Клуб «Будущий доктор»

1.

2.

Клуб «Будущий доктор»
при ФФМ МГУ
Трансплантация костного мозга
и клеточные технологии в терапии лейкозов
Глуханюк Евгений
младший научный сотрудник лаборатории диагностики гемобластозов ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева;
врач-педиатр
15/05/19

3.

ФГБУ НМИЦ Детской гематологии, онкологии и
иммунологии им. Дмитрия Рогачева

4.

Что такое лейкоз (лейкемия)
Здоровый человек
(лейкоциты 4-9*109/л)
Лейкемия
Бактериальная
инфекция
(лейкоциты до 20*109/л)
-
(лейкоциты от нормальных
показателей до 100*109/л и больше)
Рост числа лейкоцитов за счет
нейтрофилов
Сдвиг «влево» с увеличением числа
незрелых форм
Λευκός – «светлый,
белый», αἵματος – «кровь»
= белокровие
Бластные клетки

5.

Костный мозг
Норма
Лейкоз
Схема кроветворения
Бластная
клетка
Кровь

6.

Костный мозг
Лейкоз
Норма

7.

• Геморрагический синдром
• Анемический синдром
• Интоксикационный
синдром
• Иммунодефицитный синдром

8.

В-лимофобластный лейкоз
Функция В-клеток – выработка антител
Клонально-селекционная теория выработки антител

9.

Лечение
Главное – «вылечить» костный мозг
1
Morrison, S. J., & Scadden, D. T. (2014). The bone marrow niche for haematopoietic stem
cells. Nature, 505(7483), 327-334.
2
1
периЭНДООСТальные клетки
2
периСИНУСОИДальные клетки

10.

Ниша стволовых клеток – понятие комплексное и очень сложное
Компоненты
• Клеточные компоненты
• Секретируемые факторы
• Иммунные клетки
• Межклеточный мактрикс
• Физические факторы
• Метаболические факторы
Процессы
• Часть СК находится в состоянии покоя quiescency –
низкая пролиферативная, метаболическая
активность, высокая резистентность к
повреждающим факторам
• Часть СК пролиферативно активна, способна к
неравномерному делению
Lane, S. W., Williams, D. A., & Watt, F. M. (2014). Modulating the stem cell niche for tissue regeneration. Nature biotechnology, 32(8), 795-803.

11.

Химиотерапия
Синдни Фарбер
Гарвардская медицинская школа, Бостон, США
1948 – преклинические и клинические испытания
Аминоптерина (аналог фолиевой к-ты), доказана возможность
достижения ремиссии

12.

Дональд Пинкель, 1962
Госпиталь святого Иуды, Мемфис, США,
Комбинированная химиотерапия
Показана возможность полного излечения
Rivera, Gaston K., et al. "Treatment of acute lymphoblastic leukemia--30 years' experience at St. Jude
children's research hospital." New England Journal of Medicine 329.18 (1993): 1289-1295.

13.

-
Винкристин
Преднизолон
Даунорубицин
Метотрексат
Меркаптопурин
Циклофосфамид
Цитарабин
Аспарагиназа

14.

Современная химиотерапия
В-ОЛЛ по протоколу ALL-MB2015
Деление на группы риска:
1) Стандартная группа риска
standard-risk group (SRG)
2) Промежуточная группа риска
intermediate-risk group (ImRG)
3) Высокая группа риска
high-risk group (HRG)

15.

Таргетная терапия иматинибом при Ph-позитивном Вклеточном лейкозе
high-risk group (HRG)
Постоянная
активация
рецептора в
отсутствии лиганда
Savage, David G., and Karen H. Antman. "Imatinib mesylate—a new oral targeted therapy." New England Journal of Medicine 346.9 (2002): 683-693.

16.

Таргетная терапия иматинибом при Ph-позитивном лейкозе
Schultz, Kirk R., et al. "Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia
chromosome–positive acute lymphoblastic leukemia: A children's oncology group
study." Journal of Clinical Oncology 27.31 (2009): 5175-5181.
2001

17. Схема трансплантации и некоторые осложнения идея – заменить КМ пациента на КМ донора

!
Кондициронирование –
химио(лучевая)терапия
Уничтожение стволовых
клеток реципиента
Осложнения
Вливание стволовых клеток
Приживление трансплантата
(восстановление уровня тромбоцитов,
эритроцитов и лейкоцитов)
Иммунореконституция
(восстановление иммунной системы)
1) Инфекционные
2) Неинфекционные: реакции на приживление трансплантата, отторжение трансплантата, реакция
трансплантат- против-хозяина

18. Источники транплантата)

Трансплантация костного мозга (гемопоэтических
стволовых клеток)
Источники транплантата)
Пуповинная кровь
Костный мозг
Стволовые клетки из
периферической крови
стимулированного донора

19.

Виды трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
выбор пары донор-реципиент
Аутологичная
(самому себе)
Сингенная
(от близнеца)
По HLA совпадение10/10
Аллогенная
(от другого человека)
Родственная
(от родителя или родного
брата/сестры)
«Гапло-идентичная»
По HLA совпадение 5/10
как минимум
«Дальняя»
родственная
или неродственная
По HLA совпадение
индивидуальный подбор
HLA - Human Leukocyte Antigens – антигены на поверхности клеток, критически важные для приживления
транплантата, его иммуногенности. Для гемопоэтических клеток критичны 10 локусов HLA.
10/10 – донор и реципиент совместимы
0/10 – донор и реципиент несовместимы.
Чем больше совместимость, тем меньше проблем

20. Реакция трансплантат-против-хозяина (GVHD) и реакция трансплантат-против-лейкоза (GVL)

Это минус
Это плюсуничтожение
бластов
Лимфоциты
донора

21. Процессинг транcплантата – обработка перед введением

1) Фильтрация
2) Проверка на бактериальную/вирусную
безопасность
3) Обогащение определенными
популяциями клеток («стволовые
клетки» CD34+)
4) Удаление нежелательных популяций
клеток (TCR a/b лимфоциты,
участвующие в возникновении
реакций «трансплнантат-противхозяина). ! Дилемма: чем ниже риск
РТПХ-тем ниже эффект РТПЛ!
Fe
Иммуномагнитный сортинг

22.   CD19-таргетная иммунотерапия В-лимфобластного лейкоза: биспецифическое антитело блинатумомаб и CAR-T лимфоциты Для группы

CD19-таргетная иммунотерапия
В-лимфобластного лейкоза:
биспецифическое антитело блинатумомаб и
CAR-T лимфоциты
Для группы пациентов высокого риска,
рефрактерных или развивших рецидив

23.

CD19 – идеальная мишень для иммунотерапии В-клеточных
заболеваний?
CD19
CD19
CD19
CD19
CD19
В
лимфоцит
CD19
CD19
Идеальная мишень
CD19
Опухоль-специфичность
Нет
Экспрессия на достаточном уровне
Да
Устойчивая экспрессия
Да/Нет
Выполняет функциональную роль
Да/Нет

24. CD19-направленная иммунотерапия

Блинатомумаб
CAR-T19
T клетка
T клетка
CD3ζ
4-1BB
CD 3
CAR
BiTE
В
CD19
ВВВ
CD19

25.

26.

27.

Новые вызовы:
Рецидив после CD19-направленной иммунотерапии
Блинатомумаб
CAR-T19
T клетка
T клетка
CD3ζ
4-1BB
CD 3
CAR
BiTE
В
CD19
ВВВ
CD19

28.

Спасибо!

29. Когда нужна ТГСК (показания для ТГСК)

Злокачественные заболевания
Незлокачественные заболевания
Лейкозы
Лимфомы
Солидные опухоли и т.д.
Первичные иммунодефициты
Синдромы костно-мозговой недостаточности
Метаболические заболевания
Гемоглобинопатии и т.д.

30.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток как основа для
генной терапии
Рецептор CCR5 необходим ВИЧ для
внедрения в лимфоциты.
Лишенным рецептора CCR5 лимфоцитам
ВИЧ не страшен!
Можно удалять рецептор CCR5 в стволовых клетках
больного, и совершать аутологичную трансплантацию и…
Человек излечивается от ВИЧ!
Cornu, Tatjana I., et al. "Editing CCR5: a novel approach to HIV gene therapy."Gene Therapy for HIV and Chronic Infections. Springer New York, 2015. 117-130.

31.

Места кроветворения (гемопоэза)