Взаимодействие препаратов. Терапия ВИЧ и заместительная терапия

1.

Терапия ВИЧ и заместительная
терапия
вопросы взаимодействия
препаратов
1

2. Вопросы лечения ПИН

–
–
–
–
–
–
–
2
Общее сосояние здоровья и ко-инфекции
Доступ к ВИЧ-сервису
Социальный статус
Принятие терапии и приверженность
Побочные эффекты
Отношение с врачом и консультантом
Взаимодействие прапаратов и «уличных»
наркотиков
GH Friedland, MD

3. Вопросы лечения Взаимодействие препаратов

• Для ПИН очень часто заметительная терапия
является основой успешной приверженности
АРВ лечению
• Доклинические исследования показали
вероятность значительных взаимодействий
между препаратами опиоидного ряда и АРВ
• Существует дефицит информации о специфике
ведения АРВ у ПИН
3
GH Friedland, MD

4. Возможные проблемы с заместительной терапией пациентов на АРВ

•Процессы всасывания в связи с изменениями
моторики ЖКТ
•Почечная фильтрация и выведение прапрата
•Опиоидные препараты и АРВ метаболизируются
ферментом CYP 450
-CYP-450 индукторы: абстинентный синдром
-CYP-450 ингибиторы: токсичность опиатов и АРВ
4

5.

Эффект метадона на АЗТ
Результаты
Увеличивает концентрацию АЗТ ~40%AUC
АЗТ не влияет на концентрацию метадона
Клинические возможные симптомы:
Токсичность АЗТ
6

6. Эффект метадона на АЗТ

Взаимодействие между Н-НИОТ и
метадоном
7

7. Взаимодействие между Н-НИОТ и метадоном

Концентрация метадона (нг/мл)
КОНЦЕНТРАЦИЯ В ПЛАЗМЕ МЕТАДОНА И ЕГО
КОМБИНАЦИИ С EFV
900
Только метадон
Метадон + EFV 600 мг/d
800
700
600
500
400
300
200 0
100
4
Источник: Clarke BJCP 2001
8
8
12
16
Время (ч)
20
24

8.

250
СИМПТОМЫ ОТМЕНЫ
200
150
100
50
0
0
1
2
3
4
5
6
14
28
ДОЗИРОВКА МЕТАДОНА
DAY
160
140
120
100
80
60
40
20
0
0
1
2
3
4
DAY
9
5
6
14
28
Boffito и соаввторы, 2002

9.

Клиническая тактика при назначении
Эфавиренца
7/14(50%) наличие побочных эффектов ЦНС
1-5 день
12/14(86%) – синдром отмены 4/12 день 10й
8/12 день 7й
Среднее увеличение дозы метадона
14.65mgs (22%)
10
на

10. Клиническая тактика при назначении Эфавиренца

Метадон и Ингибиторы Протеазы
ИП
NFV
LOP/r
RIT
ATZ
11
Метадон

11. Метадон и Ингибиторы Протеазы

Терапия ВИЧ и заместительная терапия
фамрмакокинетическое взаимодействие препаратов
• Взаимодействие препаратов влияет на токсичность,
эффективность действия препаратов и
приверженность
- двустороннее взаимодействие
- влияние на ВИЧ терапию
- влияние на заместительную терапию
• Спектр препаратов в каждой группе
- антиретровирусные--NRTIs, NNRTIs, Proteases
- профилактика и лечение ОИOI
- метадон и бупренорфин
12

12. Терапия ВИЧ и заместительная терапия фамрмакокинетическое взаимодействие препаратов

• Метадонполусинтетичекий опиоид длительного действия
хорошо всасывается, пиковые концентрации – 1-2 часов,
длительный период полувыведения – 24-36 часов (при
ежедневном приеме), обычная доза 50-80mg/d
метаболизируется в печени с помощью фермента cyp450
3A4 и возможно при участии других ферментов (1A2,2C9)
• Бупренорфиндлительного действия агонист mu-рецепторов
выделяется практически неизмененным
13
GH Friedland, MD

13.

Возможные проблемы с заместительной терапией
пациентов на АРВ
•Процессы всасывания в связи с изменениями
моторики ЖКТ
•Почечная филльтрация и выведение прапрата
•Опиоидные препараты и АРВ метаболизируются
ферментом CYP 450
-CYP-450 индукторы: абстинентный синдром
-CYP-450 ингибиторы: токсичность опиатов и АРВ
14
GH Friedland, MD

14. Возможные проблемы с заместительной терапией пациентов на АРВ

Метадон и уровень НИОТ
АЗТ и метадон
59
GH Fr iedland, MD
GH Friedland, MD
53
Combivir effects on methadone disposition
61
60
15
GH Fri edl and, MD
GH Friedland, MD
GH Friedland, MD

15. Метадон и уровень НИОТ

Влияние метадона на концентрацию АЗТ (ACTG262)
Влияние метадона на выведение АЗТ. Концентрация АЗТ в плазме после
принятия 200 мг препарата (белая линия); Концентрация АЗТ после стабилизации
на метадоне 50 mg/день (черная линия) (McCance-Katz, Rainey, Jatlow, Friedland.
JAIDS 1998).
16
GH Friedland, MD

16.

Эффект метадона на АЗТ
Результаты
Увеличивает концентрацию АЗТ ~40%AUC
АЗТ не влияет на концентрацию метадона
Механизмы:
+ подавление глюкуронизации АЗТ
+ снижение почечного клиренса АЗТ
-
снижение моторики ЖКТ
Клинические возможные симптомы:
Токсичность АЗТ
Вопросы дозирования
17
GH Friedland, MD

17. Эффект метадона на АЗТ

Влияние АЗТ на метадон
Основные результаты
Отсутствует влияние на концентрацию метадона по
сравнению с контрольной группой
Клинические показания:
Не требуется коррекции дозы метадона
АЗТ не СЪЕДАЕТ метадон
18
GH Friedland, MD

18. Влияние АЗТ на метадон

Effect of Opioid dependence Pharmacotherapies on Zidovudine
Disposition
McCance-Katz EF, Rainey PM, Friedland GF, et al.
1100
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Control
Buprennophine
LAAM
Naltrexone
0
19
0.25
0.5
0.75
1
1.5
2
Time, h
3
4
5
6
GH Friedland, MD

19. Effect of Opioid dependence Pharmacotherapies on Zidovudine Disposition McCance-Katz EF, Rainey PM, Friedland GF, et al.

20
GH Friedland, MD

20.

21
GH Friedland, MD

21.

Взаимодействие со Ставудином и Диданозином
• Метадон снижает d4T AUC на 18%
• Метадон снижает tablet ddI AUC на 64%
22

22. Взаимодействие со Ставудином и Диданозином

Терапия ВИЧ и препараты заметительной терапии
взаимодействие
• Исследование было проведено на ВИЧ-негативных
пациентах, получавших метадон и контрольной группой.
Каждая группа по очереди получала то ddI и ddI EC
• Основная цель исследования – установить эффект
метадона на ddI EC
• 18 пациентов
• Результаты:
– 20% повышение в среднем в биодоступности для EC
по сравнению с таблеткой
– Не найдено клинически значимых взаимодействий
– Обе формы диданозина можно использовать с
метадоном
23

23. Терапия ВИЧ и препараты заметительной терапии взаимодействие

ОТНОСИТЕЛЬНАЯ РОЛЬ CYP 450s В МЕТАБОЛИЗМЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
3A4
Замедляется:
RTV
Стимулируется:
Стимулируется: RTV, NFV,
EFV, NVP
Замедляется:
RTV, NFV,
IDV, APV, SQV,
DLV
RTV,
NFV
2C19 2D6
Замедляется:
2C9
EFV, DLV
Стимулируется:
RTV, NFV
Замедляется:
Стимулируется:
RTV, NFV ?
24
1A2
2E1
2A6
2B6
2C8
DLV
Стимулируется:
EFV, NVP
GH Friedland, MD

24. ОТНОСИТЕЛЬНАЯ РОЛЬ CYP 450s В МЕТАБОЛИЗМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Взаимодействие между Н-НИОТ и
метадоном
25
GH Friedland, MD

25. Взаимодействие между Н-НИОТ и метадоном

Взаимодействие между агонистами опиатных рецепторов
и ингибиторами и индукторами
CyP 450
Methadone
+ Cyp индуктор =
Инактивация
метаболитов
синдром отмены
Methadone
+ Cyp ингибитор
=
26
Активный метадон
возможность передоза
GH Friedland, MD

26.

Невирапин индуцирует синдром отмены
Altice, Friedland, Cooney, AIDS: 13:957-62, 1999
Уровень метадона
g/ml
Комбимнация
1.
2.
3.
4.
5.
DDI, D4T, NVP
DDI, D4T, NVP
D4T, 3TC, NVP
ZDV, 3TC, NVP
D4T, 3TC, NFV,
NVP
6. ZDV, 3TC, NVP
7. D4T, 3TC, NVP
27
Доза метадона
(mg/day)
Дни на
НВП до
появления
с-ма
отмены
PreNVP
4
8
7
5
4
0.72
0.92
ND
ND
ND
0.08
0.06
0.17
ND
ND
70
90
85
115
35
160
155
150
115
100
YES
YES
YES
Declined
NO
YES
YES
YES
NO
NO
4
7
ND
ND
ND
ND
70
70
110
85
NO
NO
NO
NO
Начало
Preсимптомов NVP
Ответ на Продолжение
Коррекция коррекцию
НВП?
GH Friedland, MD

27. Невирапин индуцирует синдром отмены Altice, Friedland, Cooney, AIDS: 13:957-62, 1999

КОНЦЕНТРАЦИЯ В ПЛАЗМЕ МЕТАДОНА И ЕГО
КОМБИНАЦИИ С EFV
Концентрация метадона (нг/мл)
900
Только метадон
Метадон + EFV 600 мг/d
800
700
600
500
400
300
200
100
0
0
4
Источник: Clarke BJCP 2001
28
8
12
16
20
24
Время (ч)
GH Friedland, MD

28.

250
СИМПТОМЫ ОТМЕНЫ
200
150
100
50
0
0
1
2
3
4
5
6
14
28
ДОЗИРОВКА МЕТАДОНА
DAY
160
140
120
100
80
60
40
20
0
0
1
2
3
4
DAY
29
5
6
14
28
GH Friedland,
MD
Boffito и соаввторы
, 2002

29.

Effect of Efavirenz on Methadone Concentrations
Methadone Concentrations (ug/L)
700
600
Pre-HAART
Post-HAART
500
400
300
200
100
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Time (h)
30
GH Friedland, MD

30.

Клиническая тактика при назначении
Эфавиренца
7/14(50%) наличие побочных эффектов ЦНС @
на 1-5 день
12/14(86%) – синдром отмены 4/12 день 10й
8/12 день 7й
Среднее увеличение дозы метадона
14.65mgs (22%)
31
GH Friedland, MD

31. Клиническая тактика при назначении Эфавиренца

“Н-НИОТ съедают метадон”
32
GH Friedland, MD

32.

Опиоидные препараты и Ингибиторы
Протеазы
33
GH Friedland, MD

33. Опиоидные препараты и Ингибиторы Протеазы

Метадон и Ингибиторы Протеазы
ИП
Метадон
NFV
LOP/r
RIT
ATZ
34
GH Friedland, MD

34. Метадон и Ингибиторы Протеазы

Взаимодействие Метадон-Нельфинавир
• Клинический случай: Пациент на метадоне (120 mg daily);
нельфинавир для лечения ВИЧ
• Дозав метадона повышена до 270 mg в день в течение 3
месяцев
• Клинически отслеживаемое снижение дозы метадона до
120 mg в течение 5 дней после прекращения приема
нельфинавира
35
GH Friedland, MD

35. Взаимодействие Метадон-Нельфинавир

Влияние Нельфинавира на концентрацию метадона в крови
36
GH Friedland, MD

36. Влияние Нельфинавира на концентрацию метадона в крови

Влияние Калетры на концентрацию метадона
Methadone Concentration (u/L)
700
600
B
500
B
B
Methadone
J
Methadone / Lopinavir
B
B
B
B
B
400
B
J J
BJ
300 BB
B
J
J
B
J
J
J
J
8
10
J
J
JJ
200
100
0
37
2
4
6
12
14
Time (hours)
16
18
20
22
24
GH Friedland, MD

37. Влияние Калетры на концентрацию метадона

ИП «покусывают» метадон
38
GH Friedland, MD

38.

Бупренорфин
• Частичный агонист mu рецепторов
• Эффективен для леечния опиоидной зависимости
• Включен в список Необходимых лекарственных
средств, ВОЗ
• Сублингвальный прием, buprenorphine/naloxone, 4:1
39
GH Friedland, MD

39. Бупренорфин

Препараты и взаимодействие с метадоном
Препараты
Rifampicin
Phenytoin
Phenobarbitone
Carbamazepine
Rifabutin
Fluconazole
40
Эффект на метадон
без изменений
30%
GH Friedland, MD

40. Препараты и взаимодействие с метадоном

Эффект ИП на уровень бупренорфина
• Данное исследование направлено на изучение взаимодействия
между бупренорфином и ингибиторами протеазы, nelfinavir
(NLF), ritonavir (RTV), and lopinavir/ritonavir (L/R).
• Метод: Пациенты бупренорфиновой программы, ВИЧотрицательные волонтеры (n=10 на АРВ) участвовали в 24
часовых сессиях наблюдения с целью установления:
– 1. Фармакокинетика Бупренорфина при моноприеме
– 2. Бупренорфин и NLF или RTV или L/R – вопросы
фармвзаимодействия после администрации стандартных
клинических дозировок каждого ИП в течение 5, 7 и 7 дней
соответственно.
41
GH Friedland, MD

41. Эффект ИП на уровень бупренорфина

• Оценочные исследования состояния абстиненции по
стандартным схемам оценки были проведены до и после
назначения ИП.
• Фармакокинетика ИП у здоровых волонтеров
проводилась для оценки влияния бупренорфина наИП
(n=15/PI).
42
GH Friedland, MD

42. Эффект ИП на уровень бупренорфина

• Результаты: Не было отмечено значимых
взаимодействий с Нельфинавиром, Калетрой. Однако,
ритонавир значительно понижал метаболизм БУП.
• Клинически значимое взаимодействие не были
отмечены в случае с NLF, RTV, or L/R.
• BUP не имеет влияния на концентрацию ИП.
43
GH Friedland, MD

43. Эффект ИП на уровень бупренорфина

Эффект Ритонавира на уровень бупренорфина
8
10
A) Buprenorphine
6
B) Norbuprenorphine
8
Control
Ritonavir
6
4
Plasma Concentration (ng/mL))
4
2
2
0
0
0
8
6
12
18
24
0
25
C) Buprenorphine-3- Glucuronide
6
20
4
15
2
10
0
6
12
18
24
D) Norbuprenorphine-3Glucuronide
5
0
6
12
18
24
0
6
12
18
24
Hours
44
GH Friedland, MD

44. Эффект Ритонавира на уровень бупренорфина

Эффект Нельфинавира на уровень бупренорфина
5
6
A) Buprenorphine
4
5
3
Control
Nelfinavir
2
4
3
1
Concentration (ng/mL)
B) Norbuprenorphine
0
2
0
15
4
8
12
16
20
24
0
25
C) Buprenorphine-3- Glucuronide
4
8
12
16
20
24
20
24
D) Norbuprenorphine- 3Glucuronide
20
10
15
5
10
0
0
4
8
12
16
20
24
5
0
4
8
12
16
Time (hours)
45
GH Friedland, MD

45. Эффект Нельфинавира на уровень бупренорфина

Эффект Калетры на уровень бупренорфина
5
5
A) Buprenorphine
4
4
3
3
Control
Kaletra
2
Plasma Concentration (ng/mL)
B) Norbuprenorphine
2
1
1
0
0
0
10.0
6
12
18
24
0
20
C) Buprenorphine-3- Glucuronide
7.5
15
5.0
10
2.5
5
0.0
6
12
18
24
D) Norbuprenorphine- 3Glucuronide
0
0
6
12
18
24
0
6
12
18
24
Hours
46
GH Friedland, MD

46. Эффект Калетры на уровень бупренорфина

Клиническая тактика
• Разница в результатах in vitro и in vivo исследований
одтверждает необходимость клинических исследований по
взаимодействию препаратов
• Результаты исследований дают информацию для практики,
однако лечение должнро быть индивидуальным
- Корректировка дозы ЗТ
– Работа по приверженности, доверие (факты о
использовании нелегальных наркотиков)
– Работа с пациентами во вне клиники
– Аутрич и помощь на дому
– Интеграция ВИЧ лечения в метадоновых клиниках,
наркологии
– Модификация ДОТ для АРВ
47
GH Friedland, MD

47. Клиническая тактика

Заключение
• Знание о потенциальных взаимодействиях между
препаратми критически важно для эффективного лечения.
• Знания о взаимодействии препаратов важный момент
обьеспечения приверженности.
• Метадон иммет клинически выраженные взаимодействия с
ВИЧ препаратами, что требует наблюдения и
корректировки дозы
• Бупренорфин не имеет клинически выраженных
взаимодействий с ВИЧ препаратами
48
GH Friedland, MD

48. Заключение

49
Люди, принимающие метадон, должны знать о его возможном
взаимодействии с любым из следующих препаратов:
невирапином, эфавирензом, ритонавиром, нелфинавиром,
лопинавиром/ритонавиром (для комбинирования)
Время, необходимое для взаимодействия, варьируется в
зависимости от человека и препаратов.
Люди, опасающиеся взаимодействия или имеющие вопросы,
должны поговорить со своим фармацевтом или врачом об
изменении дозы метадона или других препаратов
GH Friedland, MD

49.

51
Октябрь 1996: активисты информируют Abbott о
потенциальном опасном взаимодействии ритонавира и
определенными рекреационным видами наркотиков
Смерть ВИЧ-положительного пациента, принимающего
ритонавир и MDMA; уровень экстази в его крови, равный
22 таблеткам; его партнер, заявляющий, что он принял 2
½; Abbott признала теоретическую возможность, что
взаимодействие их препарата и MDMA может повысить
уровень X в “пять-десять раз”
GH Friedland, MD

50.

“Abbott не проводила и не планирует проводить никакие
исследования о взаимодействии ритонавира с любыми
незаконными веществами. Рекреационные наркотики
никогда не бывают безопасными. Поэтому Abbott не
будет потворствовать их потреблению ни при каких
обстоятельствах” (*)
Источник: Abbott’s British division response, Январь 1997
52
GH Friedland, MD

51.

Благодаря давлению активистов в 1998 году Abbott решила
провести небольшое исследование о влиянии метадона,
принимаемого с их ингибитором протеазы
До исследования теоретические модели предполагали, что
ритонавир увеличивает уровень метадона до 300%
Обнаруженный ими результат оказался противоположным:
уровень метадона снижался на 36%
53
GH Friedland, MD

52.

Бензодиазепины
• Мидазолам, Триазолам, Алпразолам и
Флюнитрозепам (ингибиция CYP 3A4) потенциально
взаимодействие с ИП, может вызвать
парадоксальную агрессию, параноидальные
состояния
• NVP (индукция CYP 3A4) может вызвать симптомы
отмены и повышение дозы бензодиазепинов
• Лоразепам, Диазепам, Теназепам – не имеется
клинических взаимодействий
55
GH Friedland, MD

53.

Кокаин
• СYP 3A4 отвечает за превращение кокаина в
норкокаин
• ПИ и другие ингибиторы СYP 3A4 могут
привести к передозировке
• NVP – индукция СYP 3A4, потенциальная
гепатотоксичность
56
GH Friedland, MD

54.

Амфетамин, метАмфетамин и МДМА
• Данная группа имеет сходный метаболизм
• ПИ (ингибиторы СYP 3A4 )
• РИТОНАВИР избегать применения,
рекоммендация сниждения дозы АМФ (1/4 от
стандартной)
• МДМА – единственный смертельный случай
при употреблении с Ритонавиром (полная
доза)
57
GH Friedland, MD

55. Бензодиазепины

Опиаты
• Потенциальные взаимодействия как с
метадоном
• Н-НИОТ и некоторые ИП могут вызвать
синдром абстиненции
58
GH Friedland, MD

56. Кокаин

Другие
• Каннабис: отсутствие клинически значимых
взаимодействий, Эфавиренц может давать
ложноположительный тест на THC
• Оксибутират Натрия: отмечается токсичность при
приеме Ритонавира и Саквинавира
• Фенциклидин (PCP): ИП потенциально увеличивают
риск токсичности PCP
59
GH Friedland, MD

57. Амфетамин, метАмфетамин и МДМА

Выводы
• Стандарты проведения АРВ должны учитывать специфику
такой категории пациентов как ПИН
Принимая во внимание изолированность наркологической
службы и ВИЧ-службы, необходима интеграция данных
направлений для обеспечения принципа “универмага” (на
уровне пилотных проектов)
Должен быть обеспечен полный доступ к информации о
взаимодействиях препаратов, в том числе о
взаимодействиях с “уличными наркотиками”
Опыт проектов снижения вреда должен максимально
использоваться для обеспечения доступа к данной категории
пациентов как для ДТК так и для обеспечения лечения и
ухода
60
GH Friedland, MD

58. Опиаты

Успех лечения ВИЧ-инфекции должен
определяться не столько клиническими и
лабораторными показателями в тщательно
отобранных группах пациентов, а скорее
нашей способностью донести и обеспечить
лечение ВИЧ- положительным людям,
которые маргинализированы в обществе
61
GH Friedland, MD

59. Другие

Взаимодействие АРВ с «уличными
наркотиками»
62
GH Friedland, MD