Гипоксия

1. Гипоксия

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.
Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Подготовили: студенты лечебного факультета 2 курса 11
группы Габриелян А.В. и Деменин В.Ю.
Научный руководитель: Марсянова Ю.А.

2.

За миллионы лет с момента появления
кислорода на Земле Природа-матушка
наэволюционировала весьма сложный и
красивый механизм чувствительности к
сниженному содержанию кислорода —
гипоксии.
Механизм этот регулировал массу
разнообразных процессов, и было бы очень
жаль (а может быть и лень) упускать
возможность сделать его не только
кислород-чувствительным. Так появилась
так называемая негипоксическая
гипоксия или гипоксия без гипоксии,
проявления которой ученые в настоящее
время находят в самых разнообразных
органах и тканях.

3. История открытия

Как и многие истории, всё началось с пивных баров и,
увы, весьма печально. В середине 1960-х годах по США,
Бельгии и ряду других стран среди отчаянных любителей
пива прокатилась необычная хворь — кардиомиопатия,
имеющая по всем характеристикам признаки токсической,
обусловленной накоплением неизвестного тяжелого
металла. Довольно быстро виновник был найден:
им оказался хлорид кобальта (II) — популярный среди
ряда крупных пивоварен эффективный пеногаситель.
Интересно, что помимо кардиомиопатии у беднягпьяниц наблюдался высокий уровень гемоглобина,
который коррелировал с высоким уровнем эритропоэтина.
Да-да, именно того самого эритропоэтина, на выработку
которого так уповают спортсмены, тренируясь в условиях
высокогорной гипоксии. Означало ли это, что гипоксию
можно заменить приемом двухвалентого пива кобальта?
Похоже, что так!

4.

Неизвестно, был ли знаком с этой историей
молодой врач-педиатр Грегг Семенза из госпиталя
Джонса Хопксинса. Задача постдока Грегга состояла
в поиске фактора, регулирующего активность
промотора гена эритропоэтина в условиях
гипоксии. Постепенно, шаг за шагом, в 1992 году
был найден фактор, в 1995 году стало ясно, что
фактор представляет собой гетеродимер, в котором
одна из субъединиц является кислород-зависимой,
в 2001 году был определен механизм, благодаря
которому происходит регуляция стабильности
кислород-зависимой
субъединицы
—
гидроксилирование с помощью пролилгидроксилаз.
Фактору дали красноречивое название — hypoxiainduced factor, или, сокращенно, HIF.

5. Некоторые современные сведения о факторах HIF

Что есть гипоксия? Нормоксия — условие, при котором концентрация (напряжение)
кислорода в окружающей организм/клетку среде «нормальное атмосферное», т.е. близко
к 21%. Гипоксия, соответственно, это все, что ниже, гипероксия — все, что выше указанной
цифры. На самом деле, понятия эти весьма условны. Классической нормоксии in vivo нет
даже для дыхательного эпителия (~14,5%), а большинство тканей в норме прибывает
в условиях так называемой физиологической гипоксии (2–9% в зависимости от ткани,
обычно около 5%), которая для них и не гипоксия вовсе. Помимо этого, выделяют также
умеренную гипоксию, собственно гипоксию и аноксию. Единой чёткой классификации
гипоксий нет, но есть попытки её создать.
Как все начиналось. В самом начале протерозоя — 2,4 млрд. лет назад (или на 830
миллионов лет ранее, если верить совсем свежим данным ) — произошла так
называемая кислородная катастрофа — довольно стремительное глобальное накопление
кислорода в атмосфере Земли, что привело примерно 0,54 млрд. лет назад
к формированию атмосферы, близкой к современной. Для многих организмов произошла
смена восстановительного, анаэробного типа метаболизма на принципиально новый
окислительный тип. Эволюционно возникла потребность в появлении кислородчувствительного регулятора.

6.

Основные принципы работы
кислород-чувствительных систем.
Кислород-чувствительные
системы прокариот и эукариот
устроены сходным образом — в роли
сенсора выступает фермент 2оксоглутарат оксигеназа
с двухвалентным железом в качестве
кофактора . Фермент в условиях
нормоксии в присутствии 2оксоглутара и молекулярного
кислорода способен
гидроксилировать остатки
аминокислот (обычно пролина или
аспарагина) в составе белкарегулятора транскрипции или
трансляции, регулируя его функции.

7.

Неканонические пути регуляции активности факторов HIFs или та самая
негипоксическая гипоксия.
Помните пример с кобальтовой кардиомиопатией? Это был хороший пример так
называемого неканонического пути активации HIF, когда он, по сути, активировался
в условиях нормоксии. В данном случае Co2+ выступает в качестве хелатора
Fe2+(содержащегося в активном центре пролилгидроксилаз PHD), ингибирует
их функцию и нарушает кислород-зависимое разрушение α-субъединицы. Это приводит
к активации HIFs в условиях нормоксии.
Так у любителей пива происходила постоянная активация HIFs и HIF-зависимого гена
эритропоэтина — даже несмотря на то, что в их кровь была пересыщена гемоглобином,
и никакой реальной гипоксии, разумеется, не наблюдалось. Воздействовать на Fe2+ в
составе пролилгидроксилаз PHD способны активные формы кислорода (АФК) , которые
образуются в клетке в огромном количестве разнообразных процессов.
Позднее выяснилось, что активность HIF может регулироваться множеством других
механизмов на уровне транскрипции, трансляции и посттрансляционных модификаций
(фосфорилирование, ацетилирование/деацетилирование, SUMO-илирование , Sнитрозилирование, NEDD-илирование). Механизмы эти могут быть как зависящими
от кислорода, так и нет; как селективными, так и нет по отношению к HIF-1α и HIF-2α
изоформам

8. Заключение

В настоящее время разработаны/разрабатываются методы селективного
ингибирования HIF-1 и HIF-2; селективного ингибирования различных изоформ
пролилгидроксилаз PHDs, за счет чего возможно активировать HIF-1 и HIF-2, причем
также селективно; можно ингибировать фермент FIH-1и прочие участники пути
регуляции кислород-зависимого пути деградации. При желании и достаточной фантазии
можно пробовать воздействовать на кислород-независимые пути.
Не так давно, в начале-середине 2000-х годов, наблюдался некоторый бум: для
многих типов онкологических заболеваний была показана сверхэкспрессия HIF-1α, что
вполне соответствовало понятиям об опухолевой биологии: быстрорастущая опухолевая
масса в условиях жесткой гипоксии переходит на гликолитический анаэробный тип
метаболизма , при этом активно секретируя вокруг себя многочисленные факторы роста
сосудов, факторы инвазии и т.д. Что делать? Подавим экспрессию HIF-1α и дело в шляпе!
Не тут-то было — реальность оказалась сложнее и запутанней.
Так, например, при применении siRNA против HIF-1α на культуре пигментного
эпителия сетчатки и эндотелия сосудов, наблюдалось вполне закономерное снижение
секреции таких ангиогенных факторов как VEGF, TGF-β (это очень хорошо), но росла
секреция IL-8, мощного хемокина с ярко выраженными ангиогенными свойствами (это
очень плохо). Позднее, группой профессора Лобода был раскрыт механизм — дело в том,
что HIF-1 подавляет экспрессию IL-8, а HIF-2 — активирует. Подавляя HIF-1 в клетках,
исследователи добивались реципрокной активации HIF-2 и экспрессии IL-8. Такая
неоднозначная выходила терапия.

9. 10. Гипоксия

English Русский Rules