апластической анемии – трансплантация
костного мозга от совместимого донора.
• При невозможности проведения трансплантации в
качестве
базисного
препарата
используется
иммунодепрессант циклоспорин А.
• Применяются также антитимоцитарный глобулин и
андрогены.
• Эффективность антитимоцитарного глобулина и
циклоспорина оценивается не ранее, чем через 3-6
мес.
• Эффект от иммуносупрессивной терапии у больных
тяжелой и крайне тяжелой апластической анемией
сомнителен.

25. Критерии апластической анемии при костномозговой недостаточности

Другие аспекты терапии АА
• Назначение глюкокортикоидов в качестве
монотерапии нецелесообразно;
• Эффективность рекомбинантных препаратов
факторов роста (Г–КСФ, ГМ–КСФ, ИЛ–1, ИЛ–3)
не доказана;
• Проводится
антибактериальная
и
антимикотическая терапия.

26. Клинические рекомендации ведения больных апластической анемией (I)

Алгоритм ведения тяжелой АА

27. Патогенетическая терапия апластической анемии

Алгоритм ведения нетяжелой АА

28. Другие аспекты терапии АА

Ведение беременности при АА
• Высокий (до 33%) риск обострения АА во время
беременности;
• В некоторых случаях прерывание беременности
позволяет добиться регресса, однако, достаточно
часто прерывание беременности не в состоянии
остановить дальнейшее развитие заболевания;
• Основа ведения больных – поддерживающая
терапия (переливание компонентов крови и т.д.);
• Тромбоциты д.б. >20х109/л;
• Возможно применение циклоспорина А (по
показаниям).

29. Алгоритм ведения тяжелой АА

Апластическая анемия: прогноз
• Ответ на терапию развивается медленно
• Ответ на терапию часто неполный
• Для развития ответа на терапию необходима
длительная иммуносупрессивная терапия
• Обострения возникают часто, в связи с чем
необходима поддерживающая терапия
• Часто наблюдается переход в различные клональные
заболевания:
– В среднем в 15% случаев развивается клональное
заболевание, например, миелодиспластический синдром или
пароксизмальная ночная гемоглобинурия
– Это чаще встречается после проведения иммуносупрессивной
терапии, чем после трансплантации костного мозга.

30. Алгоритм ведения нетяжелой АА

Необходимые исследования для
дифференциальной диагностики анемий
• количество эритроцитов;
• цветовой показатель или среднее содержание
гемоглобина в эритроците (МСН);
• количество ретикулоцитов;
• количество лейкоцитов с подсчетом формулы крови;
• количество тромбоцитов;
• содержание железа в сыворотке;
• общая железосвязывающая способность сыворотки;
• исследование костного мозга с помощью пункции.

31. Ведение беременности при АА

Алгоритм дифференциальной диагностики анемий
Анемия
Цветовой показатель >0,85
Цветовой показатель <0,85
В12/ФДА/ГА/АА
ЖДА/ЖПА/CA/Талас
Повышено
Сыв. железо
Норма или
повышено
Снижено
ЖДА/ЖПА
СА/Талассемии
Количество
ретикулоцитов
ОЖСС
Повышена
ЖДА
ГА
N/снижена
ЖПА
N
СА
Количество
ретикулоцитов
Норма или снижено
В12/ФДА/АА
Исследование костн. мозга
Повышено Мегало- Лейкем.
бласты
клетки
ГАт
В12/ФДА Лейкоз
Жир.
ткань
Фиброз
АА
Миелофиброз

32. Апластическая анемия: прогноз

Железодефицитная анемия
Железоперераспред.
(анемия
хр.заболевания)
Железо
Низкое
Низкое
ОЖСС
Высокая
Низкая/N
Железо/ОЖСС <25%
Варьирует
Ферритин
N/ Высокий
Низкий

33. Необходимые исследования для дифференциальной диагностики анемий

Симптомы
Железодефицитная
Витамин-В12дефицитная
Гемолитическая
Апластическая
Извращение аппетита
+
-
-
-
Кровопотери в
анамнезе
+
-
-
-
Желтуха
-
+
++
-
Геморрагии на коже и
слизистых
-
-
+
++
Спленомегалия
-
+
+
-
Гипохромия
эритроцитов
++
-
-
+
Гиперхромия
эритроцитов
-
+
+/-
-
микроцитоз
макроцитоз
норма
норма
-
++
-
+
+
+++
Тромбоцитопения
+
+
+++
Лейко-(нейтро) пения
+
+
+++
Повышен или
норма
Резко повышен
Повышен или
норма
Размер эритроцитов
Ретикулоцитоз
Ускорение СОЭ
Уровень
сывороточного
железа
+
Резко снижен

34. Алгоритм дифференциальной диагностики анемий

MCV/MCH
Ниже N
Микроцитарная,
Увеличение
ретикулоцитов гиперпроли-
феративная
анемия
N или низкие
ретикулоциты
N
Нормоцитарная,
гиперпролиферативная
анемия
Выше N
Макроцитарная,
гиперпролиферативная
анемия
Микроцитарная Нормоцитарная Макроцитарная
гипопролигипопролигипопролиферативная
феративная
феративная

35.

MCV/MCH
Ниже N
N
Выше N
Увеличение
Талассемии
ретикулоцитов
Аутоиммун.
Гемолитич.
Анемии,
Остр.кровопотеря
«Кумбсотрицат.»
гемолит.
анемии
N или низкие
ретикулоциты
Патология
почек (ХБП),
инфильтративные
процессы в
костном мозге
В12-анемия,
фолиеводефицитная
анемия
Железодефицитная анемия,
анемия
хронического
заболевания