Similar presentations:
Планирование исследований. Дизайн. Клинические исследования
1. Планирование исследований. Дизайн
2. Вместо вступления
Современная медицинская наукадостаточно молода
Теория эксперимента – 30 годы ХХ века
Первый современный РКИ – 50е годы
Первые современные исследования СК – 50е
годы
Когортные исследования – 50е годы
Методология развивается
3. Дизайн исследования
Методология организации исследования- методология подбора испытуемых для
проведения исследования и
распределения их по группам для
достижения поставленной цели и
решения необходимых для этого задач
4. Типы исследований
ОписательныеОписание ситуации
Аналитические
Поиск причинно-следственных связей
5. Типы исследований
ОписательныеПоиск «похожести»
Серии случаев
Констатация факта
Распространенность (prevalence)
Заболеваемость (incidence)
6. Аналитические исследования
Установление причинно-следственнойсвязи возможно, если
На объект не действуют никакие другие
факторы
На объект действует изучаемый фактор
Воздействие вызывает предсказуемый
результат
Результат воспроизводим
7. Типы исследований
АналитическиеПредклинические
Эпидемиологические
Клинические
Экономико-статистические
Исследования в области организации здравоохранения
проводятся по принципам эпидемиологических/клинических
8. Предклиника
Исследования на животных илибиологических моделях (культуры
клеток)
Чаще эксперимент
Гомогенные объекты (чистые линии)
Резкое вмешательство (knock-out)
9. Эпидемиологические исследования
Поиск возможных факторов риска/благоприятных факторов вне
эксперимента
Популяционный уровень
Корреляционные исследования
Индивидуальный уровень
Исследования по типу случай-контроль
Когортные исследования
10. Клинические исследования
Рандомизированные контролируемыеисследования (РКИ)
Нерандомизированные КИ (аналог
когортных)
Исследования с историческим контролем
Описание необычных эффектов (аналог
СК)
11. Экономико-статистические
Систематические обзорыМета-анализ
Фармакоэкономическое моделирование
12. Исследования
С группой контроляБез группы контроля (до-после)
13. Препарат КНС-10
Дизайн. Исследование до-после препарата длявыявления гипохолестеринемического действия
Методология
Обследовать 10000 мужчин в возрасте 40-59 лет
Отобрать пациентов с уровнем ХС более 6 ммоль/л
Назначить препарат КНС-10 (1 табл. утром до еды с
водой)
Сравнить уровень ХС до и после исследования
14. Препарат КНС-10
РезультатыВсего выявлено лиц с ХС более 6 ммоль/л
ХС до (m)
6,69 ммоль/л (0.01)
ХС после (m)
3085 человека
6,59 ммоль/л (0.01)
Сравнение до-после
Различия достоверны, р<0,05
15. Как организовано
Генерируем 10000 наблюдений со средним 5,5ммоль/л и стандратным отклонением 1 ммоль/л
На каждое измерение накладываем случайную
ошибку с CV=5% («первое измерение»)
На каждое измерение накладываем случайную
ошибку с CV=5% («второе измерение»)
Отбираем группу с ХС>6 по «первому измерению» и
рассчитываем ХС по «второму измерению»
ВСЕ!!! Никакого эффекта от препарата не надо!
(Закон регрессии к среднему)
16.
Истинные значения17.5
20.0
Первое измерение
17.5
15.0
15.0
12.5
12.5
P
e
r
c
e
n
t
P
e
r
c
e
n
t
10.0
10.0
7.5
7.5
5.0
5.0
2.5
2.5
0
0
6
5.3
5.5
5.7
5.9
6.1
6.3
6.5
6.7
6.9
7.1
7.3
7.5
7.7
7.9
8.1
8.3
8.5
8.7
8.9
9.1
9.3
x_i
6 ммоль/л
6.4
6.6
6.8
Второе
измерение
15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
2.5
0
4.75
5
5.25
5.5
5.75
6
6.25
6.5
6.75
7
7.25
7.5
x_e2
7.75
8
8.25
8.5
8.75
9
7
7.2
7.4
7.6
7.8
8
x_e1
6 ммоль/л
17.5
P
e
r
c
e
n
t
6.2
6 ммоль/л
9.5
9.25
9.5
9.75
10
8.2
8.4
8.6
8.8
9
9.2
9.4
9.6
9.8
10
17. Почему это возможно
Показатели измеряются с ошибкойИстинное значение нам не известно
Наблюдается регрессия к среднему
Теоретически, лучше измерять
гипохолестеринемический эффект у лиц с
гипохолестеринемией…
18. Поэтому
Исследования без группы контроля (допосле) невозможно интерпретировать, заисключением случаев, когда эффект
настолько велик, что исключает
возможность влияния случайной ошибки
Короче, этот дизайн использовать
НЕЛЬЗЯ
19. Иерархия доказательств
20. Вначале надо определиться с дизайном
Рандомизированное испытаниеДизайн с неэквивалентными группами
Простой дизайн с неэквивалентными
группами (NEGD)
Регрессионо-прерывистый дизайн (RDD)
21. Почему такая иерархия?
Основная цель исследования – предсказать, какойрезультат получат те, кто будет повторять его в
аналогичных условиях (цель исследования
лекарственного средства – показать, что если
пациенты в будущем будут получать подобный
препарат, они получат подобный – положительный
– результат)
Иными словами, доказать причинно следственные
связи между вмешательством и исходом
22. Что нам мешает доказывать?
Мы видим, что группе пациентов стало лучше на фонеприема препарата. Что может быть причиной
улучшения?
Препарат
Третий фактор (другой препарат, который все получали, сам
факт госпитализации и т.п.)
Случайность
Иными словами, связь с причиной может быть
истинной, а может быть кажущейся вследствие влияния
систематических (bias) или случайных (error) факторов
23. Как избежать влияния систематических факторов?
Надо иметь группу контроля, которая во всем похожана группу вмешательства – с одним единственным
отличием - воздействием
Популяция
Лечение
Результат
Выборка
Результат
Контроль
Выборка Рандомизация
Лечение
Оценка
24. РКИ по задачам
------Non-inferiority
----
Equality
-----
Superiority
25. РКИ (RCT)
Пациенты распределяются в группывоздействия и лечения случайным образом
Типы рандомизированных экспериментов
Полностью рандомизированный дизайн (CRD)
Рандомизированный блочный дизайн (RBD)
Полнотью рандомизированный блочный дизайн (RCBD)
Неполный блочный дизайн (RIBD)
Факториальный дизайн
26.
27. Полностью рандомизированный дизайн (CRD)
Полезен, если экспериментальныеединицы гомогенны
Если единицы гетерогенны, будет
отмечен рост ошибки и сложнее будет
отвергнуть Н0
28. РКИ с предлечением (run in)
??? ? ???????????? (run in)???????
29. Рандомизированный блочный дизайн (RBD)
30.
APACHE II <15APACHE II > 15
31. Два блочных фактора, неполный дизайн
32.
??? ? ????????????? ????????p = ???????
A & B
A & Bp
Ap & B
???????
Ap & Bp
33.
???????34.
1 ??????35. N раз по 1 РКИ
Использование плацебо и рандомизациидля одного пациента
Отбираем пациента (или группу) с
состоянием, которое может достаточно
быстро меняться
Открытый период
Создаем режим назначения препарата
(рандомизированный)
Анализируем результат
36. N раз по 1 РКИ
37. N раз по 1 РКИ
38. N раз по 1 РКИ
Нескрытый период исключает эффектОценка эффекта лекарства у пациента
Оптимизация дозы
Определение скорости наступления
эффекта
Определение количества и характеристик
пациентов, которым лекарство помогает
39. Типы РКИ по задачам
Исследования превосходстваSuperiority
Исследования эквивалентности
Equivalency
Non-inferiority
40. Типы РКИ
inferioritysuperiority
41. Рандомизация
По таблице случайных чиселПри помощи компьютерного генератора
случайных чисел
При помощи запечатанных конвертов
Обычно в головном учреждении
Не является рандомизацией
по дням недели
каждый второй, и т.д.
42. Рандомизация
ПростаяГенератор случайных чисел
Возможность больших различий
численности групп
43. Таблица случайных чисел
44. Рандомизация
ПростаяГенератор случайных чисел
Возможность больших различий численности групп
Блочная
Количество методов воздействия
Размер блока (4)
Выписать все возможные комбинации
45. РКИ
Рандомизированное клиническое испытаниеГруппа пациентов отобрана на основании критериев
включения в и исключения из исследования
Группа пациентов случайным образом разделена на
группы контроля и вмешательства
За счет случайности разделения (рандомизации) все
возможные влияющие на исход факторы в группах
аналогичны
Источниками различий между группами могут быть
воздействие и случайные факторы
46. У исследований ниже статусом
Все те же проблемы, что у РКИ, плюс целый рядсобственных
47.
Вероятность попадания в группу воздействия порезультатам претеста
48. Причины проблем при NEGD
49. Причины проблем при NEGD
претестПричины проблем при
NEGD
посттест
50. Причины проблем при NEGD
претестПричины проблем при
NEGD
посттест
51. Причины проблем при NEGD
Чем больше ошибка – тем «сильнее» псевдоэффект52. RDD
53. RDD
воздействиеконтроль
54. Интерпретация
55. RDD
Для той же точностинадо в 2.75 раз
больше пациентов.
Тогда РКИ тяжело
больных – 200 чел.
RDD – 275 тяжело
больных и 275
умеренно больных –
контроль.
Результатов ждать
дольше, потенциальная опасность выше.
56. Итак,
Для клинических испытаний золотымстандартом остается рандомизированное
контролируемое испытание
57. Когортное исследование
58. Когортное исследование
Возможно,что отказавшиеся от участие висследовании отличаются от согласившихся по
ряду показателей, например, заботе о собственном
здоровье.
Eсли между группами найдены различия, они
могут быть объяснены, как эффектом
вмешательства, так и различиями вследствие
разного отношения к здоровью.
Возможность альтернативного толкования
результатов исследования снижает уровень
доказательности.
59. Типы когортных исследований
Проспективные популяционныеВыборка из популяции, наблюдение вперед во
времени
Ретроспективные популяционные
Выборка из популяции, анализ собранных ранее
данных
Проспективные (групповые) проспективные и
ретроспективные
Непопуляционные группы
60. Когортные исследования в клинике
Исследования с историческим контролем(если был отбор до начала терапии)
Отбор в группы вмешательства «по
показаниям»
Любые другие методы, при которых не
было истинной рандомизации
61. Исследование случай-контроль
62. Исследование случай-контроль
Возможна та же ошибка самоотбора, что и в случаекогортного исследования
Возможны другие ошибки
Ошибки воспоминаний (больные могут с большей
вероятностью вспомнить о том, что у них были
нездоровые практики - переедание или потребление
большого количества соли)
Ошибки обратного направления (фактор ускоряет
прогрессирование заболевания к фатальному исходу.
Среди больных он будет встречаться реже и
исследователь сделает ошибочный вывод о том, что
фактор является благоприятным, а не вредоносным)
63. Исследования случай-контроль
При положительном результате исследования возможно, что:1.
2.
3.
Вмешательство эффективно
Вмешательство не эффективно, различия связаны с исходными
различиями между группами вмешательства и контроля
Вмешательство вредно, группа больных содержит меньшее количество
подвергавшихся воздействию, поскольку подвергшиеся воздействию
умирали чаще
Все три толкования возможны (хотя и не равновероятны) по
результатам одного и того же исследования, вне зависимости
от количества включенных в него пациентов и полученного
уровня статистической значимости.
64. Другие дизайны
Вложенные СКСК на основе данных когортного исследования
Одномоментные исследования
Исследования по типу случай-контроль, когда
случаи и контроли находятся в результате
обследования популяции (скринига)
Панельные исследования
Серия одномоментных исследований
65. Экологические исследования
Другое название - корреляционныеИзмерение показателей в популяции в
целом. Отсутствие данных на
индивидуальном уровне
66. По типу задач
ЛечениеРКИ (когортные, СК)
Этиология (ФР)
Когортные (СК, экологические)
Прогноз
Когортные
Диагностика
РКИ, Когортные, СК
Экономические
Моделирование на основе РКИ, когортных
Управленческие
Когортные, СК, экологические
67. Выводы
Дизайн определяет качество исследования и возможностьдостичь поставленную цель
Доказать гипотезу можно только в рамках РКИ
Ввиду этических ограничений в качестве доказательства
негативного эффекта принимаются результаты когортных
исследований
Исследования по типу случай-контроль относятся к
гипотезо-генерирующим, доказательность возможна только
для негативных факторов редких заболеваний
Экологические исследования относятся только к гипотезогенерирующим