Теломеры и теломераза. Структура, функции и пути регуляции активности

1.

ТЕЛОМЕРАЗА: СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ
И ПУТИ РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ
М. Э. ЗВЕРЕВА, Д. М. ЩЕРБАКОВА,
О. А. ДОНЦОВА
Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова,
Москва
I. Введение. II. Структура и функция теломеразы. III. Теломерсвя зывающие белки. IV. Тестирование теломеразной активности.
V. Активирование теломеразы. VI. Ингибирование теломеразы.
VII. Заключение.

2.

Вторичные структуры TER различных организмов: простейших Tetrahymena,
млекопитающих, а также и человека, и дрожжей Saccharomyces.

3.

WWW.MEDLINE.RU, ТОМ 13, ГЕМАТОЛОГИЯ, 19 ЯНВАРЯ 2012
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ТЕЛОМЕР И
ТЕЛОМЕРАЗЫ
В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Карпова Н.С, Абдулкадыров K.M., Селиванов E.A., Балашова В.A.
Российский НИИ гематологии и трансфузиологии Федерального медикобиологического агентства России, клиника химиотерапии
гемабластозов, депрессий
кроветворения и трансплантации костного мозга (191024, СанктПетербург, 2-я
Советская, 16, тел. 8 812 7175938, [email protected])

4.

На рисунке показано строение
теломеразы: обратная
транскриптаза TERT, РНК
компоненты – TERC, белок
дискерин. Теломераза
катализирует добавление
TTAGGG
гексамерных повторов к
окончаниям теломер. TERT
состоит из 3 больших доменов:
Nтерминальный регион, участок
обратной транскриптазы и Стерминальный регион. TERC
состоит из 451 нуклеотида,
которые образуют несвязанные
регионы CR1, CR7, H/ACA
(По материалам статьи:
Telomere Disease. Rodrigo
T.Calado, Neal S. Young. New
England
Journal Med. 2009. 361:23532365)

5. Роль укорочения в развитии ХЛЛ (Хронический лимфолейкоз)

6.

Теломераза: методы определения активности
(Скворцов и др., 2011)

7.

А
Б
Структура теломер.
А – Схематическое
изображение комплекса
теломерной ДНК, белков
шелтеринового
комплекса и теломеразы.
Б – Схематическое
изображение
шелтеринового
комплекса, связанного с
теломерной ДНК, в
конформации t-петли.

8.

а
б
Псевдоузел
Элемент, связывающий матрицу
Трансактивирующий домен
Cтабилизирующая шпилька
Структура теломеразной РНК.
Схематическое изображение вторичных
структур теломеразной РНК человека (а) и T.
thermophila (б). Консервативные
элементы выделены цветом.

9.

TERT
Ресничные, дрожжи, позвоночные
А
T.castaneum, C.Elegans
TRBD
Пальцы
Ладонь
Пальцы
Ладонь
Большой
палец
HIV RT(p66)
Б
В
Г
Большой палец
Структура теломеразной обратной транcкриптазы. А – Схематическое изображение доменной организации TERT разных организмов и обратной транскриптазы HIV. Гомологичные домены выделены
цветом.
Б – Пространственная структура комплекса TERT T. castaneum и РНК-ДНК-дуплекса. Рисунок получен
с использованием PDB-файла 3KY. В – Пространственная структура TERT T. castaneum. Рисунок
получен с использованием PDB-файла 3DU5. Г – Пространственная структура HIV RT. Рисунок
получен с использованием PDB-файла 1N6Q. Красным выделены остатки Asn каталитических центров

10.

Теломераза – фермент
с множеством функций.
Схематическое
изображение
механизмов
функционирования
теломеразы в клетке.

11. However, telomeres also play other important roles in cell

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20. Telomerase in humans

Telomerase presents with high level
in various proliferative cells
• Stem cells
• Activated lymphocytes
• Hair follicles
• Cancer cells
• Etc.

21. Telomerase in humans

Telomerase presents with
detectable level in some adult cells
Epithelial
Fibroblast
Endothelial
Etc.

22.

Other experiments support that
the high levels of
telomerase
promote an
undifferentiated,
“stem-cell-like”
phonotype

23.

Knock-down of telomerase
inhibits metastasis in vivo
mouse melanoma model
Kashani-Sabet et al, 2004

24. Telomerase and Aging

Shorter telomeres
3.2 fold higher mortality rate
from heart disease
8.5 fold higher mortality rate
from infectious disease
Cawthon et al, 2003

25. Chronic stress and telomere

Blackburn et al, 2004

26.

As lots of researches suggested
that telomere plays important
role in cancer and aging,
telomere is expected to be the
effective target for drug
involving aging and cancer.

27. Reference

Gerald carp, Cell Biology ,6th edition , Wiley.
Elizabeth Blackburn, Lecture on telomerase part1-3. www.youtube.com
http://www.pharmacy.ubc.ca/faculty_staff/facultysites/jwonglab
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1544082/
Li et al. Genes and pathways downstream of telomerase in melanoma metastasis,
2004.
Chan, S. W.-L and Blackburn, E.H. Telomerase and ATM/Tel1p protect telomeres
from nonhomologous end joining., 2003