Стабилизация растворов для инъекций

1. Стабилизация растворов для инъекций

2. Стабильность

Под стабильностью инъекционных растворов
понимают неизменяемость состава и
концентрации находящихся в растворе
лекарственных веществ в течение
установленных сроков хранения. Она в первую
очередь зависит от качества исходных
растворителей и лекарственных веществ,
которые должны полностью отвечать
требованиям ГФ или ГОСТов.

3. Факторы, определяющие стабильность растворов

1. Химическая стабильность – способность ЛВ
противостоять 4 реакциям разрушения:
- гидролизу;
- окислению (восстановлению);
- фотолизису;
- рацемизации и др.
2. Физическая – способность сохранять
физические характеристики (цвет,
прозрачность, растворимость).
3. Микробиологическая – способность
поддерживать стерильность или ее
определенный уровень.

4.

Утрата стабильности происходит из-за
воздействия неблагоприятных факторов
окружающей среды и зависит от:
- физико-химических свойств ЛВ;
- Значения рН раствора;
- Присутствия ионов тяжелых металлов;
- Кислорода, содержащегося в воде и в воздухе
над раствором;
- Температуры (в том числе при стерилизации);
- Щелочности стекла флаконов.

5.

В ряде случаев предусматривается особая
очистка
лекарственных
веществ,
предназначенных для инъекций.
Неизменность лекарственных веществ
достигается
также
путем
соблюдения
оптимальных условий стерилизации:
- температуры,
-продолжительности,
-использования
допустимых
консервантов,
позволяющих достигать необходимого эффекта
стерилизации при более низкой температуре,
-применения стабилизаторов, соответствующих
природе лекарственных веществ.

6.

Стабилизирующим фактором является
оптимальная концентрация ионов водорода в
растворе.
Промежуток 5-7 - зона наибольшей
стабильности, но и жизнеспособности
микроорганизмов.
При рН 3-4 и выше 9 многие микроорганизмы
погибают, но такие растворы очень
болезненны при введении и многие ЛВ в них
подвергаются изменениям. Поэтому для
каждого ЛВ на практике подбирают с помощью
стабилизаторов оптимальное значение рН,
которое позволяет сохранить их в неизменном
виде при стерилизации и хранении, что
отражается в соответствующей НТД.

7.

Выбор стабилизатора зависит от физикохимических свойств лекарственных веществ.
Условно их делят на три группы (по Кураковой
и Прозоровском):
•соли сильных оснований и слабых кислот
(водные растворы имеют слабощелочную или
щелочную среду);
•соли сильных кислот и слабых оснований
(водные растворы имеют слабокислую или
кислую среду);
•легкоокисляющиеся вещества.

8. Соли слабых оснований и сильных кислот

Атропина сульфат, морфина гидрохлорид,
скополомина гидробромид, адреналина
гидрохлорид, стрихнина нитрат, новокаин,
дибазол, дикаин, совкаин и др.
При их гидролизе образуется
малодиссоциирующее основание, а в растворе
накапливаются ионы водорода. При
нагревании раствора за счет выщелачивания
стекла рН повышается.
- Если основание слабое и мало растворимо в
воде, то образуется осадок (новокаин).
- Если основание относительно сильное или
хорошо растворимо, то осадка может не быть,
но фармакологическая активность снижается.

9.

Для стабилизации лекарственных
веществ, представляющих собой соли
слабых оснований и сильных кислот,
применяют
0,1М
раствор
хлористоводородной кислоты обычно в
количестве 10 мл на 1 л стабилизируемого
раствора.
При
этом
рН
раствора
смещается в кислую сторону (до 3, 0).
Объем и концентрация используемых
растворов хлористоводородной кислоты
зависит
от
свойств
лекарственных
веществ и не зависит от их концентрации,
за исключением:

10. Растворы новокаина

0,25% - 3 мл 0,1М раствора кислоты
хлористоводородной
0,5% - 4 мл
1,0% - 9 мл
2,0% - 4 мл + 0,5 г натрия тиосульфата
5% раствор для введения в спинно-мозговой
канал – готовят без стабилизатора в
асептических условиях на стерильной воде
для инъекций. Порошок новокаина
предварительно стерилизуют при 120 °С 2
часа. Растворы фильтруют через мембранные
фильтры. Срок годности раствора – 1 сутки.

11.

В качестве стабилизаторов применяют и
растворы щелочей (натрия гидроксид,
натрия
гидрокарбонат),
которые
необходимо вводить в растворы веществ,
представляющих собой соли сильных
оснований и слабых кислот (кофеин—
натрия бензоат, натрия тиосульфат и
др. ) В щелочной среде, создаваемой
указанными стабилизаторами, реакция
гидролиза этих веществ подавляется.

12.

10% и 20% растворы кофеин-бензоата натрия
стабилизируют путем прибавления 4 мл 0,1 М
раствора натрия гидроксида на 1 л.
Растворы натрия нитрита – 2 мл на 1 л.
Растворы натрия тиосульфата – готовят на
свежеполученной прокипяченной (для удаления
углерода диоксида) воде для инъекций с
прибавлением 20,0 натрия гидрокарбоната на 1 л
раствора.

13.

В ряде случаев для стабилизации легко
окисляющихся
веществ
(кислота
аскорбиновая,
новокаинамид,
викасол,
глюкоза, сульфацил-натрия, тиамина бромид)
применяют следующие технологические приемы:
1.В
растворы
добавляют
антиоксиданты
—
вещества, значительно легче окисляющиеся, чем
лекарственные
вещества
или
прерывающие
радикальный окислительный процесс на той или
иной стадии.
В качестве антиоксидантов предложены
производные
фенола,
ароматические
амины,
производные серы низкой валентности (натрия
сульфит,
натрия
метабисульфит,
ронголит,
тиомочевина, унитиол и др. ), токоферолы.

14.

2.Прибавляют
комплексные
стабилизаторы
–
антиоксиданты и вещества, позволяющие создать
оптимальное рН в растворе.
3. Вводят в растворы комплексоны для связывания
ионов
тяжелых
металлов
и
предотвращения
образования токсичных радикалов (ЭДТА, трилон Б,
тетацин-кальций).
4. Используют свежепрокипяченную в течение 30
минут и охлажденную воду для инъекций.
5. Флаконы заполняют доверху. Возможно их
насыщение углекислотой в токе инертного газа для
вытеснения кислорода.
6. Фильтруют растворы через мембранные или
бумажные обеззоленные фильтры (не содержат
солей кальция, магния и железа).

15.

7. Готовят растворы быстро во избежание
воздействия света и кислорода воздуха.
8. Для отпуска используют светонепроницаемую
тару.

16. Растворы кислоты аскорбиновой

из-за сильнокислой реакции среды при введении
вызывают болевые ощущения.
1.Для нейтрализации кислоты прибавляют в
растворы натрия гидрокарбонат в
стереохимическом соотношении:
5% растворы – 23,85 на 1 литр
10% - 47,7
2.Стабильность раствора натрия аскорбината
повышают за счет введения 2,0
антиоксиданта натрия сульфита безводного.
3.Воду заранее кипятят и охлаждают.
4.Флаконы темного стекла заполняют доверху и
хранят в темном месте.

17. Растворы глюкозы

1.Глюкозу берут в большем количестве, с учетом
содержания кристаллизационной воды.
2.Дополнительное требование к «глюкозе для
инъекций» - апирогенность.
3. Используют свежепрокипяченную и
охлажденную воду для инъекций.
4.Добавляют стабилизатор Вейбеля (5% объема
раствора глюкозы независимо от концентрации).
Стабилизатор Вейбеля:
Натрия хлорид прокаленный 5,2
Раствор кислоты хлористоводородной 8,3% 4,4 мл
Воды для инъекций до 1 л
Срок годности стабилизатора 1 сутки.

18. Растворы натрия гидрокарбоната

1.Используют натрия гидрокарбонат «х.ч» или «ч.д.а».
Если нет натрия гидрокарбоната требуемой чистоты, то
в качестве комплексообразователя добавляют трилон Б:
3% растворы – 0,02% трилона Б
5% - 0,03%
7% - 0,042%
2.Растворение производят при 15-20°С в закрытом сосуде
без интенсивного взбалтывания.
3.Приготовленный раствор наливают во флаконы
нейтрального стекла и герметично укупоривают
резиновыми пробками и металлическими колпачками
«под обкатку». Другие виды укупорки не допустимы.
4.Флакон заполняют на 2/3 объема во избежание разрыва
во время стерилизации.
5.Разгрузку автоклава производят через 20-30 минут
после достижения «0».

19. Растворы натрия гидрокарбоната

6.Растворы можно использовать только после
охлаждения, но не ранее, чем через 2 часа,
предварительно перевернув флакон
несколько раз для растворения углекислого
газа над раствором.

20. Спасибо за внимание!